Interleukin-1 familj

Interleukin-1 / 18
Kristallstruktur av IL-1a (​).
Identifierare
Symbol	IL1
Pfam	PF00340
InterPro	IPR000975
PROSITE	PDOC00226
SCOP2	1i1b / SCOPe / SUPFAM
Tillgängliga proteinstrukturer: Pfam   strukturer / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsumma struktur sammanfattning

Interleukin -1-familjen ( IL-1-familjen ) är en grupp av 11 cytokiner som spelar en central roll i regleringen av immun- och inflammatoriska svar på infektioner eller sterila förolämpningar.

Upptäckt

Upptäckten av dessa cytokiner började med studier om patogenesen av feber . Studierna utfördes av Eli Menkin och Paul Beeson 1943–1948 på de feberproducerande egenskaperna hos proteiner som frigörs från peritoneala exsudatceller från kanin . Dessa studier följdes av bidrag från flera utredare, som främst var intresserade av sambandet mellan feber och infektion/inflammation. Grunden för termen "interleukin" var att effektivisera det växande antalet biologiska egenskaper som tillskrivs lösliga faktorer från makrofager och lymfocyter . IL-1 var namnet på makrofagprodukten, medan IL-2 användes för att definiera lymfocytprodukten. Vid tidpunkten för tilldelningen av dessa namn fanns ingen känd aminosyrasekvensanalys och termerna användes för att definiera biologiska egenskaper.

År 1985 rapporterades två distinkta, men avlägset besläktade komplementära DNA som kodar för proteiner som delar human IL-1-aktivitet vara isolerade från ett makrofag cDNA-bibliotek, vilket definierar två individuella medlemmar av IL-1-familjen - IL-1α och IL - 1β .

Superfamiljen Interleukin-1

IL-1-familjen är en grupp av 11 cytokiner, som inducerar ett komplext nätverk av proinflammatoriska cytokiner och via uttryck av integriner på leukocyter och endotelceller, reglerar och initierar inflammatoriska svar.

IL-1α och IL-1β är de mest studerade medlemmarna eftersom de upptäcktes först och eftersom de har starka proinflammatoriska effekter. De har en naturlig antagonist IL-1Ra (IL-1-receptorantagonist). Alla tre av dem inkluderar en beta trefoil-veck och binder IL-1-receptor (IL-1R) och aktiverar signalering via MyD88-adapter, vilket beskrivs i avsnittet Signalering på denna sida. IL-1Ra reglerar IL-1α och IL-1β proinflammatorisk aktivitet genom att konkurrera med dem om bindningsställen för receptorn.

Nio IL-1-superfamiljmedlemmar förekommer i ett enda kluster på human kromosom två; sekvens och kromosomala anatomiska bevis tyder på att dessa bildats genom en serie gendupliceringar av en proto-IL-1β-ligand. På detta sätt är IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 och IL-1RA med stor sannolikhet stamfamiljemedlemmar som delar en gemensam härstamning . Emellertid finns IL-18 och IL-33 på olika kromosomer och det finns otillräckliga sekvenser eller kromosomala anatomiska bevis för att antyda att de delar gemensam härkomst med de andra medlemmarna i IL-1-superfamiljen. IL-33 och IL-18 har inkluderats i IL-1-superfamiljen på grund av strukturella likheter, överlappning i funktion och de receptorer som är involverade i deras signalering.

Syntes

Alla medlemmar av IL-1-familjen, utom IL-1Ra , syntetiseras först som ett prekursorprotein , vilket betyder att det syntetiseras som en lång form av ett protein som måste proteolytiskt klyvas till en kortare, aktiv molekyl, som är allmänt kallat ett moget protein . IL-1-familjens prekursorer har inte en tydlig signalpeptid för bearbetning och utsöndring och ingen av dem finns i Golgi ; de tillhör den så kallade ledarlösa sekretoriska proteingruppen. Den liknande egenskapen hos IL-la och IL-33 är att deras prekursorformer kan binda till sin respektive receptor och kan aktivera signaltransduktion. Men detta är inte en gemensam egenskap för alla IL-1 familjemedlemmar, eftersom IL-1β och IL-18 prekursorformer inte binder sina receptorer och kräver proteolytisk klyvning av antingen intracellulärt kaspas-1 eller extracellulära neutrofila proteaser .

Nomenklatur

Interleukin-1-superfamiljen har 11 medlemmar, som har liknande genstruktur , även om den ursprungligen endast innehöll fyra medlemmar IL-la , IL-1β , IL-1Ra och IL-18 . Efter upptäckten av ytterligare 5 medlemmar var den uppdaterade nomenklaturen allmänt accepterad som inkluderade alla medlemmar av IL-1- cytokinfamiljen . De gamla IL-1-medlemmarna döptes om till IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 och IL-1F4.

Men enligt nya trender inom nomenklaturen återvände de gamla namnen på IL-1-familjen. 2010 kom laboratorier över hela världen överens om att IL-1α, IL-1β, IL-1Ra och IL-18 är mer bekanta med den allmänna vetenskapliga kunskapen. Enligt det föreslog de att IL-1F6, IL-1F8 och IL-1F9 skulle få nya namn IL -36α , IL-36β och IL-36γ , även om de kodas av distinkta gener , använder de samma receptorkomplex IL -1Rrp2 och coreceptor IL-1RAcP och levererar nästan identiska signaler. Nomenklaturen föreslår också att IL-1F5 ska döpas om till IL-36Ra , eftersom det fungerar som en antagonist till IL-36α, IL-36β och IL-36γ liknande hur IL-1Ra fungerar för IL-1α och IL-1β. En annan revision var att döpa om IL-1F7 till IL-37 eftersom detta undertryckande cytokin har många splitsningsvarianter , de borde kallas IL-37a, IL-37b och så vidare. För IL-1F10 finns ett reserverat namn, IL-38.

namn	Efternamn	Receptor	Coreceptor	Fast egendom	Kromosomalt läge
IL-la	IL-1F1	IL-1RI	IL-1RAcP	Proinflammatorisk	2q14.1
IL-ip	IL-1F2	IL-1RI	IL-1RAcP	Proinflammatorisk	2q14.1
IL-lRa	IL-1F3	IL-1RI	NA	Antagonist för IL-la, IL-ip	2q14.1
IL-18	IL-1F4	IL-18Ra	IL-18RP	Proinflammatorisk	11q23.1
IL-36Ra	IL-1F5	IL-1Rrp2	NA	Antagonist för IL-36a, IL-36p, IL-36y	2q14.1
IL-36a	IL-1F6	IL-1Rrp2	IL-1RAcP	Proinflammatorisk	2q14.1
IL-37	IL-1F7	Okänd	Okänd	Antiinflammatorisk	2q14.1
IL-36p	IL-1F8	IL-1Rrp2	IL-1RAcP	Proinflammatorisk	2q14.1
IL-36y	IL-1F9	IL-1Rrp2	IL-1RAcP	Proinflammatorisk	2q14.1
IL-38	IL-1F10	IL-1Rrp2	Okänd	Antiinflammatorisk	2q14.1
IL-33	IL-1F11	ST2	IL-1RAcP	Th2- svar, proinflammatoriska	9p24.1

Signal

IL-1α och IL-1β binder till samma receptormolekyl, som kallas typ I IL-1 receptor ( IL-1R I). Det finns en tredje ligand av denna receptor – Interleukin 1-receptorantagonisten (IL-1Ra), som inte aktiverar nedströmssignalering, så den fungerar som en hämmare av IL-1α- och IL-1β-signalering genom att konkurrera med dem om bindningsställen för receptorn . _

IL-1α eller IL-1β binder först till den första extracellulära kedjan av IL-1RI, som rekryterar IL-1-receptoraccessoarproteinet (IL-1RAcP), som fungerar som en coreceptor och är nödvändigt för signaltransduktion och det behövs också för aktivering av IL-1RI av IL-18 och IL-33 .

Efter bildandet av heterodimera receptorkomplex som sätts samman av IL-1α eller IL-1β, IL-1RI och IL-1RAcP, sätts två intracellulära adapterproteiner samman av konserverade cytosoliska regioner som kallas Toll- och IL-1R-liknande (TIR ) ​​domäner . De kallas myeloid differentiering primär respons gen 88 ( MYD88 ) och interleukin-1 receptor-aktiverat protein kinas (IRAK) 4. Fosforylering av IRAK4 följs av fosforylering av IRAK1 , IRAK2 och tumörnekrosfaktor receptorassocierad faktor (TRAF) TRAF6 är ett ubiquitin E3-ligas , som i förening med ubiquitin-konjugerande enzym (ubiquitin E2-ligas) komplex fäster K63-länkade polyubiquitin-kedjor till några av IL-1-signalerande mellanprodukter, till exempel TGF-β-aktiverat proteinkinas ( TAK-1 ) . . Det underlättar associeringen av TAK-1 med TRAF6 och med MEKK3 . Dessa signalvägar leder till aktivering av många transkriptionsfaktorer, såsom NF-KB , AP-1 , c-Jun N-terminalt kinas (JNK) och p38 MAPK .

IL-1α- prekursor och mogen IL-1β saknar en signalpeptid som borde styra dem in i den endoplasmatiska / Golgi -beroende sekretionsvägen och de utsöndras av en okonventionell proteinsekretionsväg, vars mekanism och reglering inte är känd.

Biologisk aktivitet

IL-1 produceras intensivt av vävnadsmakrofager , monocyter , fibroblaster och dendritiska celler , men uttrycks också av B-lymfocyter , NK-celler , mikroglia och epitelceller . De utgör en viktig del av kroppens inflammatoriska svar mot infektioner . Dessa cytokiner ökar uttrycket av adhesionsfaktorer på endotelceller för att möjliggöra transmigration (även kallad diapedesis ) av immunkompetenta celler, såsom fagocyter , lymfocyter och andra, till infektionsställen. De påverkar också aktiviteten hos hypotalamus , det termoregulatoriska centrumet, vilket leder till en ökning av kroppstemperaturen ( feber ). Det är därför IL-1 kallas en endogen pyrogen . Förutom feber orsakar IL-1 även hyperalgesi (ökad smärtkänslighet), vasodilatation och hypotoni .

IL-la

IL-1α är ett "dubbelfunktionscytokin", vilket innebär att det spelar en roll i kärnan genom att påverka transkriptionen , såväl som dess extracellulära receptormedierade effekter som ett klassiskt cytokin . IL-33 hör också till denna grupp.

IL-1α syntetiseras som ett prekursorprotein och det lagras konstitutivt i cytoplasman hos celler av mesenkymalt ursprung och i epitelceller . Däremot monocyter och makrofager inte förformade IL-1α-prekursorer, utan förlitar sig istället på de novo-syntes. IL-la-prekursorn bearbetas till sin mogna 17-kDa-form av ett Ca2+-aktiverat proteas , calpain . Bearbetning frigör den 16-kDa N-terminala propieceklyvningsprodukten (ppIL-1α), som innehåller en nukleär lokaliseringssekvens (NLS), och translokeras till kärnan , som fungerar som en transkriptionsfaktor . Prekursorformen av IL-la, som har både de N-terminala och C-terminala receptorn interagerande domänerna, fungerar som en skadeassocierad molekylär mönster (DAMP) molekyl. DAMPs , även kända som alarminer , känns igen av medfödda immunitetsceller av mönsterigenkänningsreceptorer (PRR) och fungerar som farosignaler för immunsystemet . Kort sagt, DAMPs frisätts från stressade celler, som genomgår nekros eller pyroptos och deras intracellulära komponenter frisätts i extracellulärt utrymme. På grund av felveckning och andra oxidativa förändringar av dessa molekyler i samband med förändrat pH , känns de igen av det medfödda immunsystemet som molekyler som inte bör finnas i extracellulärt utrymme. Cellstress kan bero på infektion , skada , ischemi , hypoxi , acidos och komplementlys. IL -33- prekursormolekylen verkar på liknande sätt som en DAMP-molekyl.

Inflammatoriska svar i frånvaro av infektion (såsom ischemi) är endast beroende av IL-1α-signalering via Interleukin-1-receptorn (IL-1R), snarare än TLR-signalering. IL-1α stimulerar också transkription och utsöndring av IL-1β från monocyter , så initiatorn av immunsvar är sannolikt IL-la-prekursor genom induktion av neutrofil infiltration. IL-1β verkar vara en förstärkare av inflammation genom rekrytering av makrofager i samband med steril inflammation.

IL-ip

IL-1β syntetiseras som ett prekursorprotein först efter stimulering, i motsats till IL-la. Dess uttryck induceras av transkriptionsfaktor NF-KB efter exponering av medfödda immunceller för alarminer . Detta inträffar till exempel efter exponering av makrofager och dendritiska celler för lipopolysackarid (LPS), som binder till TLR4 och fungerar som patogenassocierat molekylmönster , vilket är en annan grupp av alarminer.

Syntesen av IL-1β- prekursor (och IL-18 ) induceras genom stimulering av medfödda immunceller av Toll-like receptors (TLR) eller RIG-like receptors (RLRs), men för att få förmågan att binda till IL-1-receptorn IL-1β - prekursorn måste klyvas av ett cysteinproteas som kallas kaspas-1 . Caspase-1 måste aktiveras av en formation som kallas inflammasomen som förmedlas av signalering av cytoplasmatisk mönsterigenkänningsreceptor. Så utsöndringen av IL-1β behöver dessa två steg och aktivering av olika receptorer för att aktiveras. Under speciella omständigheter kan IL-1β också bearbetas av andra proteaser, som vid hög neutrofil inflammation.

IL-18 syntetiseras också som en prekursor som klyvs av kaspas-1.

Det finns indikationer på att IL-1, inte minst IL-1beta, är av betydelse för reglering av energiomsättningen. Till exempel rapporterade Rothwell och medarbetare bevis för att leptinverkan på födointag och kroppstemperatur medieras av IL-1 på nivån av CNS (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: Leptineffekter på födointag och kroppstemperatur medieras av IL-1. Proc Natl Acad Sci USA 96:7047-7052, 1999). Dessutom orsakar brist på IL-1RI-medierad biologisk aktivitet i IL-1-receptor knockout möss mogen fetma (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S , Ohlsson C, Wallenius V, Jansson JO 2006. Fetma med mogen debut i interleukin-1-receptor I (IL-1RI) knockoutmöss. Diabetes, 55:1205-1213). En liknande fetma med mogen debut har också observerats hos IL-6 knockoutmöss (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 Möss med brist på interleukin-6 utvecklar mogen fetma. Nature Medicin 8:75-79). Det finns färre rapporter om effekterna på fetma av TNFalpha, det tredje klassiska proinflammatoriska cytokinet, även om Spiegelman och medarbetare fann att det har djupgående effekter på glukosmetabolismen Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M. Spiegelman . Fettuttryck av tumörnekrosfaktor-alfa: direkt roll i fetmakopplad insulinresistens. Vetenskap 1 januari 1993: Vol. 259, Issue 5091, s. 87–91DOI: 10.1126/science.7678183).

IL-lra

IL-1ra produceras av monocyter, makrofager, neutrofiler, fibroblaster, epitelceller, Sertoli-celler, mikroglia. IL-1ra syntetiseras som ett preprotein innehållande en klassisk 25 aminosyror lång signalsekvens som tillåter utsöndring via det endoplasmatiska retikulum/Golgi-apparaten. Mus, råtta och kanin IL-lra visar 77, 75 och 78 % sekvenshomologi med humant IL-lra. L-lra visar ungefär 30 % homologi med IL-lp på proteinnivån. Flera former av IL-lra har identifierats: 17 kDa-formen, kallad sIL-lra (s = löslig) eller även IL-1ra1. Den innehåller den klassiska signalsekvensen och är en utsöndrad form av IL-1ra. De andra 2 formerna, vanligen kallade icIL-lra eller IL-1ra2 och IL-1ra3, har ingen signalsekvens, utsöndras inte och förblir strikt interacellulära. Den lösliga formen produceras av hepatocyter och regleras av pro-inflammatoriska cytokiner (IL1-β och en kombination av IL1-β och IL-6) och andra akutfasproteiner. Den intracellulära formen hittades i fibroblaster, monocyter, neutrofiler, keratinocyter och bronkiala epitelceller. IL-1ra är en viktig regulator av IL-1-inducerat uttryck och fysiologiska svar framkallade av IL-1. IL-1ra fungerar som en kompetitiv hämmare av IL-1-receptorn in vivo och in vitro. Det motverkar effekterna av både IL-1α och IL-1β. Vid bindning av IL-1ra överför inte IL-1-receptorn en signal till cellen. IL-1ra hämmar frisättningen av både IL-1a och IL-1β, IL-2-utsöndring, cellyteuttryck av IL-2-receptor. Det blockerar stimuleringen av prostaglandin E2-syntes i synovialceller och tymocytproliferation. Det hämmar också frisättningen av leukotrien B4 från monocyter efter stimulering med bakteriella lipopolysackarider. Det blockerar insulinfrisättning från isolerade pankreasceller.

Polymorfism av denna gen är associerad med en ökad risk för osteoporotiska frakturer. IL-1ra-antagonistbrist (DIRA) är en sällsynt medfödd sjukdom. Drabbade barn upplever svår hud- och beninflammation, andra organ som lungorna kan påverkas. IL-1ra används vid behandling av reumatoid artrit. Det tillverkas kommersiellt som en rekombinant form av IL-1ra och kallas anakinra .

IL-18

IL-18 är känd som en faktor som inducerar produktionen av interferon gamma (IFN-y). Det är ett pro-inflammatoriskt cytokin som delar liknande biologiska effekter som IL-12 och strukturella former med IL-1-familjen. Tillsammans med IL-12 förmedlar det cellulär immunitet. Den binder till IL-18Ra-receptorn. Det produceras av monocyter, makrofager, osteoblaster, keratinocyter. Det syntetiseras som en inaktiv prekursor som klyvs proteolytiskt till den aktiva 18 kDa-formen. IL-18 stimulerar IFN-y-produktion av T-celler och NK-celler. Det verkar antingen oberoende eller synergerar med IL-12, vilket kan leda till snabb aktivering av monocyt-/makrofagsystemet. Kombinationen av detta cytokin och IL-12 hämmar IL-4-beroende produktion av IgE och IgG1 och främjar i sin tur IgG2-produktion av B-celler. Utöver dessa fysiologiska funktioner är IL-18 involverat i flera allvarliga inflammatoriska reaktioner. Mängden IL-18-receptor-mRNA i endometriet såväl som förhållandet mellan mängden bindande protein och interleukin är bevisligen ökat hos patienter med endomyos jämfört med individer utan endomyos. IL-18 förstärks också vid Hashimotos tyreoidit. Detta interleukin har visat sig öka β-amyloidproduktionen i neuroner vid Alzheimers sjukdom.

IL-33

IL-33 syntetiseras som en 31-kDa prekursorform och binder ST2- receptorn och IL-1RAcP-koreceptorn, vilket stimulerar signalering som aktiverar transkriptionsfaktorer som NF-KB och ERK , p38 och JNK MAPK. Signaleringen kan triggas av en prekursorform av IL-33 på samma sätt som IL-1α- prekursorn aktiverar signalering genom IL-1-receptorn. Å andra sidan är de mogna formerna IL-3395-270, IL-3399-270 och IL-33109-270, som bearbetas från en prekursor av serinproteaser cathepsin G och elastas , ännu mer potenta aktivatorer av inflammatoriska svar. I motsats till IL-1 resulterar bearbetning av kaspaser , som kaspas-1, i IL-33-inaktivering.

IL-33 är ett cytokin med dubbel funktion . Förutom sin kromatinassocierade funktion uttrycks det konstitutivt i friska endotelceller , eftersom det fungerar som DAMPs efter dess frisättning till extracellulärt utrymme av celler i samband med immunologisk icke-tyst celldöd ( nekros eller pyroptos ), och driver cytokinproduktion i naturliga hjälparceller, nuocyter , Th2 -lymfocyter, mastceller , basofiler , eosinofiler , invarianta naturliga mördare och naturliga mördar-T-celler . Det är involverat i allergiska och parasit-inducerade inflammatoriska svar.

IL-36a

IL-36α uttrycks i mjälte, lymfkörtlar, tonsiller, benmärg, B-celler. Denna medlem är unik genom att den dessutom syntetiseras av T-lymfocyter. Det är mest besläktat med IL-37 och IL-36β.

IL-36p

IL-36β uttrycks i tonsiller, benmärg, hjärta, placenta, lunga, testiklar, tarm, monocyter och B-lymfocyter. Det är mest likt IL-36a (IL-1F6). Två alternativa transkript som kodar för samma protein har beskrivits.

IL-36y

IL-36y produceras mest av keratinocyter. Det aktiverar NF-KB via interleukin 1-receptorliknande 2 (IL-1Rrp2) och hämmas specifikt av IL-36ra. Dess produktion ökar efter IL-1β- och TNF-α-stimulering, men inte efter IL-18- eller IFN-γ-stimulering. IL-36γ spelar en viktig roll i hudens immunitet och inflammation. Uttrycket ökar vid kronisk kontaktöverkänslighet, herpes simplex-virusinfektion och psoriasis.

IL-36ra

IL-36ra uttrycks i hög grad av keratinocyter, i psoriasishud, placenta, livmoder, hjärna, njurar, monocyter, B-lymfocyter och dendritiska celler. IL-36ra är 155 aminosyror lång och saknar en signalsekvens. IL-36ra delar med IL-lra 52 % homologi i aminosyrasekvensen. IL-36ra fungerar som en ospecifik hämmare av inflammation och medfödd immunitet. Det hämmar IL-36a-inducerad NF-KB-aktivering.

IL-37

IL-37 uttrycks i de flesta vävnader. Det är den första medlemmen av IL-1-familjen som bildar homodimerer. IL-37 hämmar ospecifikt det inflammatoriska svaret och medfödd immunitet. IL-1F7 har också hittats i kärnan där det kan fungera som en nukleär faktor. Detta cytokin kan binda eller kan själv vara en ligand av IL-18-receptorn (IL18R1/IL-1Rrp). Det binder till det interleukin 18-bindande proteinet (IL18BP), och bildar ett komplex med beta-subenheten av IL-18-receptorn (IL-1F4), och hämmar därigenom dess aktivitet. 5 alternativa transkript som kodar för olika IL-37-isoformer har beskrivits.

IL-38

IL-38 uttrycks i huden såväl som i tonsillerna. Det reglerar både medfödd och adaptiv immunitet. Det binder till den lösliga IL-1RI-receptorn. Två alternativa transkript som kodar för samma protein har beskrivits.

Cytokininducerad effektorcytokinproduktion

IL-33 har en roll i så kallad cytokininducerad effektorcytokinproduktion, vilket innebär att en produktion av effektorcytokiner av differentierade T-hjälparlymfocyter är cytokinberoende och kan ske utan antigenstimulering av dessa cellers T -cellsreceptor . IL-33 i kombination med vissa STAT5- aktivatorer, såsom IL-2 , IL-7 eller TSLP , uppreglerar uttrycket av sin egen receptor på redan differentierade Th2-lymfocyter, eftersom naiva T-hjälparceller eller Th1- eller Th17-populationer inte har ST2 receptorer. Denna uppreglering fungerar som en positiv återkoppling som orsakar ännu starkare aktivering av IL-33-beroende signalvägar i lymfocyten. Denna uppreglering styrs direkt av GATA3- transkriptionsfaktor . IL-33 kombinerat med IL-2, IL-7 eller TSLP stimulerar också cellproliferation. Effektorcytokinet som utsöndras från IL-33- och STAT5-aktivatorstimulerade Th2-celler är IL-13 , som är NF-KB- beroende. IL-13 är mycket lik IL-4 i aminosyrasekvens och struktur. De använde också samma typ II IL-4-receptor för att aktivera STAT6 .

Liknande funktioner har IL-1 till Th17-celler och IL-18 till Th1-lymfocyter . IL-1 kombinerat med vissa STAT3- aktivatorer, såsom IL-6 , IL-21 eller IL-23, som är viktiga för Th17-lymfocytdifferentiering, har liknande positiv feedback i Th17-celler precis som IL-33 och STAT5 -aktivatorer har i Th2-celler . De uppreglerar uttrycket av IL-1-receptor och RORγt i hög grad på ytan av stimulerade Th17-lymfocyter. Effektorcytokinerna som förmedlas av denna signalisering är IL-17A, IL -4 och IL-6 . IL-18 med IL-12 , som är en STAT4- aktivator, har liknande effekter på Th1-celler genom att uppreglera uttrycket av IL-18R1- receptorn och T-bet .

IL-1 i sjukdom och dess kliniska betydelse

IL-1 har en viktig roll vid neuroinflammation. Under inflammation finns det ökade nivåer av TNF och IL-1 i hjärnan, och deras närvaro kan orsaka nedbrytning av blod-hjärnbarriären. Polymorfismer i IL-1-gener har visat sig bidra till genetisk mottaglighet för vissa cancerformer, ankyloserande spondylit och Graves sjukdom .

När det gäller klinisk användning, på grund av dess karakterisering som en hematopoetisk faktor, gavs IL-1 till patienter efter benmärgstransplantation för att förbättra engraftmentet. Men snart upptäcktes att patienterna upplevde symtom på systemisk inflammation . Farmakologisk blockad av dessa receptorer eftersöktes sedan för att lindra symtomen. Den endogena IL-1-receptorantagonisten (IL-1Ra), även känd som anakinra , prövades i kliniska prövningar för att minska systemisk inflammation, men visade ingen statistiskt signifikant skillnad från placebo .

Nuförtiden är blockaden av IL-1-aktivitet (särskilt IL-1β ) en standardterapi för patienter med autoimmuna sjukdomar eller lymfom . Anakinra (IL-1Ra) är FDA-godkänd som en behandling för patienter med reumatoid artrit , eftersom det minskar symtomen och bromsar ledförstörelsen av denna inflammatoriska sjukdom. Det har också ordinerats till patienter med indolent eller pyrande myelom med hög risk för progression till multipelt myelom . I kombination med annan medicin ger IL-1Ra en signifikant ökning av antalet år av progressionsfri sjukdom hos dess mottagare. Fördelarna med denna behandling är den naturliga strukturen och ingen toxicitet eller gastrointestinala störningar .