Tamoxifen

Tamoxifen

Kliniska data
Handelsnamn	Nolvadex, Genox, Tamifen, andra
Andra namn	TMX; ICI-46474
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682414
Licensdata	US DailyMed : Tamoxifen
Graviditetskategori _	AU : B3
Administreringsvägar _	Via mun
Läkemedelsklass	Selektiv östrogenreceptormodulator
ATC-kod	L02BA01 ( WHO )
Rättslig status
Rättslig status	AU : S4 (endast receptbelagda) CA : Endast ℞ Storbritannien : POM (endast recept) USA : Endast ℞
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	~100 %
Proteinbindning	>99 % ( albumin )
Ämnesomsättning	Lever ( CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2D6 )
Metaboliter	• N -desmetyltamoxifen • Endoxifen (4-hydroxi- N -desmetyltamoxifen) • Afimoxifen (4-hydroxitamoxifen) • N , N -Didesmetyltamoxifen • Norendoxifen (4-hydroxi- N , N- didesmetyltamoxifen) • Andra, konjugat
Eliminationshalveringstid _	5–7 dagar
Exkretion	Avföring : 65% Urin : 9%
Identifierare
IUPAC-namn ( Z )-2-[4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenoxi]-N , N - dimetyletanamin
CAS-nummer	10540-29-1   Y citrat: 54965-24-1
PubChem CID	2733526 citrat: 2733525
IUPHAR/BPS	1016
DrugBank	DB00675   Y citrat: DBSALT000168
ChemSpider	2015313   Y citrat: 2015312
UNII	094ZI81Y45 citrat: 7FRV7310N6
KEGG	D08559   Y citrat: D00966
ChEBI	CHEBI:41774   Y citrat: CHEBI:9397
ChEMBL	ChEMBL83   Y citrat: ChEMBL786
PDB-ligand	CTX ( PDBe , RCSB PDB )
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID1034187
ECHA InfoCard	100.031.004
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C26H29NO _ _ _ _ _
Molar massa	371,524 g-mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
LEDER CN(C)CCOc1ccc(cc1)/C(c2ccccc2)=C(/CC)c3ccccc3
InChI InChI=1S/C26H29NO/c1-4-25(21-11-7-5-8-12-21)26(22-13-9-6-10-14-22)23-15-17-24( 18-16-23)28-20-19-27(2)3/h5-18H,4,19-20H2,1-3H3/b26-25-   Y Nyckel:NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N   Y

Tamoxifen , som bland annat säljs under varumärket Nolvadex , är en selektiv östrogenreceptormodulator som används för att förebygga bröstcancer hos kvinnor och behandla bröstcancer hos kvinnor och män. Det studeras också för andra typer av cancer . Det har använts för Albrights syndrom . Tamoxifen tas vanligtvis dagligen genom munnen i fem år för bröstcancer.

Allvarliga biverkningar inkluderar en liten ökad risk för livmodercancer , stroke , synproblem och lungemboli . Vanliga biverkningar inkluderar oregelbunden mens , viktminskning och värmevallningar . Det kan skada barnet om det tas under graviditet eller amning . Det är en selektiv östrogenreceptormodulator (SERM) och verkar genom att minska tillväxten av bröstcancerceller. Det är en medlem av trifenyletylengruppen av föreningar .

  Tamoxifen tillverkades ursprungligen 1962 av kemisten Dora Richardson. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över nödvändiga läkemedel . Tamoxifen är tillgängligt som ett generiskt läkemedel . År 2020 var det det 317:e vanligaste läkemedlet i USA, med mer än 900 tusen recept.

Medicinsk användning

Dysmenorré

Tamoxifen har använts effektivt för att förbättra blodflödet, minska livmoderns kontraktilitet och smärta hos dysmenorrépatienter.

Bröstcancer

Tamoxifen används för behandling av både tidig och avancerad östrogenreceptorpositiv (ER-positiv eller ER+) bröstcancer hos pre- och postmenopausala kvinnor. Tamoxifen ökar risken för postmenopausala blödningar , endometriepolyper , hyperplasi och endometriecancer ; Användning av tamoxifen med ett intrauterint system som frisätter levonorgestrel kan öka vaginal blödning efter 1 till 2 år, men minskar något endometriepolyper och hyperplasi, men inte nödvändigtvis endometriecancer. Dessutom är det den vanligaste hormonbehandlingen för manlig bröstcancer. Det är också godkänt av FDA för att förebygga bröstcancer hos kvinnor med hög risk att utveckla sjukdomen. Det har ytterligare godkänts för minskning av kontralateral (i det motsatta bröstet) cancer. Användning av tamoxifen rekommenderas i 10 år.

År 2006 drog den stora kliniska studien STAR slutsatsen att raloxifen också är effektivt för att minska förekomsten av bröstcancer. Uppdaterade resultat efter i genomsnitt 6,75 års uppföljning visade att raloxifen bibehåller 76 % av tamoxifens effektivitet för att förebygga invasiv bröstcancer, med 45 % färre livmodercancer och 25 % färre blodproppar hos kvinnor som tar raloxifen än hos kvinnor som tar tamoxifen.

Infertilitet

Tamoxifen används för induktion av ägglossning för att behandla infertilitet hos kvinnor med anovulatoriska störningar. Det ges på dagarna tre till sju av en kvinnas cykel.

Tamoxifen förbättrar fertiliteten hos män med infertilitet genom att desinhibera hypotalamus-hypofys-gonadaxeln (HPG-axeln) via ER-antagonism och därigenom öka utsöndringen av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) och öka produktionen av testikeltestosteron .

Gynekomasti

Tamoxifen används för att förebygga och behandla gynekomasti . Det tas som en förebyggande åtgärd i små doser, eller används vid början av några symtom som ömhet i bröstvårtan eller känslighet. Andra mediciner tas för liknande ändamål som klomifen och anti-aromatasläkemedel som används för att försöka undvika de hormonrelaterade biverkningarna.

Tamoxifendoser och frekvenser av bikalutamid-inducerade bröstsymtom hos män

Uppföljningstidpunkt _	Tamoxifen dosering
	Placebo	1 mg/dag	2,5 mg/dag	5 mg/dag	10 mg/dag	20 mg/dag
0 månader	–
6 månader	98 %	90 %	80 %	54 %	22 %	10 %
12 månader	99 %	95 %	84 %	56 %	38 %	19 %
Anmärkningar: Förebyggande av bröstsymtom – speciellt gynekomasti och bröstsmärta – inducerad av 150 mg/dag bicalutamid monoterapi med tamoxifen hos 282 män med prostatacancer . Bicalutamid och tamoxifen påbörjades samtidigt (0 månader). Estradiolnivåerna låg i intervallet ca 22 till 47 pg/ml i den behandlade gruppen. Källor:

Tidig pubertet

Tamoxifen är användbart vid behandling av perifer brådmogen pubertet , till exempel på grund av McCune-Albrights syndrom, hos både flickor och pojkar. Det har visat sig minska tillväxthastigheten och benmognadshastigheten hos flickor med tidig pubertet, och därmed förbättra sluthöjden hos dessa individer .

Tillgängliga blanketter

Nolvadex (tamoxifen) 20 mg tabletter.

Tamoxifen finns som tablett eller oral lösning.

Kontraindikationer

Tamoxifen har ett antal kontraindikationer , inklusive känd överkänslighet mot tamoxifen eller andra ingredienser, personer som samtidigt tar antikoagulantia av kumarintyp och kvinnor med en historia av venös tromboembolism ( djup ventrombos eller lungemboli ) .

Bieffekter

En rapport i september 2009 från Health and Human Services' Agency for Healthcare Research and Quality tyder på att tamoxifen, raloxifen och tibolon som används för att behandla bröstcancer avsevärt minskar invasiv bröstcancer i medelåldern och äldre kvinnor, men ökar också risken för negativa biverkningar. .

Endometriecancer

Tamoxifen är en selektiv östrogenreceptormodulator (SERM). Även om det är en antagonist i bröstvävnad, fungerar det som partiell agonist på endometrium och har kopplats till endometriecancer hos vissa kvinnor. Därför är endometrieförändringar, inklusive cancer, bland tamoxifens biverkningar. Med tiden kan risken för endometriecancer fördubblas till fyrdubblas, vilket är en anledning till att tamoxifen vanligtvis bara används i fem år.

American Cancer Society listar tamoxifen som ett känt cancerframkallande ämne och anger att det ökar risken för vissa typer av livmodercancer samtidigt som det minskar risken för återfall i bröstcancer.

Kardiovaskulär och metabolisk

Tamoxifenbehandling av postmenopausala kvinnor är förknippad med gynnsamma effekter på serumlipidprofiler. Långtidsdata från kliniska prövningar har dock inte visat någon hjärtskyddande effekt. För vissa kvinnor kan tamoxifen orsaka en snabb ökning av triglyceridkoncentrationen i blodet. Dessutom finns det en ökad risk för tromboembolism , särskilt under och omedelbart efter större operationer eller perioder av orörlighet. Användning av tamoxifen har visat sig öka risken för djup ventrombos , lungemboli och stroke något .

Levertoxicitet

Tamoxifen har associerats med ett antal fall av levertoxicitet . Flera olika varianter av levertoxicitet har rapporterats. Tamoxifen kan också utlösa alkoholfri fettleversjukdom hos feta och överviktiga kvinnor (inte hos normalviktiga kvinnor) med en genomsnittlig hastighet på 40 % efter ett års användning med 20 mg/dag.

Överdos

Akut överdos av tamoxifen har inte rapporterats hos människor. I dosvarierande studier administrerades tamoxifen i mycket höga doser till kvinnor (t.ex. 300 mg/m ² ) och visade sig ge akut neurotoxicitet inklusive tremor , hyperreflexi , ostadig gång och yrsel . Dessa symtom uppträdde inom tre till fem dagar efter behandlingen och försvann inom två till fem dagar efter avslutad behandling. Inga indikationer på permanent neurotoxicitet observerades. QT-förlängning observerades också med mycket höga doser av tamoxifen. Det finns ingen specifik motgift mot överdosering av tamoxifen. Istället bör behandlingen baseras på symtom .

Interaktioner

Patienter med varianter av genen CYP2D6 kanske inte får full nytta av tamoxifen på grund av för långsam metabolism av tamoxifens prodrug till dess aktiva metaboliter. Den 18 oktober 2006 rekommenderade underkommittén för klinisk farmakologi att tamoxifen ommärkes för att inkludera information om denna gen i bipacksedeln. Vissa CYP2D6-variationer hos bröstcancerpatienter leder till ett sämre kliniskt resultat för tamoxifenbehandling. Genotypning har därför potential för identifiering av kvinnor som har dessa CYP2D6-fenotyper och för vilka användningen av tamoxifen är förknippad med dåliga resultat. Ny forskning har visat att 7–10 % av kvinnorna med bröstcancer kanske inte får full medicinsk nytta av att ta tamoxifen på grund av deras genetiska sammansättning. DNA Drug Safety Testing kan undersöka DNA-variationer i CYP2D6 och andra viktiga läkemedelsprocesser. Mer än 20 % av alla kliniskt använda mediciner metaboliseras av CYP2D6 och att känna till en persons CYP2D6-status kan hjälpa läkaren med framtida val av mediciner. Andra molekylära biomarkörer kan också användas för att välja lämpliga patienter som sannolikt kommer att dra nytta av tamoxifen.

Nyligen genomförda studier tyder på att intag av de selektiva serotoninåterupptagshämmarna (SSRI) antidepressiva paroxetin (Paxil), fluoxetin (Prozac) och sertralin (Zoloft) kan minska effektiviteten av tamoxifen, eftersom dessa läkemedel konkurrerar om enzymet CYP2D6 som behövs för att metabolisera tamoxifen i dess aktiva former. En amerikansk studie som presenterades vid American Society of Clinical Oncologys årsmöte 2009 visade att efter två år hade 7,5 % av kvinnorna som endast tog tamoxifen ett återfall, jämfört med 16 % som tog antingen paroxetin, fluoxetin eller sertralin, läkemedel som anses vara de mest potenta CYP2D6-hämmarna. Den skillnaden översätts till en 120% ökning av risken för återfall i bröstcancer. Patienter som tog SSRI-preparaten Celexa ( citalopram ), Lexapro ( escitalopram ) och Luvox ( fluvoxamin ) hade ingen ökad risk för återfall på grund av sin brist på konkurrerande metabolism för CYP2D6-enzymet. En nyare studie visade en tydligare och starkare effekt från paroxetin för att orsaka de värsta resultaten. Patienter som behandlas med både paroxetin och tamoxifen har en 67 % ökad risk för dödsfall i bröstcancer, från 24 % till 91 %, beroende på hur länge samtidig administreringen varar.

Tamoxifen interagerar med vissa andra antiöstrogener . Aromatashämmaren aminoglutetimid inducerar metabolismen av tamoxifen . Omvänt påverkar inte aromatashämmaren letrozol metabolismen av tamoxifen. Emellertid inducerar tamoxifen metabolismen av letrozol och minskar dess koncentrationer avsevärt.

Farmakologi

Farmakodynamik

Selektiv östrogenreceptormodulatoraktivitet

Kristallografisk struktur av afimoxifen ( kol = vit, syre = röd, kväve = blå) komplexbunden med ligandbindande domän av östrogenreceptor alfa (ERα) (cyanband).

Tamoxifen fungerar som en selektiv östrogenreceptormodulator (SERM), eller som en partiell agonist av östrogenreceptorerna (ER). Den har blandad östrogen och antiöstrogen aktivitet, med dess effektprofil som skiljer sig åt beroende på vävnad . Till exempel har tamoxifen övervägande antiöstrogena effekter i brösten men övervägande östrogena effekter i livmodern och levern . I bröstvävnad fungerar tamoxifen som en ER- antagonist så att transkription av östrogenresponsiva gener hämmas. En fördelaktig bieffekt av tamoxifen är att det förhindrar benförlust genom att fungera som en ER- agonist (dvs. efterlikna effekterna av östrogen) i denna celltyp. Därför, genom att hämma osteoklaster , förhindrar det osteoporos . När tamoxifen lanserades som läkemedel trodde man att tamoxifen skulle fungera som en ER-antagonist i alla vävnader, inklusive ben, och därför befarade man att det skulle bidra till osteoporos. Det var därför mycket förvånande att den motsatta effekten observerades kliniskt. Följaktligen ledde tamoxifens vävnadsselektiva verkan direkt till formuleringen av konceptet SERM.

Vävnadsspecifik östrogen och antiöstrogen aktivitet av SERM

Medicin	Bröst	Ben	Lever				Livmoder	Vagina	Hjärna
			Lipider	Koagulering	SHBG	IGF-1			Värmevallningar	Gonadotropiner
Östradiol	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+
"Ideal SERM"	–	+	+	±	±	±	–	+	+	±
Bazedoxifen	–	+	+	+	+	?	–	±	–	?
Klomifen	–	+	+	?	+	+	–	?	–	±
Lasofoxifen	–	+	+	+	?	?	±	±	–	?
Ospemifen	–	+	+	+	+	+	±	±	–	±
Raloxifen	–	+	+	+	+	+	±	–	–	±
Tamoxifen	–	+	+	+	+	+	+	–	–	±
Toremifene	–	+	+	+	+	+	+	–	–	±
Effekt: + = Östrogen / agonistisk . ± = Blandat eller neutralt. – = Antiöstrogen / antagonistisk . Notera: SERM ökar generellt gonadotropinnivåerna hos hypogonadala och eugonadala män såväl som premenopausala kvinnor (antiöstrogena) men minskar gonadotropinnivåerna hos postmenopausala kvinnor (östrogena). Källor: Se mall.

Tamoxifen är ett långverkande SERM, med en nukleär retention av ER–tamoxifen (eller metabolit)-komplexet på mer än 48 timmar. Det har relativt liten affinitet för själva ER och fungerar istället som en prodrug av aktiva metaboliter som endoxifen (4-hydroxi -N -desmetyltamoxifen) och afimoxifen (4-hydroxitamoxifen; 4-OHT). Dessa metaboliter har ungefär 30 till 100 gånger större affinitet för ER än tamoxifen i sig. östradiols affinitet för ERα respektive ERβ , medan afimoxifen hade 178 % och 338 % av östradiols affinitet för ERα respektive ERβ. Därför visade afimoxifen 25 gånger högre affinitet för ERα och 56 gånger högre affinitet för ERβ än tamoxifen. De antiöstrogena effekterna av endoxifen och afimoxifen är mycket lika. Endoxifen förekommer dock i mycket högre koncentrationer än afimoxifen och anses nu vara den huvudsakliga aktiva formen av tamoxifen i kroppen.

₀ Tamoxifen binder till ER konkurrenskraftigt (med avseende på den endogena agonisten östrogen) i tumörceller och andra vävnadsmål, vilket producerar ett nukleärt komplex som minskar DNA-syntesen och hämmar östrogeneffekter. Det är ett icke-steroidalt medel med potenta antiöstrogena egenskaper som konkurrerar med östrogen om bindningsställen i bröst och andra vävnader. Tamoxifen gör att cellerna stannar kvar i G- och G1- _faserna av cellcykeln . Eftersom det förhindrar (pre)cancerceller från att dela sig men inte orsakar celldöd, är tamoxifen cytostatiskt snarare än cytocidalt. Tamoxifen binder till ER, ER/tamoxifen-komplexet rekryterar andra proteiner som kallas co-repressorer , och komplexet binder sedan till DNA för att modulera genuttryck. Några av dessa proteiner inkluderar NCoR och SMRT . Tamoxifens funktion kan regleras av ett antal olika variabler inklusive tillväxtfaktorer. Tamoxifen behöver blockera tillväxtfaktorproteiner som ErbB2/HER2 eftersom höga nivåer av ErbB2 har visat sig förekomma i tamoxifenresistenta cancerformer. Tamoxifen verkar kräva ett protein PAX2 för dess fulla anticancereffekt. I närvaro av högt PAX2-uttryck kan tamoxifen/ER-komplexet undertrycka uttrycket av det pro-proliferativa ERBB2 -proteinet. Däremot, när AIB-1 -uttryck är högre än PAX2, uppreglerar tamoxifen/ER-komplex uttrycket av ERBB2, vilket resulterar i stimulering av bröstcancertillväxt.

Tamoxifen är antigonadotropiskt hos postmenopausala kvinnor och undertrycker delvis nivåerna av gonadotropinerna , luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) hos sådana kvinnor. Det har dock progonadotropa effekter hos premenopausala kvinnor och ökar östrogennivåerna 6 gånger hos dem. På grund av tamoxifens natur som en kompetitiv ER-ligand, är denna ökning av östrogennivåer benägen att störa den antiöstrogena effekten av tamoxifen. Effekterna av tamoxifen på bröstcancer Ki-67 uttryck , könshormonbindande globulin (SHBG) nivåer och IGF-1 nivåer är dosberoende över ett dosintervall på 1 till 20 mg/dag hos kvinnor med bröstcancer. Tamoxifen har visat sig minska av insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1) med 17 till 38 % hos kvinnor och män. Undertryckande av IGF-1-produktion i levern är en välkänd verkan av östrogener och SERM. En dos på 10 mg/dag av tamoxifen är nästan lika effektiv som en dos på 20 mg/dag för att undertrycka IGF-1-nivåer.

Andra aktiviteter

Afimoxifen är en agonist av den G-proteinkopplade östrogenreceptorn (GPER) med relativt låg affinitet . Dess affinitet för receptorn är i intervallet 100 till 1 000 nM, i förhållande till 3 till 6 nM för östradiol.

Förutom sin aktivitet som SERM binder afimoxifen till både den östrogenrelaterade receptorn β och den östrogenrelaterade receptorn γ och är en antagonist till den östrogenrelaterade receptorn γ (ERRγ).

Norendoxifen (4-hydroxi- N , N- didesmetyltamoxifen), en annan aktiv metabolit av tamoxifen, har visat sig fungera som en potent kompetitiv aromatashämmare ( IC ₅₀ = 90 nM), och kan också vara involverad i tamoxifens antiöstrogena aktivitet.

Utöver sin aktivitet som SERM är tamoxifen en potent och selektiv proteinkinas C- hämmare och är aktiv i detta avseende vid terapeutiska koncentrationer. Denna verkan tros ligga bakom effekten av tamoxifen vid behandling av bipolär sjukdom .

Tamoxifen är en hämmare av P-glykoprotein .

Farmakokinetik

Absorption

absorberas snabbt och omfattande från tarmarna vid oral administrering . Den orala biotillgängligheten av tamoxifen är cirka 100 %, vilket tyder på minimal first-pass metabolism i tarmarna och levern . Efter intag toppnivåer av tamoxifen efter tre till sju timmar. Steady-state-nivåer av tamoxifen uppnås vanligtvis efter 3 till 4 veckor men möjligen upp till 16 veckors daglig administrering. Steady state-nivåer av afimoxifen uppnås efter 8 veckors daglig administrering av tamoxifen. Toppnivåer av tamoxifen efter en oral engångsdos på 40 mg var 65 ng/ml och steady state-nivåer vid 20 mg/dag var 310 ng/ml. Nivåer av tamoxifen visar tydligt dosberoende inom ett dosintervall på 1 till 20 mg/dag. Endoxifennivåerna är cirka 5 till 10 gånger högre än afimoxifennivåerna, med stor interindividuell variation . Endoxifennivåer har rapporterats som 10,8 till 15,9 ng/ml vid steady state hos CYP2D6 normala metaboliserare under behandling med 20 mg/dag tamoxifen. De vanligaste metaboliterna av tamoxifen när det gäller cirkulerande koncentrationer är N -desmetyltamoxifen , N , N -didesmetyltamoxifen , ( Z )-endoxifen och tamoxifen N -oxid.

Distribution

Distributionsvolymen för tamoxifen är 50 till 60 l/kg och dess clearance har uppskattats till 1,2 till 5,1 l/timme. Höga koncentrationer av tamoxifen har hittats i bröst- , livmoder- , lever-, njur- , lung- , bukspottkörtel- och äggstocksvävnad hos djur och människor. Nivåer av tamoxifen i livmodern har visat sig vara 2 till 3 gånger högre än i cirkulationen och i brösten 10 gånger högre än i cirkulationen. Plasmaproteinbindningen av tamoxifen och afimoxifen är större än 99 % . En majoritet av tamoxifen är bundet till albumin . Albumin ensamt binder 98,8 % av tamoxifen medan andra plasmaproteiner inte är särskilt involverade.

Ämnesomsättning

Tamoxifen och dess metaboliter hos människor

Förening	Medelplasmakoncentrationer _	Effekt på ER / affinitet för ER a
Tamoxifen	190–420 nmol/L	Svag antagonist / 2%
N- desmetyltamoxifen	280–800 nmol/L	Svag antagonist / 1%
N , N -desmetyltamoxifen	90–120 nmol/L	Svag antagonist
Endoxifen	14–130 nmol/L	Stark antagonist / lika med afimoxifen
Afimoxifen	3–17 nmol/L b	Stark antagonist / 188%
a-Hydroxytamoxifen	1 nmol/L	Ingen
3,4-dihydroxitamoxifen	?	Svag antagonist/hög affinitet
Tamoxifen N -oxid	15–24 nmol/L	Svag antagonist c
Fotnoter: a = Estradiol är 100 %. b = En studie rapporterade en mycket högre koncentration (67 nmol/L). c = Kan bero på reduktion till tamoxifen.

Tamoxifen är en prodrug och metaboliseras i levern av cytokrom P450 isoformerna CYP3A4 , CYP2C9 och CYP2D6 till aktiva metaboliter som endoxifen (4-hydroxi- N -desmetyltamoxifen) och afimoxifen (4-hydroxitamoxifen). Omvandling av tamoxifen genom N -demetylering till N -desmetyltamoxifen , som primärt katalyseras av CYP3A4 och CYP3A5 , är ansvarig för ungefär 92 % av tamoxifenmetabolismen. Omvänt är 4-hydroxylering av tamoxifen till afimoxifen endast ansvarig för cirka 7 % av tamoxifenmetabolismen. Efter dess bildande oxideras N -desmetyltamoxifen till flera andra metaboliter , varav den mest anmärkningsvärda är endoxifen. En annan aktiv metabolit, norendoxifen (4-hydroxi- N , N -didesmetyltamoxifen), bildas via N -demetylering av endoxifen eller 4-hydroxylering av N , N -didesmetyltamoxifen . Tamoxifen och dess metaboliter genomgår konjugering , inklusive glukuronidering och sulfatering . Tamoxifen kan hämma sin egen ämnesomsättning.

Eliminering

Tamoxifen har en lång eliminationshalveringstid på vanligtvis 5 till 7 dagar, med ett intervall på 4 till 11 dagar. På samma sätt är halveringstiden för afimoxifen 14 dagar. Omvänt är halveringstiden för endoxifen 50 till 70 timmar (2–3 dagar). De långa halveringstiderna för tamoxifen och afimoxifen tillskrivs deras höga plasmaproteinbindning såväl som till enterohepatisk recirkulation . Efter avslutad behandling kvarstår nivåerna av tamoxifen och dess metaboliter i cirkulationen i minst 6 veckor. Tamoxifen utsöndras i gallan och elimineras i feces , medan små mängder elimineras i urinen .

Kemi

Tamoxifen är en icke-steroid SERM av trifenyletylenfamiljen och härleddes strukturellt från dietylstilbestrol -liknande östrogener och antiöstrogener såsom klorotrianisen och etamoxitrifetol . Inledningsvis syntetiserades klomifen och tamoxifen utvecklades därefter. Tamoxifen är strukturellt nära besläktat med andra trifenyletylener, såsom klomifen, nafoxidin , ospemifen , toremifen och många andra. Andra SERM, som raloxifen , är strukturellt skilda från tamoxifen och andra trifenyletylener.

Historia

I slutet av 1950-talet forskade läkemedelsföretag aktivt på en nyupptäckt klass av antiöstrogenföreningar i hopp om att utveckla ett morgon-efter-p-piller. Arthur L Walpole var en reproduktiv endokrinolog som ledde ett sådant team vid Alderley Parks forskningslaboratorier av ICI Pharmaceuticals. Det var där 1962 som kemisten Dora Richardson första gången syntetiserade tamoxifen, då känt som ICI-46,474, när hon ville skapa trifenyletylenderivat för p-pillerprojektet som hennes team forskade på.

Denna förening skapades ursprungligen för att fungera som en östrogenhämmare, men visade sig istället stimulera ägglossning hos deltagarna i drogtestförsöket. Walpole och hans kollegor lämnade in ett brittiskt patent som täcker denna förening 1962, men patentskydd på denna förening nekades upprepade gånger i USA fram till 1980-talet. Tamoxifen fick så småningom marknadsföringsgodkännande som fertilitetsbehandling, men klassen av föreningar visade sig aldrig vara användbar i human preventivmedel. En koppling mellan östrogen och bröstcancer hade varit känd i många år, men cancerbehandlingar var inte en företagsprioritet på den tiden, och Walpoles personliga intressen var viktiga för att hålla stödet för substansen vid liv inför detta och bristen på patentskydd . Det var först när Walpole hotade att lämna sin position som företaget beslutade att tillåta prövningar och tester för Tamoxifen som ett läkemedel som kunde användas för att behandla bröstcancer. Utan Walpoles ansträngningar för att försvara det arbete som hans team hade gjort för att upptäcka en möjligen revolutionerande källa för bröstcancerbehandling, kunde Tamoxifen ha blivit en kasserad eller underforskad idé. Walpoles team bestod av Dora Richardson och GA Snow, som arbetade med kemidelen av projektet, tillsammans med GE Paget och JK Walley, som främst fokuserade på den biologiska sidan.

Tamoxifen är ett av tre läkemedel i ett anti-angiogenetiskt protokoll utvecklat av Dr Judah Folkman , en forskare vid barnsjukhuset vid Harvard Medical School i Boston. Folkman upptäckte på 1970-talet att angiogenes – tillväxten av nya blodkärl – spelar en betydande roll i utvecklingen av cancer. Sedan hans upptäckt har ett helt nytt område för cancerforskning utvecklats. Kliniska prövningar av angiogeneshämmare har pågått sedan 1992 med många olika läkemedel. Harvardforskarna utvecklade ett specifikt protokoll för en golden retriever vid namn Navy som var cancerfri efter att ha fått den föreskrivna cocktailen av celecoxib , doxycyklin och tamoxifen – behandlingen blev senare känd som Navy Protocol. Vidare har enbart tamoxifenbehandling visat sig ha anti-angiogenetiska effekter i djurmodeller av cancer som verkar vara, åtminstone delvis, oberoende av tamoxifens ER-antagonistegenskaper.

Andra antiöstrogener, såsom etamoxitrifetol (MER-25) och klomifen (MRL-41), utvärderades för behandling av bröstcancer och visade sig vara effektiva före tamoxifen, men plågades av toxicitetsproblem . Den första kliniska studien av tamoxifen ägde rum på Christie Hospital 1971, och visade en övertygande effekt vid avancerad bröstcancer, men ändå kom ICI:s utvecklingsprogram nära att avslutas när det granskades 1972. I en opublicerad artikel från de första dagarna av I studien dokumenterade Dora Richardson hennes teams entusiasm över tamoxifens effekter för att motverka infertilitetsproblem och de tidiga positiva effekterna som hittas hos bröstcancerpatienter. Tyvärr togs inte detta arbete väl emot av alla, eftersom teamet var tänkt att leta efter ett p-piller. Tamoxifens vidareutveckling kan ha förstärkts av en andra klinisk studie av Harold WC Ward vid Queen Elizabeth Hospital, Birmingham . Wards studie visade ett mer definitivt svar på läkemedlet vid en högre dos. Walpole kan också ha hjälpt till att övertyga företaget att marknadsföra tamoxifen för bröstcancer i sent skede 1973. Han var också avgörande för att finansiera V. Craig Jordan för att arbeta med tamoxifen. 1972 övergav ICI Pharmaceuticals Division utvecklingen av tamoxifen av ekonomiska skäl. Läkemedlet uppfanns sedan på nytt från ett misslyckat preventivmedel, för att bli tamoxifen, guldstandarden för adjuvansbehandling av bröstcancer och banbrytande medicin för kemikalieprevention för högriskkvinnor. Två böcker, Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health (Imperial College Press 2013) och Tamoxifen Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013) berättar denna historia.

Jämförelse av tidig klinisk erfarenhet med antiöstrogener för avancerad bröstcancer

Antiöstrogen	Dosering	År	Svarsfrekvens	Giftighet
Etamoxitrifetol	500–4 500 mg/dag	1960	25 %	Akuta psykotiska episoder
Klomifen	100–300 mg/dag	1964–1974	34 %	Rädsla för grå starr
Nafoxidin	180–240 mg/dag	1976	31 %	Grå starr , iktyos , fotofobi
Tamoxifen	20–40 mg/dag	1971–1973	31 %	Övergående trombocytopeni a
Fotnoter: a = "Den särskilda fördelen med detta läkemedel är den låga förekomsten av besvärliga biverkningar (25)." "Biverkningar var vanligtvis triviala (26)." Källor:

1980 publicerades den första studien för att visa att tamoxifen givet utöver kemoterapi förbättrade överlevnaden för patienter med tidig bröstcancer. Vid avancerad sjukdom är tamoxifen nu bara erkänt som effektivt hos ER+-patienter, men de tidiga försöken valde inte ut ER+-patienter, och i mitten av 1980-talet visade den kliniska prövningsbilden inte någon större fördel för tamoxifen. Ändå hade tamoxifen en relativt mild biverkningsprofil, och ett antal stora försök fortsatte.

Farmakologin för SERMs upptäcktes, definierades och dechiffrerades under 1980-talet. En klinisk strategi beskrevs som ledde till skapandet av SERMs som en grupp multifunktionella läkemedel som syftar till att behandla eller förebygga många tillstånd hos postmenopausala kvinnor, t.ex. osteoporos och bröstcancer . Den här historien berättas i: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Östrogenverkan, selektiva östrogenreceptormodulatorer och kvinnors hälsa" Imperial College Press, Singapore.

Den tidiga försäljningen av tamoxifen i både Storbritannien och USA översteg vida ICI:s ursprungliga uppskattning, men trots detta hävdade ICI:s styrelseledamöter vid den årliga portföljgenomgången fortfarande att "det inte fanns någon marknad för cancer", vilket lämnade läkemedlets marknadsföringsframgång att lita på. om dess kliniska resultat och klinikers och forskares intressen i det. Kort efter publicerade Dora Richardson en historia av Tamoxifen som, ovanligt för den typen av papper, inkluderade personliga berättelser och brev från patienter som tillskrev sin läkning till drogen. Det är genom att ge röst åt cancerpatienter som använder Tamoxifen, och på så sätt hjälpa till att driva det framåt, genom att motivera det både moraliskt och vetenskapligt för företag.

Det var inte förrän 1998 som metaanalysen av den Oxford-baserade Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group visade definitivt att tamoxifen var effektivt mot tidig bröstcancer.

Samhälle och kultur

Märkesnamn

Tamoxifen marknadsförs under varumärkena Nolvadex och Soltamox, och en mängd andra varumärken över hela världen.

Ekonomi

Global försäljning av tamoxifen 2001 var cirka 1,02 miljarder dollar. Sedan patentet löpte ut 2002 är det allmänt tillgängligt som ett generiskt läkemedel runt om i världen. Från och med 2004 var tamoxifen världens mest sålda hormonella läkemedel för behandling av bröstcancer.

Forskning

Vid McCune-Albrights syndrom (MAS) har tamoxifen använts för att behandla för tidig pubertet och konsekvenserna av för tidig pubertet. Tamoxifen har visat sig minska den snabba benmognaden, vilket är resultatet av för mycket östrogen och förändra den förutsedda vuxenlängden (PAH). Samma effekter har även setts hos korta pubertetspojkar. En in vitro -studie 2007 och senare en in vivo -studie 2008 har dock visat att tamoxifen inducerar apoptos i tillväxtplattans kondrocyter, minskar nivåerna av insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1) i serum och orsakar ihållande retardation av longitudinella och kortikala radialer. bentillväxt hos unga hanråttor, vilket ledde till att forskarna uttryckte oro över att ge tamoxifen till växande individer.

Tamoxifen har studerats vid behandling av de sällsynta tillstånden retroperitoneal fibros och idiopatisk skleroserande mesenterit . Det har också föreslagits som en del av en behandlingsplan för Riedels tyreoidit .

Tamoxifen används som ett forskningsverktyg för att trigga vävnadsspecifikt genuttryck i många villkorade uttryckskonstruktioner hos genetiskt modifierade djur, inklusive en version av Cre-Lox-rekombinationstekniken . Även om den används i stor utsträckning inom transgen forskning, kan den starka anabola effekten av Tamoxifen på ben förvirra detta tillvägagångssätt, särskilt som det relaterar till beninriktade konstruktioner.

Tamoxifen kan vara effektivt vid behandling av mani hos personer med bipolär sjukdom . Detta tros bero på blockad av proteinkinas C (PKC), ett enzym som reglerar neuronaktivitet i hjärnan . Forskare tror att PKC är överaktivt under manin hos bipolära patienter. Från och med september 2019 var endoxifen , en viktig aktiv metabolit av tamoxifen med en 4 gånger mer potent PKC-hämning, i fas III- studier för bipolär sjukdom.

Vidare läsning

•   Dean L (2014). "Tamoxifenterapi och CYP2D6 genotyp" . I Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (red.). Sammanfattningar av medicinsk genetik . National Center for Biotechnology Information (NCBI). PMID 28520357 . Bokhylla ID: NBK247013.

externa länkar

• "Tamoxifen" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
• "Tamoxifencitrat" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
• "Tamoxifencitrat" . National Cancer Institute . 5 oktober 2006.