Återupptagshämmare

Escitalopram , en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) som används som ett antidepressivt medel.

En återupptagshämmare ( RI ) är en typ av läkemedel som kallas en återupptagsmodulator som hämmar det plasmalemmala transportörmedierade återupptaget av en neurotransmittor från synapsen till den presynaptiska neuronen . Detta leder till en ökning av extracellulära koncentrationer av neurotransmittorn och en ökning av neurotransmission . Olika droger utövar sina psykologiska och fysiologiska effekter genom återupptagshämning, inklusive många antidepressiva och psykostimulerande medel .

De flesta kända återupptagshämmare påverkar monoaminneurotransmittorerna serotonin , noradrenalin ( och adrenalin ) och dopamin . Men det finns också ett antal läkemedel och forskningskemikalier som fungerar som återupptagshämmare för andra signalsubstanser som glutamat , γ-aminosmörsyra (GABA), glycin , adenosin , kolin ( prekursorn till acetylkolin ) och endocannabinoiderna , bland andra .

Handlingsmekanism

Substrat för aktiv platstransport

Tiagabin , en selektiv GABA-återupptagshämmare som används som ett antikonvulsivt medel vid behandling av epilepsi och anfall.

Standardåterupptagshämmare tros helt enkelt fungera som kompetitiva substrat som fungerar genom att binda direkt till plasmalemmatransportören av neurotransmittorn i fråga . De upptar transportören i stället för respektive neurotransmittor och blockerar konkurrenskraftigt den från att transporteras från nervterminalen eller synapsen till den presynaptiska neuronen . Med tillräckligt höga doser blir ockupationen så mycket som 80–90 %. Vid denna hämningsnivå transportören att vara avsevärt mindre effektiv när det gäller att avlägsna överskott av neurotransmittor från synapsen och detta orsakar en avsevärd ökning av de extracellulära koncentrationerna av neurotransmittorn och därför en ökning av den totala neurotransmissionen .

Allosteriska platstransportersubstrat

binder vissa återupptagshämmare till allosteriska ställen och hämmar återupptaget indirekt och icke-konkurrenskraftigt .

Fencyklidin och besläktade läkemedel som benocyklidin , tenocyklidin , ketamin och dizocilpin (MK-801) har visat sig hämma återupptaget av monoaminneurotransmittorerna . De verkar utöva sin återupptagshämning genom att binda till vagt karakteriserade allosteriska ställen på var och en av de respektive monoamintransportörerna . Benstropin , mazindol och vanoxerin binder också till dessa platser och har liknande egenskaper. Förutom deras höga affinitet för monoamintransportörernas huvudställe , har flera konkurrerande transportörsubstrat , såsom kokain och indatralin , lägre affinitet för dessa allosteriska ställen också.

Några av de selektiva serotoninåterupptagshämmarna (SSRI) såsom dextroenantiomeren av citalopram verkar vara allosteriska återupptagshämmare av serotonin. Istället för att binda till det aktiva stället på serotonintransportören , binder de till ett allosteriskt ställe, vilket utövar sina effekter genom att orsaka konformationsförändringar i transportörproteinet och därigenom modulera affiniteten hos substrat för det aktiva stället. Som ett resultat har escitalopram marknadsförts som en allosterisk serotoninåterupptagshämmare . Noterbart kan detta allosteriska ställe vara direkt relaterat till de ovan nämnda PCP- bindningsställena .

Vesikulära transportörsubstrat

Reserpin , en vesikulär återupptagshämmare som tidigare användes för att tömma serotonin-, noradrenalin- och dopaminlagren som ett antipsykotiskt och antihypertensivt medel. Det var ökänt för att orsaka ångest och depression, och som ett resultat ersattes det av nyare, modernare droger istället.

En andra typ av återupptagshämning påverkar vesikulär transport och blockerar den intracellulära ompackningen av neurotransmittorer till cytoplasmatiska vesiklar. I motsats till plasmalemmala återupptagshämmare ökar inte vesikulära återupptagshämmare de synaptiska koncentrationerna av en neurotransmittor , bara de cytoplasmatiska koncentrationerna ; såvida de inte också fungerar som plasmalemmala transportörreverserare via fosforylering av transporterproteinet , även känt som ett frisättningsmedel . Rena vesikulära återupptagshämmare tenderar att faktiskt sänka synaptiska signalsubstanskoncentrationer , eftersom blockering av ompackningen av och lagring av signalsubstansen i fråga gör dem sårbara för nedbrytning via enzymer som monoaminoxidas ( MAO) som finns i cytoplasman . Med vesikulär transport blockerad blir neurotransmittorförråden snabbt uttömda .

Reserpin (Serpasil) är en irreversibel hämmare av den vesikulära monoamintransportören 2 (VMAT2), och är ett prototypiskt exempel på en vesikulär återupptagshämmare.

Indirekt okänd mekanism

Hyperforin , den primära aktiva beståndsdelen som ansvarar för de terapeutiska fördelarna med extrakt av örten Hypericum perforatum (Johannesört), som används som ett antidepressivt medel.

Två av de primära aktiva beståndsdelarna i läkemedelsörten Hypericum perforatum (Johannesört) är hyperforin och adhyperforin . Hyperforin och adhyperforin är bredspektrumhämmare av återupptaget av serotonin, noradrenalin, dopamin, glutamat, GABA, glycin och kolin, och de utövar dessa effekter genom att binda till och aktivera den transienta receptorpotentialkatjonkanalen TRPC6 . Aktivering av TRPC6 inducerar inträde av kalcium (Ca2 + ) och natrium (Na + ) in i cellen , vilket orsakar effekten genom okänd mekanism.

Typer

Typisk

Atypisk

Plasmalemmal

Vesikulär

Se även

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Reuptake_inhibitor&oldid=1100235732 "