Tetrahydrobiopterin

"BH4" omdirigerar här. För anjonen, se Borohydride .

Tetrahydrobiopterin INN : sapropterin
(6R)-Tetrahydrobiopterin structure.png
Kliniska data
Handelsnamn Kuvan, Biopten
Andra namn Sapropterin hydrochloride ( JAN JP ), Sapropterin dihydrochloride ( USAN US )
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a608020
Licensdata

Graviditetskategori _
  • AU : B1

Administreringsvägar _ 		Via mun
ATC-kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Eliminationshalveringstid _
4 timmar (friska vuxna) 6–7 timmar ( PKU- patienter)
Identifierare
  • ( 6R )-2-amino-6-[(lR , 2S ) -1,2-dihydroxipropyl]-5,6,7,8-tetrahydropteridin-4(lH ) -on
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB-ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.164.121 Edit this at Wikidata
Kemiska och fysikaliska data
Formel C9H15N5O3 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 241,251 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )
  • CC(C(C1CNC2=C(N1)C(=O)N=C(N2)N)O)O
  • InChI=1S/C9H15N5O3/c1-3(15)6(16)4-2-11-7-5(12-4)8(17)14-9(10)13-7/h3-4,6, 12,15-16H,2H2,1H3,(H4,10,11,13,14,17)/t3-,4+,6-/m0/s1  check Y
  • Nyckel:FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRRWSUSA-N  check Y
  ☒check N Y (vad är detta?)   

Tetrahydrobiopterin ( BH 4 , THB ), även känd som sapropterin (INN), är en kofaktor av de tre aromatiska aminosyrahydroxylasenzymerna , som används vid nedbrytningen av aminosyran fenylalanin och i biosyntesen av neurotransmittorerna serotonin (5-hydroxytryptamin, 5) -HT), melatonin , dopamin , noradrenalin (noradrenalin), epinefrin (adrenalin), och är en kofaktor för produktionen av kväveoxid (NO) av kväveoxidsyntaserna. Kemiskt är dess struktur den hos ett (dihydropteridinreduktas) reducerat pteridinderivat (kinonoid dihydrobiopterin). [ citat behövs ]

Medicinsk användning

Tetrahydrobiopterin finns som tablett för oral administrering i form av sapropterindihydroklorid ( BH4*2HCL). Den godkändes för användning i USA som tablett i december 2007 och som pulver i december 2013. Den godkändes för användning i EU i december 2008, Kanada i april 2010 och Japan i juli 2008. Den säljs under varumärkena Kuvan och Biopten . Den typiska kostnaden för att behandla en patient med Kuvan är 100 000 USD per år. BioMarin innehar patentet för Kuvan till åtminstone 2024, men Par Pharmaceutical har rätt att producera en generisk version till 2020.

Sapropterin är indicerat vid tetrahydrobiopterinbrist orsakad av GTP-cyklohydrolas I (GTPCH)-brist, eller 6-pyruvoyltetrahydropterinsyntas (PTPS)-brist. Dessutom är BH4*2HCL FDA-godkänd för användning vid fenylketonuri (PKU), tillsammans med dietåtgärder. De flesta med PKU har dock liten eller ingen nytta av BH4*2HCL.

Skadliga effekter

De vanligaste biverkningarna , som observerats hos mer än 10 % av människorna, inkluderar huvudvärk och rinnande eller tilltäppt näsa. Diarré och kräkningar är också relativt vanliga, ses hos minst 1 % av människorna.

Interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts. På grund av sin mekanism kan tetrahydrobiopterin interagera med dihydrofolatreduktashämmare som metotrexat och trimetoprim , och NO-förstärkande läkemedel som nitroglycerin , molsidomin , minoxidil och PDE5-hämmare . Kombination av tetrahydrobiopterin med levodopa kan leda till ökad excitabilitet.

Funktioner

Tetrahydrobiopterin har flera roller i människans biokemi. Den viktigaste är att omvandla aminosyror som fenylalanin, tyrosin och tryptofan till prekursorer av dopamin och serotonin, viktiga monoaminneurotransmittorer . Det fungerar som en kofaktor , som krävs för ett enzyms aktivitet som katalysator, främst hydroxylaser .

Kofaktor för tryptofanhydroxylaser

Ytterligare information: Tryptofanhydroxylas

Tetrahydrobiopterin är en kofaktor för tryptofanhydroxylas (TPH) för omvandlingen av L-tryptofan (TRP) till 5-hydroxitryptofan (5-HTP).

Kofaktor för fenylalaninhydroxylas

Fenylalaninhydroxylas (PAH) katalyserar omvandlingen av L-fenylalanin (PHE) till L-tyrosin (TYR). Därför kan en brist på tetrahydrobiopterin orsaka en giftig uppbyggnad av L-fenylalanin, vilket visar sig som de allvarliga neurologiska problem som ses vid fenylketonuri .

Kofaktor för tyrosinhydroxylas

Tyrosinhydroxylas (TH) katalyserar omvandlingen av L-tyrosin till L-DOPA (DOPA), som är prekursorn för dopamin . Dopamin är en viktig neurotransmittor och är föregångaren till noradrenalin och adrenalin . Således kan en brist på BH4 leda till systemiska brister av dopamin, noradrenalin och adrenalin. Faktum är att en av de primära tillstånden som kan vara resultatet av GTPCH-relaterad BH4-brist är dopamin-responsiv dystoni ; för närvarande behandlas detta tillstånd vanligtvis med karbidopa/levodopa , som direkt återställer dopaminnivåerna i hjärnan.

Kofaktor för kväveoxidsyntas

Kväveoxidsyntas (NOS) katalyserar omvandlingen av ett guanidino-kväve av L-arginin (L-Arg) till kväveoxid (NO). Bland annat är kväveoxid involverad i vasodilatation , vilket förbättrar det systematiska blodflödet. Rollen av BH4 i denna enzymatiska process är så kritisk att viss forskning pekar på brist på BH4 – och därmed på kväveoxid – som en central orsak till neurovaskulär dysfunktion som är kännetecknet för cirkulationsrelaterade sjukdomar som diabetes .

Kofaktor för eterlipidoxidas

Eterlipidoxidas ( alkylglycerolmonooxygenas , AGMO) katalyserar omvandlingen av 1-alkyl-sn-glycerol till 1-hydroxialkyl-sn-glycerol.

Historia

Tetrahydrobiopterin upptäcktes spela en roll som en enzymatisk kofaktor. Det första enzymet som används för att använda tetrahydrobiopterin är fenylalaninhydroxylas (PAH).

Biosyntes och återvinning

Tetrahydrobiopterin biosyntetiseras från guanosintrifosfat (GTP) genom tre kemiska reaktioner förmedlade av enzymerna GTP cyklohydrolas I (GTPCH), 6-pyruvoyltetrahydropterinsyntas (PTPS) och sepiapterinreduktas (SR).

BH4 kan oxideras genom en eller två elektronreaktioner för att generera BH4- eller BH3-radikal respektive BH2. Forskning visar att askorbinsyra (även känd som askorbat eller vitamin C ) kan reducera BH3-radikalen till BH4, vilket förhindrar BH3-radikalen från att reagera med andra fria radikaler ( speciellt superoxid och peroxinitrit ). Utan denna återvinningsprocess sker frånkoppling av enzymet endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) och minskad biotillgänglighet av den vasodilaterande kväveoxiden , vilket skapar en form av endotelial dysfunktion . Askorbinsyra oxideras till dehydroaskorbinsyra under denna process, även om den kan återvinnas tillbaka till askorbinsyra.

Folsyra och dess metaboliter verkar vara särskilt viktiga vid återvinning av BH4- och NOS-koppling.

Forskning

Förutom PKU-studier har tetrahydrobiopterin deltagit i kliniska prövningar som studerar andra metoder för att lösa tillstånd som är resultatet av en brist på tetrahydrobiopterin. Dessa inkluderar autism , depression , ADHD , högt blodtryck , endotel dysfunktion och kronisk njursjukdom . Experimentella studier tyder på att tetrahydrobiopterin reglerar bristfällig produktion av kväveoxid vid hjärt-kärlsjukdomstillstånd och bidrar till svaret på inflammation och skada, till exempel vid smärta på grund av nervskada. En 2015 BioMarin-finansierad studie av PKU-patienter fann att de som svarade på tetrahydrobiopterin också visade en minskning av ADHD-symtom.

Depression

Inom psykiatrin har tetrahydrobiopterin antagits vara involverat i patofysiologin för depression, även om bevis hittills är osäkra.

Autism

1997 publicerades en liten pilotstudie om effekten av tetrahydrobiopterin (BH4) för att lindra symtomen på autism, som drog slutsatsen att det "kan vara användbart för en undergrupp av barn med autism" och att dubbelblinda prövningar behövs, eftersom är försök som mäter utfall över en längre tidsperiod. År 2010, Frye et al. publicerade ett dokument som drog slutsatsen att det var säkert, och noterade också att "flera kliniska prövningar har föreslagit att behandling med BH4 förbättrar ASD-symptomatologi hos vissa individer."

Kardiovaskulär sjukdom

Eftersom produktionen av kväveoxid är viktig för reglering av blodtryck och blodflöde, och därigenom spelar en betydande roll vid hjärt-kärlsjukdomar, är tetrahydrobiopterin ett potentiellt terapeutiskt mål. I endotelcellsbeklädnaden i blodkärlen endotelial kväveoxidsyntas beroende av tillgängligheten av tetrahydrobiopterin. Att öka tetrahydrobiopterin i endotelceller genom att öka nivåerna av det biosyntetiska enzymet GTPCH kan upprätthålla endotelial kväveoxidsyntasfunktion i experimentella modeller av sjukdomstillstånd som diabetes, ateroskleros och hypoxisk pulmonell hypertoni. Behandling av personer med existerande kranskärlssjukdom med oralt tetrahydrobiopterin begränsas emellertid av oxidation av tetrahydrobiopterin till den inaktiva formen, dihydrobiopterin , med liten nytta för vaskulär funktion.

Neuroskydd vid prenatal hypoxi

Utarmning av tetrahydrobiopterin sker i den hypoxiska hjärnan och leder till toxinproduktion. Prekliniska studier på möss visar att behandling med oral tetrahydrobiopterinbehandling mildrar de toxiska effekterna av hypoxi på den utvecklande hjärnan, vilket specifikt förbättrar utvecklingen av vit substans hos hypoxiska djur.

Programmerad celldöd

GTPCH (GCH1) och tetrahydrobiopterin visade sig ha en sekundär roll som skydd mot celldöd genom ferroptos i cellulära modeller genom att begränsa bildningen av toxiska lipidperoxider . Tetrahydrobiopterin fungerar som en potent, spridbar antioxidant som motstår oxidativ stress och möjliggör cancercellers överlevnad genom att främja angiogenes.

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tetrahydrobiopterin&oldid=1144816540 "