Farmakokinetiken för progesteron

Farmakokinetiken för progesteron

Kliniska data
Administreringsvägar _	• Genom munnen ( kapsel ) • Sublingual ( tablett ) • Transdermal ( kräm , gel ) • Vaginal (kapsel, tablett, gel, suppositorium , ring ) • Rektal (suppositorie) • IM - injektion ( oljelösning ) • SC- injektion ( aq. soln) . ) • Intrauterin ( spiral )
Läkemedelsklass	Gestagen ; Antimineralokortikoid ; Neurosteroid
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	Oral: <2,4 % Vaginal: 4–8 %
Proteinbindning	98–99%: • Albumin : 80% • CBG : 18% • SHBG : <1% • Gratis: 1–2%
Ämnesomsättning	Främst lever : • 5α- och 5β-reduktas • 3α- och 3β-HSD • 20α- och 20β-HSD • Konjugering • 17α-Hydroxylas • 21-Hydroxylas • CYPs (t.ex. CYP3A4 )
Metaboliter	• Dihydroprogesteroner • Pregnanoloner • Pregnandioler • 20α-hydroxiprogesteron • 17α - hydroxiprogesteron • Pregnanetrioler • 11-deoxikortikosteron (och glukuronid / sulfatkonjugat )
Eliminationshalveringstid _	• Oralt: 5–10 timmar (med mat) • Sublingualt: 6–7 timmar • Vaginalt: 14–50 timmar • Transdermalt: 30–40 timmar • IM : 20–28 timmar • SC : 13–18 timmar • IV : 3 –90 minuter
Exkretion	Galla och urin

Farmakokinetiken för progesteron avser farmakodynamiken , farmakokinetiken och olika administreringsvägar för progesteron .

Progesteron är ett naturligt förekommande och bioidentiskt gestagen, eller en agonist av progesteronreceptorn , det biologiska målet för gestagener som endogent progesteron . Progesteron har också antimineralokortikoid och hämmande neurosteroidaktivitet , medan det verkar ha liten eller ingen glukokortikoid eller antiandrogen aktivitet och har ingen androgen aktivitet. På grund av sin progestogena aktivitet har progesteron funktionella antiöstrogena effekter i vissa vävnader som livmodern , livmoderhalsen och slidan . Dessutom har progesteron antigonadotropa effekter på grund av dess progestogena aktivitet och kan hämma fertiliteten och undertrycka könshormonproduktionen . Progesteron skiljer sig från progestiner ( syntetiska gestagener ) som medroxiprogesteronacetat och noretisteron , med implikationer för farmakodynamik och farmakokinetik samt effekt , tolerabilitet och säkerhet .

Progesteron kan tas genom munnen , in genom slidan och genom injektion i muskler eller fett , bland andra vägar. En progesteron vaginal ring och progesteron intrauterin enhet finns också tillgängliga som farmaceutiska produkter.

Normala nivåer

Progesteron används som en del av hormonersättningsterapi hos personer som har låga progesteronnivåer och av andra skäl. I syfte att jämföra med normala fysiologiska omständigheter är nivåerna av progesteron i lutealfas 4 till 30 ng/ml, medan follikelfasnivåerna av progesteron är 0,02 till 0,9 ng/ml, nivåerna i klimakteriet är 0,03 till 0,3 ng/ml och nivåerna av progesteron. hos män är 0,12 till 0,3 ng/ml. Under graviditeten är nivåerna av progesteron under de första 4 till 8 veckorna 25 till 75 ng/ml, och nivåerna är vanligtvis runt 140 till 200 ng/ml vid termin. Produktionen av progesteron i kroppen i slutet av graviditeten är cirka 250 mg per dag, varav 90% når moderns cirkulation.

Normala progesteronnivåer hos kvinnor

• 

  Progesteronnivåer över menstruationscykeln hos normalt cyklande, ägglossande kvinnor. De streckade horisontella linjerna är de genomsnittliga integrerade nivåerna för varje kurva och den streckade vertikala linjen är mitt i cykeln (ungefär när ägglossningen inträffar).

• 

  Östrogen- och progesteronnivåer under barndomen och tonåren, inklusive puberteten , hos flickor. Den streckade vertikala linjen är medelåldern för menarche (första menstruation och början av menstruationscykler) .

• 

  Östrogen, progesteron och 17α-hydroxiprogesteron (17α-OHP) nivåer under graviditet hos kvinnor. De streckade vertikala linjerna skiljer trimestern åt .

Administreringsvägar

Progesterons farmakokinetik via väg

Rutt	Form	Dos	C max (ng/ml)	T max (timmar)	t 1/2 (timmar)
Oral	Kapsel	200 mg	4.3–11.7	2–2,5	?
Sublingual	Läsplatta	100 mg	13.5	1–4	~6–7
	Suspension	100 mg	17.6	0,5–1	?
Vaginal	Läsplatta	100 mg	10.9	6–7	13.7
	Kapsel	100 mg	9.7	1–3	?
Intramuskulär injektion	Oljelösning	50 mg	14.3	8.7	?
		100 mg	113	6.7	22.3
	Aq. lösning	100 mg	440	0,88	14.3
Subkutan injektion	Aq. lösning	25 mg	57,8	0,92	13.1
		50 mg	103	0,92	17.2
		100 mg	235–300	0,92	17.2–17.6

Tillgängliga former av progesteron

Rutt	Form	Dos	Varumärke	Tillgänglighet
Oral	Kapsel	100, 200, 300 mg	Prometrium	Utbredd
	Surfplatta ( SR )	200, 300, 400 mg	Dubagest SR	Indien
Sublingual	Läsplatta	10, 25, 50, 100 mg	Luteina	Europa
Transdermal	Gel	1 % (25 mg)	Progestogel	Europa
Vaginal	Kapsel	100, 200 mg	Utrogestan	Utbredd
	Läsplatta	100 mg	Endometrin	Utbredd
	Gel	4, 8 % (45, 90 mg)	Crinone	Utbredd
	Stolpiller	200, 400 mg	Cyclogest	Europa
	Ringa	10 mg/dag	Befruktning	Sydamerika
Rektal	Stolpiller	200, 400 mg	Cyclogest	Europa
Uterin	IUD	38 mg	Progestasert	Avvecklad
Intramuskulär injektion	Oljelösning	2, 5, 10, 20, 25, 50, 100 mg/ml	Proluton	Utbredd
Aq. susp.	12,5, 30, 100 mg/ml	Agolutin	Europa
Emulsion	5, 10, 25 mg/ml	Di-Pro-emulsion	Avvecklad
Microsph.	20, 100 mg/ml	ProSphere	Mexiko
Subkutan	Aq. soln. ( inj. )	25 mg/flaska	Prolutex	Europa
	Implantera	50, 100 mg	Proluton	Avvecklad
Intravenös	Aq. soln. ( inj. )	20 mg/ml	Primolut	Avvecklad
Källor och fotnoter:

Farmakokinetiken för progesteron är beroende av dess administreringssätt . Läkemedlet är godkänt i form av oljefyllda kapslar innehållande mikroniserat progesteron för oral administrering , kallat "oralt mikroniserat progesteron" ("OMP") eller helt enkelt "oralt progesteron" . Det finns också tillgängligt i form av vaginala eller rektala suppositorier , vaginalgeler , oljelösningar för intramuskulär injektion och vattenlösningar för subkutan injektion , bland annat.

Administreringsvägar som progesteron har använts genom inkluderar oral , intranasal , transdermal , vaginal , rektal , intramuskulär , subkutan och intravenös injektion . Oralt progesteron har visat sig vara sämre än vaginalt och intramuskulärt progesteron vad gäller absorption (låg) och clearancehastighet ( snabb). Vaginalt progesteron finns i form av progesterongel , ringar och suppositorier eller pessar . Fördelarna med intravaginalt progesteron jämfört med oral administrering inkluderar hög biotillgänglighet , snabb absorption , undvikande av first-pass metabolism , ihållande plasmakoncentrationer och en lokal endometrieeffekt , medan fördelarna med intravaginalt progesteron jämfört med intramuskulär injektion inkluderar större bekvämlighet och brist på smärta vid injektionsstället.

Intranasalt progesteron som nässpray har visat sig vara effektivt för att uppnå terapeutiska nivåer, och var inte associerat med nasal irritation, utan var associerat med en obehaglig smak av sprayen. Rektal, intramuskulär och intravenös väg kan vara obekväm, särskilt för långtidsbehandling. Plasmanivåerna av progesteron är likartade efter vaginal och rektal administrering, trots de olika administreringssätten, och rektal administrering är ett alternativ till vaginalt progesteron vid tillstånd av vaginal infektion , cystit , nyligen förlossad förlossning eller när preventivmetoder för barriär används. Intramuskulär injektion av progesteron kan uppnå mycket högre nivåer av progesteron än normala lutealfaskoncentrationer och nivåer som uppnås med andra vägar.

Muntlig administration

Metodfrågor i studier

Kunskapen om farmakokinetiken för oralt progesteron har komplicerats av användningen av felaktiga analytiska tekniker . När progesteron tas oralt, på grund av first-pass metabolism , uppstår mycket höga nivåer av dess metaboliter . De flesta tidigare studier har använt en metod som kallas immunoassay (IA) för att mäta progesteronnivåer. Emellertid har IA utan kromatografisk separation (CS) hög korsreaktivitet och kan inte skilja mellan progesteron och metaboliter som allopregnanolon och pregnanolon . Som ett resultat har studier som har utvärderat farmakokinetiken för oralt progesteron med användning av IA rapporterat falskt höga progesteronnivåer och felaktiga beroende farmakokinetiska parametrar.

Jämförande studier med tillförlitliga och exakta metoder som vätskekromatografi-masspektrometri (LC-MS) och IA i kombination med adekvat CS har funnit att IA utan CS överskattar nivåerna av progesteron med 5- till 8-faldigt. Av denna anledning är användningen av tillförlitliga analyser obligatoriskt när man studerar farmakokinetiken för oralt progesteron, och en medvetenhet om dessa metodologiska frågor är likaså viktig för en korrekt förståelse av farmakokinetiken för oralt progesteron. Omvänt är samma problem inte tillämpliga på parenterala vägar av progesteron såsom vaginal administrering och intramuskulär injektion, eftersom dessa vägar inte är föremål för en första passage och relativt låga nivåer av progesteronmetaboliter bildas.

Absorption, biotillgänglighet och nivåer

Den orala biotillgängligheten av progesteron är mycket låg. Studier med IA har generellt mätt biotillgängligheten av oralt progesteron till mindre än 10 %, med en studie som rapporterade värden på 6,2 till 8,6 %. Dessa värden är dock överskattningar; en studie med LC–MS fann att biotillgängligheten för oralt progesteron endast var 2,4 % jämfört med vaginal progesterongel. Dessutom var detta inte relativt standarden för progesteron genom intramuskulär injektion, som har mycket högre biotillgänglighet än vaginalt progesteron. Den mycket låga biotillgängligheten för oralt progesteron beror på att det absorberas dåligt från mag-tarmkanalen och genomgår en massiv metabolism , vilket resulterar i nästan fullständig inaktivering under den första passagen genom levern . På grund av dess dåliga orala biotillgänglighet måste mycket höga doser av progesteron användas oralt för att uppnå signifikanta cirkulerande progesteronnivåer. Dessutom är oralt progesteron idag alltid mikroniserat och suspenderat i olja. Detta förbättrar biotillgängligheten av oralt progesteron avsevärt jämfört med vanligt malet progesteron, och gör det möjligt att använda det i praktiska doser. När termen "oralt progesteron" används är det som används kliniskt och det som nästan alltid hänvisas till, om inte annat anges, mikroniserat progesteron suspenderat i olja .

Mikronisering är processen att minska medeldiametern på partiklarna i ett fast material. Genom att mikronisera progesteron görs dess partiklar mindre (främst <10 μM) och dess yta ökar, vilket förbättrar absorptionen från tarmarna . Suspension och partiell solubilisering av progesteron i olja som innehåller medellånga till långkedjiga fettsyror förbättrar likaså biotillgängligheten av oralt progesteron. Progesteron är en lipofil förening och det har teoretiserats att suspension av progesteron i olja kan förbättra dess absorption av lymfsystemet , och därigenom tillåta en del av oralt progesteron att passera den första passagen genom levern och därmed förbättra dess biotillgänglighet. Jämfört med vanligt malet progesteron ökade toppnivåerna av progesteron efter en enstaka 200 mg oral dos 1,4 gånger genom mikronisering, 1,2 gånger genom suspension i olja och 3,2 gånger genom kombinationen av mikronisering och suspension i olja. Oralt mikroniserat progesteron suspenderat i olja absorberas snabbt och nästan fullständigt från tarmarna. Det finns stor interindividuell variation i biotillgängligheten av oralt progesteron. Eftersom progesteron inte användes oralt på många decennier på grund av dess dåliga biotillgänglighet (fram till introduktionen av oralt mikroniserat progesteron i oljefyllda gelatinkapslar 1980), utvecklades orala progestiner ( syntetiska gestagener) med förbättrad metabolisk stabilitet och hög oral biotillgänglighet och har använts kliniskt istället.

När oralt progesteron används i typiska kliniska doser, mäts endast mycket låga nivåer av progesteron med tillförlitliga metoder. Efter engångsdoser av oralt progesteron har toppnivåer av progesteron på 1,5 till 2,4 ng/ml med 100 mg och 2,8 till 4,7 ng/ml med 200 mg mätts med LC–MS, vätskekromatografi–tandemmasspektrometri (LC– MS / MS) och IA med adekvat CS. I en sådan studie, även om toppnivåerna av progesteron var 2,2 ng/ml efter en engångsdos på 100 mg oralt progesteron, förblev nivåerna av progesteron signifikant förhöjda i mindre än cirka 4 timmar, och de genomsnittliga progesteronnivåerna under en period av 24 timmar var endast 0,14 ng/ml. Som jämförelse är normala progesteronnivåer under menstruationscykelns luteala fas med LC–MS/MS 6,7 till 22,2 ng/ml . När IA enbart har använts för att mäta progesteronnivåer med oralt progesteron, har mycket högre toppnivåer på 6,5 till 10,2 ng/ml, 13,8 till 19,9 ng/ml och 32,3 till 49,8 ng/ml observerats efter enstaka 100, 200, och 300 mg doser, respektive. En IA-baserad studie rapporterade till och med maximala progesteronnivåer på 16 till 626 ng/ml (medelvärde 247 ng/ml) med en enkeldos på 300 mg oralt progesteron.

När oralt progesteron tas med mat istället för fasta, är topp- och totalnivåerna av progesteron betydligt högre. En studie med LC-MS/MS fann att när 100 mg oralt progesteron togs inom 30 minuter efter att man påbörjat en måltid med hög fetthalt, var toppnivåerna av progesteron 2,6 gånger högre och nivåerna av området under kurvan 1,8 gånger högre jämfört med att ta det i fastande tillstånd. I en annan studie ökade toppnivåerna av progesteron 5 gånger och nivåerna av arean under kurvan med 2 gånger när 200 mg oralt progesteron togs med mat. Denna studie använde dock den opålitliga metoden IA för att kvantifiera progesteronnivåer. Även om biotillgängligheten av oralt progesteron ökar om det tas med mat, är dess totala biotillgänglighet fortfarande låg, även om den mäts med IA. Det har föreslagits att förbättringen av progesteronnivåer när oralt progesteron tas med mat kan bero på ökad lymfatisk absorption, vilket gör att oralt progesteron delvis kan kringgå first-pass metabolism.

Eliminering och varaktighet

Nivåer av progesteron med oralt progesteron har mätts med den opålitliga metoden IA som förblir förhöjda i 12 till 24 timmar. Oavsett analysmetod inträffar toppnivåer av progesteron efter en dos av oralt progesteron efter cirka 1 till 3 timmar. Elimineringshalveringstiden för progesteron i cirkulationen är mycket kort i ett intervall på cirka 3 till 90 minuter . Tidigare studier med IA har rapporterat en överskattad eliminationshalveringstid för oralt progesteron på cirka 16 till 18 timmar. Efterföljande, tillförlitliga studier med högpresterande vätskekromatografi – tandemmasspektrometri (HPLC–MS/MS) och liknande metoder rapporterade elimineringshalveringstider för progesteron med oralt progesteron på cirka 4,6 till 5,2 timmar och 9,98 timmar när det togs med mat. På grund av den korta halveringstiden och verkningstiden för oralt progesteron, kan det tas i uppdelade doser två eller tre gånger per dag.

First-pass effekt och neurosteroider

Nivåer av progesteron, allopregnanolon och pregnanolon hos premenopausala kvinnor efter en engångsdos på 200 mg oralt progesteron eller 400 mg vaginalt progesteron (som ett suppositorium ). Allopregnanolon- och pregnanolonnivåer bestämdes med GC-MS , medan progesteronnivåer bestämdes med IA med kromatografisk separation via LC-MS .

Progesteron metaboliseras till allopregnanolon och pregnanolon, som är neurosteroider och potentiatorer av GABAA _- receptorn . Omvandlingen av progesteron till dessa metaboliter katalyseras av enzymerna 5α- och 5β -reduktas och 3α-hydroxisteroiddehydrogenas, och förekommer främst i levern , men förekommer även i reproduktiva endokrina vävnader , huden , hjärnan och andra vävnader. På grund av omfattande first-pass-metabolism med oralt progesteron, omvandlas cirka 80 till 90 % eller mer av progesteron snabbt till dessa metaboliter, och enorma mängder av dessa neurosteroider bildas följaktligen och cirkulerar i hela kroppen och hjärnan. Det är av denna anledning som vanliga rapporterade biverkningar av oralt progesteron inkluderar yrsel , dåsighet , sedering , somnolens och trötthet . Både orala och tillräckligt höga doser av intramuskulärt progesteron kan ge dessa lugnande effekter. Men jämfört med oralt progesteron har nivåerna av dessa neurosteroider visat sig vara mycket låga med parenterala vägar som vaginalt och intramuskulärt progesteron. Liksom med biotillgängligheten av oralt progesteron, finns det hög interindividuell variation i bildningen och nivåerna av allopregnanolon och pregnanolon med oralt progesteron. Som ett resultat kan vissa individer uppleva betydande centrala depressiva effekter med oralt progesteron, medan andra kan uppleva minimala sådana effekter.

Vid oral administrering av progesteron cirkulerar allopregnanolon och pregnanolon i högre koncentrationer än progesteron. Dessa neurosteroidmetaboliter av progesteron har relativt korta biologiska halveringstider i cirkulationen . På grund av detta finns det dramatiska och mycket suprafysiologiska toppar i koncentrationerna av allopregnanolon och pregnanolon följt av branta minskningar med varje oralt intag av progesteron. Som sådan fluktuerar neurosteroidnivåerna avsevärt (t.ex. 15-faldigt i fallet med allopregnanolon) och på ett ofysiologiskt sätt med oral progesteronterapi. Dessutom ökar konsumtion av mat med oralt progesteron dess absorption med två gånger, och detta kan också ytterligare förstärka fluktuationer i neurosteroidnivåer, särskilt om födointag med progesteron inte är konsekvent från dos till dos.

I motsats till oral administrering undviker parenteralt progesteron, såsom vid vaginal administrering, first-pass-effekten och är inte associerat med suprafysiologiska nivåer av neurosteroidmetaboliter, inte heller med toppar eller markanta fluktuationer i neurosteroidnivåer. Parenterala vägar kan användas istället för oral administrering för att undvika biverkningar relaterade till neurosteroidfluktuationer om de visar sig vara problematiska. Lägre doser av oralt progesteron (t.ex. 100 mg/dag) är också associerade med relativt minskad bildning av neurosteroidmetaboliter och kan på liknande sätt hjälpa till att lindra sådana biverkningar. Dessutom 5α-reduktasinhibitorn dutasteride , som blockerar produktionen av allopregnanolon (men inte av pregnanolon) från progesteron, visat sig minska symtomen på premenstruellt syndrom.

Pregnenolone , ett receptfritt tillskott och nära analog till progesteron, omvandlas i stor utsträckning till neurosteroider såsom allopregnanolon och pregnanolon med oral administrering på samma sätt som progesteron. Omvänt sågs detta inte vid transdermal administrering av pregnenolon.

Klinisk gestagen potens och effekter

På grund av studier som använde IA, trodde man felaktigt i många år att oralt progesteron lätt kunde uppnå lutealfasnivåer av progesteron eller högre och kunde ge avsevärda progestogena effekter. I själva verket verkar de mycket låga nivåerna av progesteron vid oral administrering, mätt med tillförlitliga metoder som LC–MS, vara otillräckliga för robusta gestagena effekter. Detta bevisas av det faktum att, till skillnad från nästan alla gestagen, har en ökad risk för endometriecancer observerats när oralt progesteron kombineras med ett östrogen vid klimakteriets hormonbehandling. Detta fynd tyder på att typiska kliniska doser av oralt progesteron kan vara otillräckliga för fullständigt endometrieskydd. Men trots de mycket låga nivåerna av progesteron som uppnås är typiska kliniska doser av oralt progesteron effektiva för att förhindra östrogeninducerad endometriehyperplasi . Å andra sidan misslyckas oralt progesteron att producera fullständig endometrie-sekretorisk transformation och anses vara olämpligt för användning vid assisterad reproduktion , medan vaginalt och intramuskulärt progesteron är effektiva. Till och med 600 mg/dag oralt progesteron, vilket är en mycket hög dos, misslyckas med att producera fullständiga endometriala förändringar i lutealfas, även om doser på 300 till 600 mg/dag oralt progesteron har använts för lutealt stöd vid assisterad reproduktion . Forskning om huruvida oralt icke-mikroniserat progesteron har en termogen effekt har visat motstridiga fynd i olika studier.

De låga nivåerna av progesteron med oralt progesteron kan också förklara dess skillnader i risk för bröstcancer och venös tromboembolism jämfört med gestagener när de läggs till östrogenbehandling hos postmenopausala kvinnor. Sådana risker ökas av progestiner, som är PR-agonister på samma sätt som progesteron, men har visat sig öka mindre eller inte alls av oralt progesteron. Eftersom typiska kliniska doser av oralt progesteron uppnår mycket låga nivåer av progesteron, och progesteronbehandling med progesteronnivåer i lutealfas aldrig har utvärderats ordentligt i tillräckligt stora kliniska studier, har det sagts att uppfattningen att progesteron på något sätt skiljer sig från progesteron och inte ökar risken för bröstcancer eller venös tromboembolism är obefogad. Dessutom, i avsaknad av adekvata data om motsatsen, skulle det vara rimligt att betrakta progesteron som åtminstone motsvarar progestiner som en potentiell riskfaktor för sådana komplikationer. Preklinisk forskning tyder faktiskt på en cancerframkallande roll för progesteron i bröstet , och den franska E3N-studien observerade en signifikant högre risk för bröstcancer med östrogen och oral progesteronbehandling hos postmenopausala kvinnor efter långvarig (>5 år) administrering. Detta är potentiellt förenligt med en svag proliferativ effekt av oralt progesteron på brösten, så att en längre exponeringstid kan vara nödvändig för att en ökning av risken för bröstcancer ska visa sig.

Formulering med fördröjd frisättning

En tablettformulering med fördröjd frisättning av oralt mikroniserat progesteron (även känd som "oral naturlig mikroniserad progesteron fördröjd frisättning" eller "oral NMP SR") har marknadsförts i Indien under varumärkena Dubagest SR, Gestofit SR och Susten SR bland andra. Det visar en långsam och jämn profil av progesteronfrisättning under 24 timmar och har en eliminationshalveringstid på 18 timmar. Detta resulterar i stadigare och mer ihållande progesteronnivåer samt minimering av neurosteroidrelaterade biverkningar av oralt progesteron såsom sedering.

Galleri

Hormonnivåer med oralt progesteron

• 

  Progesteronnivåer mätt med LC–MS/MS efter en engångsdos eller kontinuerlig administrering under 7 dagar av 100 mg oralt mikroniserat progesteron med mat hos postmenopausala kvinnor. Den horisontella streckade linjen är den genomsnittliga integrerade nivån under 24 timmar.

• 

  Progesteronnivåer mätt med RIA eller LC–MS efter en engångsdos på 100 mg oralt eller vaginalt mikroniserat progesteron hos postmenopausala kvinnor. Nivåer med oralt progesteron mätt med RIA är falskt höga på grund av korsreaktivitet, medan nivåer uppmätta med LC–MS är tillförlitliga och korrekta.

• 

  Progesteronnivåer mätt med RIA efter en engångsdos på 100, 200 eller 300 mg oralt mikroniserat progesteron hos postmenopausala kvinnor. De horisontella streckade linjerna är genomsnittliga integrerade nivåer över 24 timmar. Nivåerna är överskattade på grund av korsreaktivitet med RIA.

• 

  Progesteronnivåer mätt med RIA efter en enstaka 100 mg oral dos av olika preparat av progesteronpulver som finns i gelatinkapslar hos frivilliga försökspersoner. Nivåerna är överskattade på grund av korsreaktivitet med RIA.

• 

  Progesteronnivåer med RIA efter en oral engångsdos på 200 mg progesteron vid olika partikelstorlekar hos postmenopausala kvinnor. Nivåerna är överskattade på grund av korsreaktivitet med RIA.

• 

  Progesteronnivåer med RIA efter en engångsdos på 200 mg oralt progesteron med eller utan mat hos postmenopausala kvinnor. Nivåerna är överskattade på grund av korsreaktivitet med RIA.

Buccal administration

Progesteron har studerats för användning vid buckal administrering . Läkemedlet har marknadsförts i form av buckala tabletter under varumärkena Progesterone Lingusorbs, Lutocylol, Membrettes och Syngestrets, även om dessa produkter inte längre är tillgängliga. Den kliniska dosen av buckalt progesteron har beskrivits som 10 till 50 mg/dag i förhållande till 5 till 60 mg/dag vid intramuskulär injektion .

Sublingual administration

Nivåer av progesteron (P4) efter en enda sublingual (SL) dos på 50 eller 100 mg progesteron i suspension hos kvinnor.

En mikroniserad tablettformulering av progesteron som marknadsförs under varumärket Luteina är indicerad för användning vid sublingual administrering utöver den vaginala vägen och är godkänd för användning i Polen och Ukraina . Sublingualt progesteron kan också vara tillgängligt från blandningsapotek i länder som USA . Progesteron används sublingualt i doser på 50 till 150 mg tre till fyra gånger per dag. En enstaka 100 mg sublingual dos av Luteina har visat sig nå genomsnittliga maximala progesteronnivåer på 13,5 ng/ml efter 1 till 4 timmar, med en eliminationshalveringstid på cirka 6 till 7 timmar.

Ett antal andra studier har också undersökt användningen av progesteron vid sublingual administrering . Äldre studier har också utforskat sublingualt progesteron. En studie av sublingualt progesteron för lutealt stöd hos patienter som genomgår embryoöverföring fann att efter sublingual administrering av 50 eller 100 mg progesteron löst i en 1 ml suspension nåddes toppnivåer av progesteron inom 30 till 60 minuter och var i genomsnitt 17,61 ± 3,78 ng /ml med 100 mg dosen. Varaktigheten var dock kort, med nivåer på mindre än 5 ng/ml vid 6 timmar, och återadministrering måste göras två eller tre gånger per dag för att adekvata cirkulerande nivåer av progesteron skulle bibehållas under hela dagen. En annan studie fann att sublingualt progesteron måste administreras i en dos på 400 mg var 8:e timme för att uppnå cirkulerande nivåer liknande de som produceras av 100 mg/dag intramuskulärt progesteron. En studie administrerade 400 mg sublingualt progesteron tre gånger per dag och uppnådde genomsnittliga progesteronnivåer på 57,8 ± 37,4 ng/ml, vilket liknade de som produceras av 50 mg/dag intramuskulärt progesteron.

Intranasal administrering

Progesteron har utvärderats intranasalt , i form av en nässpray , i en studie. Progesteronnivåerna var låga och otillräckliga vad gäller endometrieförändringar.

Transdermal administrering

Progesteron för transdermal administrering är inte godkänt av FDA i USA. Flera läkemedelsföretag har strävat efter utvecklingen av systemiska transdermala progesteronformuleringar, men i slutändan har ingen framgångsrikt utvecklats och introducerats för klinisk användning. Även om inga formuleringar av transdermalt progesteron är godkända för systemisk användning, är en 1 % topikal gelformulering av progesteron för lokal användning på brösten godkänd för att behandla bröstsmärtor under varumärket Progestogel i olika länder.

Även om inga formuleringar av transdermalt progesteron är godkända för systemisk användning, är transdermalt progesteron tillgängligt i form av krämer och geler från specialtillverkade apoteksapotek i vissa länder, och finns även receptfritt receptfritt i USA. Transdermalt progesteron har använts av tusentals kvinnor som en del av menopausal hormonbehandling i USA och Europa. Dessa produkter är dock oreglerade och har inte testats kliniskt , ofta med lite kunskap om deras farmakokinetik. Dessutom absorptionen av transdermalt progesteron skilja sig väsentligt från formulering till formulering på grund av vitt varierande ingredienser. Dessutom är den systemiska effektiviteten av transdermalt progesteron för att producera terapeutiska progestogena effekter, framför allt adekvat endometrieskydd mot östrogener , kontroversiell.

Vissa oreglerade transdermala progesteronprodukter innehåller "vildjamsextrakt" som kommer från Dioscorea villosa , men det finns inga bevis för att människokroppen kan omvandla sin aktiva ingrediens ( diosgenin , växtsteroiden som omvandlas kemiskt för att producera progesteron industriellt) till progesteron.

Absorption och distribution

Progesteronnivåer mäts via LC–MS/MS under behandling med 200 mg/dag oralt progesteron eller receptfritt 80 mg/dag transdermal progesteronkräm (Pro-Gest) hos postmenopausala kvinnor.

hudpermeabilitet baseras på dess fysikalisk-kemiska egenskaper , särskilt lipofilicitet och hydrofilicitet . I allmänhet gäller att ju fler polära grupper , till exempel hydroxylgrupper , som är närvarande i en steroid, och följaktligen ju mer hydrofil och mindre lipofil den är, desto lägre hudpermeabilitet. Av denna anledning har progesteron och östron högre hudpermeabilitet, östradiol har måttlig hudpermeabilitet och östriol och kortisol har lägre hudpermeabilitet. Den transdermala biotillgängligheten av progesteron som appliceras på brösten är cirka 10 %. Detta är ungefär detsamma som för den allmänna transdermala absorptionen av östradiol och testosteron, även om det appliceras på andra hudställen. Appliceringsstället för transdermalt progesteron kan påverka dess absorption. En studie observerade en signifikant ökning av cirkulerande nivåer av progesteron kort efter administrering när det applicerades som en transdermal salva på brösten men inte när det applicerades på andra områden som låret eller buken .

Medan östradiol cirkulerar i nivåer i det pikomolära intervallet (pg/ml), cirkulerar progesteron i koncentrationer i det nanomolära intervallet (ng/mL), och en relativt stor dos krävs för att producera dessa nivåer. Kroppen syntetiserar cirka 25 mg progesteron per dag i genomsnitt under lutealfasen. Denna relativt stora viktmängd har påståtts kräva att cirka 50 % av kroppen används som en absorptionsyta för att leverera en liknande kvantitet progesteron på basis av dess absorptionsmekanik. Som sådan kan den transdermala vägen inte lätt uppnå adekvata cirkulerande progesteronnivåer, och detta gör transdermalt progesteron opraktiskt för systemisk terapi. Kliniska studier har endast funnit mycket låga cirkulerande nivåer av progesteron med användning av transdermalt progesteron, och dessa nivåer anses vara otillräckliga för att ge endometrieskydd mot östrogener. Intervallet av cirkulerande nivåer av progesteron som har observerats i kliniska studier med olika formuleringar och doser av transdermalt progesteron är 0,38 till 3,5 ng/ml.

Även om mycket låga nivåer av progesteron har observerats i venöst blod med transdermalt progesteron, har mycket höga och faktiskt mycket suprafysiologiska nivåer av progesteron oväntat hittats i saliv och kapillärblod . I en studie var nivåerna av progesteron i saliv och kapillärblod 10 respektive 100 gånger högre än nivåerna i venöst blod. Nivåer av salivprogesteron som har observerats har varierat från 2,9 till 2 840 ng/ml. De höga nivåerna i saliv och kapillärblod av progesteron tyder på att trots låga cirkulerande nivåer av progesteron, kan systemisk distribution av progesteron och avsevärd exponering av vissa vävnader för hormonet inträffa med transdermalt progesteron på något sätt. De få kliniska studier som har bedömt effekterna av transdermalt progesteron på endometriet har dock haft blandade resultat, och ytterligare forskning behövs för att avgöra om det kan ge adekvat endometrieskydd som en komponent i klimakteriets hormonbehandling.

Transdermalt progesteron tillhandahålls vanligtvis i form av krämer och vattenbaserade geler, och studierna där mycket låga nivåer av progesteron i cirkulationen observerades med transdermalt progesteron använde dessa formuleringar. En studie av 100 mg/dag transdermalt progesteron i form av en alkoholbaserad gel fann relativt höga koncentrationer av progesteron i cirkulationen som motsvarade lutealfasnivåerna . Toppnivåerna av progesteron var 8 ng/ml och var teoretiskt tillräckliga för att ge endometrieskydd . Dessa fynd, även om de är baserade på en enda studie, tyder på att alkoholbaserade progesterongeler kan ge relativt höga nivåer av cirkulerande progesteron. En möjlig förklaring till skillnaden är att progesteronkrämer är mer lipofila och kan ha en preferens för upptag i fettskiktet under huden. Omvänt är alkoholbaserade geler mer vattenlösliga och kan snabbt distribueras in i hudens mikrocirkulation och sedan in i den allmänna cirkulationen. I en annan studie som undersökte farmakokinetiken för transdermalt progesteron med användning av antingen en hydrofil -, lipofil - eller emulsionstyp , fann man att i alla tre fallen var tiden till maximala koncentrationer runt 4 timmar och de venösa blodnivåerna observerade var mycket låga.

Höga nivåer i saliv och kapillärblod

På grundval av de mycket låga nivåerna av progesteron som observerats i venöst blod med transdermalt progesteron, har vissa forskare dragit slutsatsen att transdermalt progesteron inte absorberas väl och inte kommer att ge ett adekvat endometrieskydd. Men trots mycket låga nivåer av progesteron i cirkulationen har studier som har mätt nivåer av progesteron i saliv och/eller kapillärblod med transdermalt progesteron funnit att de är dramatiskt förhöjda och faktiskt mycket suprafysiologiska . I en studie som använde en oljebaserad kräm eller vattenbaserad gel, visade sig nivåerna av progesteron i blodet i saliv och kapillärer i fingertopparna vara ungefär 10 gånger respektive 100 gånger högre än nivåerna i venöst blod. De exakta nivåerna av progesteron var 4 till 12 ng/ml i saliv och 62 till 96 ng/ml i kapillärblod; referensintervallen för progesteron i saliv och kapillärblod från ett citerat laboratorium var 0,75 till 2,5 ng/ml och 3,3 till 22,5 ng/ml för premenopausala kvinnor i lutealfasen och 0,12 till 1,0 ng/ml och 0,1 till 0,8 ng/mL postmenopausala kvinnor, respektive. Som sådan bekräftar dessa data distribution av progesteron till åtminstone vissa vävnader med transdermalt progesteron trots mycket låga nivåer av progesteron i cirkulationen och indikerar att progesteronnivåer i venöst blod inte nödvändigtvis kan användas som ett index för vävnadsexponering för progesteron med denna väg av administrationen. Dessa fynd ger en möjlig förklaring till hur vissa studier fann antiproliferativa och atrofiska förändringar i endometriet med transdermalt progesteron. Förhöjda nivåer av progesteron i endometrium med transdermalt progesteron har dock ännu inte påvisats.

Oro har väckts beträffande transdermalt progesteron eftersom effekterna av sådana suprafysiologiska nivåer av progesteron i vävnader är okända och därför har potentialen för negativa effekter inte uteslutits. Salivövervakning dosen vid behov har föreslagits som ett möjligt sätt att förhindra potentiella biverkningar.

Mekanismen genom vilken transdermalt progesteron i kräm och vattenbaserad gel producerar mycket höga saliv- och kapillärnivåer i blodet trots låga cirkulerande nivåer är inte välkänd. Minst två hypoteser har dock föreslagits. Steroidhormoner inklusive progesteron har visat sig transporteras av röda blodkroppar förutom serumbärarproteiner som albumin , könshormonbindande globulin och kortikosteroidbindande globulin , och så mycket som 15 till 35 % av det totala steroidhormoninnehållet i sin helhet blod kan vara begränsat till röda blodkroppar. Enligt hypotesen uppstår mycket höga lokala koncentrationer av progesteron i hudkapillärerna efter transdermal applicering och tas upp av röda blodkroppar. Transittiden för röda blodkroppar från kapillärer och frisättningen av steroidhormoner från röda blodkroppar är båda mycket snabba, så det föreslås att progesteron levereras genom cirkulation till vävnader via röda blodkroppar utan att ha tid att jämvikta med systemiskt blod. Detta kan potentiellt förklara de låga nivåerna av progesteron i venöst blod trots mycket höga nivåer i kapillärblod och saliv. En studie bedömde dock progesteronnivåerna i röda blodkroppar med transdermalt progesteron och fann att de var signifikant ökade men fortfarande mycket låga. Icke desto mindre, enligt andra författare, "även om utredarna av den studien drog slutsatsen att progesteronnivåerna i röda blodkroppar var för låga för att vara viktiga för leveransen av progesteron till målvävnader, bör man inse att även små mängder av progesteron som tas upp av röda blodkroppar kan vara viktigt eftersom transittiden för röda blodkroppar från kapillärer är mycket snabb [...] Däremot har de röda blodkropparnas roll i steroidhormontransporten inte studerats noggrant, och sådana studier är berättigade."

En in vitro- studie med grishud och flera formuleringar av transdermalt progesteron fann att endast små mängder progesteron penetrerade genom huden men att det fanns en betydande uppdelning av progesteron i hudvävnaderna. Enligt forskarna antydde resultaten att lymfcirkulationen i huden kan förklara systemisk distribution av transdermalt progesteron.

Metabolism och eliminering

5α-reduktas är ett viktigt enzym involverat i metabolismen av progesteron och är känt för att uttryckas i huden i höga mängder. Av denna anledning har det föreslagits att snabb metabolism av progesteron genom 5a-reduktas kan förklara de låga nivåerna av cirkulerande progesteron som produceras genom transdermal applicering. Studier av progesteron har rapporterat att när progesteron administreras transdermalt, metaboliseras 80 % i huden och endast 20 % kommer sannolikt att passera hudbarriären. I enlighet med dessa linjer fann en studie av radiomärkt progesteron att 5β-reducerad pregnandiol -utsöndring var 8 gånger högre än 5a-reducerad allopregnandiol - utsöndring med intravenös progesteron, men allopregnandiol-utsöndringen var något högre än pregnandiol-utsöndring med transdermal progesteron. Metaboliterna av progesteron i huden verkar inte ha någon hormonell aktivitet. Förutom 5α-reduktas metaboliserar andra enzymer, såsom 20α-hydroxisteroiddehydrogenas , progesteron i huden. Progesteron och/eller dess metaboliter såsom 5α-dihydroprogesteron fungerar som 5α-reduktashämmare och hämmare av 3α- och 3β-hydroxisteroiddehydrogenaser i huden.

Å andra sidan har annan forskning tvivlat på uppfattningen att progesteron metaboliseras robust i huden. En studie rapporterade att transdermalt progesteron i en alkoholbaserad gel producerade höga nivåer av cirkulerande progesteron. Detta tyder på att formulering snarare än metabolism kan vara en kritisk begränsande faktor för biotillgängligheten av transdermalt progesteron. En studie utvärderade urinnivåerna av pregnandiolglukuronid , huvudmetaboliten av progesteron i urinen, och fann att även om cirkulerande progesteronnivåer och urinnivåer av pregnandiolglukuronid ökade efter behandling med transdermalt progesteron, förblev nivåerna av båda ändå inom follikulär fas . och var därför mycket låga. En fallrapport fann att 5α-reduktashämmaren finasterid inte ökade de cirkulerande progesteronnivåerna eller urinnivåerna av pregnandiolglukuronid som produceras av transdermalt progesteron. På samma sätt fann en studie att 5α-reduktashämmaren dutasterid endast resulterade i något högre progesteronnivåer med transdermalt progesteron. Slutligen är 5α-reduktas också ett viktigt enzym involverat i metabolismen av testosteron , men transdermalt testosteron är godkänt för androgenersättningsterapi och är mycket effektivt för att höja testosteronnivåerna.

När det gäller eliminering , fann en studie som undersökte farmakokinetiken för transdermalt progesteron med antingen en hydrofil- , lipofil- eller emulsionstyp att eliminationshalveringstiden i alla tre fallen var i intervallet 30 till 40 timmar.

Systemisk klinisk effektivitet

Minst sju studier har utvärderat transdermalt progesteron. I dessa studier användes olika formuleringar av transdermalt progesteron inklusive krämer och vattenbaserade geler (varumärken Pro-Gest, Progestelle och Pro-Femme, såväl som sammansatta) med olika provstorlekar (n = 6 till n = 40 ), i olika doser (15 till 80 mg per dag) och under olika behandlingslängder (1,4 till 24 veckor). Progesteronnivåerna i venöst blod utvärderades och rapporterades i fem av studierna och var i samtliga fall låga och visade sig inte överstiga 3,5 ng/ml. Det är allmänt accepterat att progesteronnivåer på 5 ng/ml är nödvändiga för att hämma mitos och inducera sekretoriska förändringar i endometrium, även om vissa forskare har ifrågasatts detta påstående. Effekter på endometriet av transdermalt progesteron utvärderades i tre av studierna via endometriebiopsi och resultaten var blandade. I en studie fanns ingen effekt; i en annan observerades antiproliferativa effekter; och i den senaste studien observerades ett atrofiskt tillstånd men endast hos 28 av 40 (70 %) av kvinnorna. Cirkulerande progesteronnivåer rapporterades som mindre än 3,5 ng/ml i den första studien, låga och mycket varierande i den andra studien och gavs inte i den tredje studien. Dessutom var studiens varaktighet, i vilken ingen effekt observerades, kort vid endast 2 veckor, och en längre behandlingsperiod på 4 till 6 veckor är nödvändig för att åstadkomma endometrieförändringar. Det har också föreslagits att den använda dosen av östrogen kan ha varit otillräcklig för att möjliggöra korrekt priming av endometriet för att progesteron ska verka. Sammantaget krävs ytterligare studier för att på ett adekvat sätt fastställa en skyddande effekt av transdermalt progesteron på endometriet.

Lokal applicering på brösten

Transdermal applicering av progesteron med avsikt att systemisk terapi ska inte likställas med lokal behandling. Appliceringsstället för transdermalt progesteron har visat sig påverka absorptionen avsevärt . När transdermalt progesteron appliceras på brösten har höga koncentrationer i bröstvävnaden observerats. I en studie observerades en 3- till 5-faldig ökning av lokala progesteronnivåer i bröstet med 50 mg transdermalt progesteron i en alkohol/vattenbaserad gel applicerad på varje bröst hos premenopausala kvinnor. I en annan studie mättes en 70- till 110-faldig ökning av lokala koncentrationer av progesteron i brösten med applicering av en hydroalkoholisk gel på brösten hos premenopausala kvinnor. En studie observerade en signifikant ökning av cirkulerande nivåer av progesteron när det applicerades som en lokal salva på brösten men inte när det applicerades på andra områden som låret eller buken . Två andra studier observerade dock ingen uppenbar ökning av cirkulerande nivåer av progesteron med transdermal applicering av progesteron på brösten. På basis av dess 10 % transdermala biotillgänglighet när den appliceras på brösten, kan en 50 mg dos av progesteron som appliceras transdermalt resultera i en lokal koncentration av progesteron i brösten motsvarande 5 mg.

Även om transdermalt progesteron inte är godkänt för användning i klimakteriets hormonbehandling eller som ett systemiskt läkemedel, är det registrerat i vissa länder under varumärket Progestogel som en 1% gel (10 mg/g) för direkt lokal applicering på brösten för att behandla premenstruella bröstsmärtor . Läkemedlet har i kliniska studier visat sig hämma östrogeninducerad proliferation av bröstepitelceller , vara mycket effektiv vid behandling av benign bröstsjukdom, signifikant minska bröstnodularitet och nästan helt lindra bröstsmärtor och ömhet hos kvinnor med skick. Omvänt har transdermalt progesteron visat sig vara nästan helt ineffektivt vid fibrocystisk bröstsjukdom , bröstcystor och bröstfibroadenom , medan orala progestiner visade sig vara signifikant effektiva. Effektiviteten av progesteron och andra gestagener vid behandling av bröstsjukdomar kan bero på deras funktionella antiöstrogena effekter i brösten.

Vaginal administration

Se även: Progesteron vaginalring

Progesteronnivåer efter en enda 25, 50 eller 100 mg vaginalt progesteron suppositorium hos ägglossande premenopausala kvinnor.

Progesteron finns för vaginal administrering i form av kapslar (Utrogestan), geler (Crinone, Prochieve), suppositorier (Cyclogest), inlägg / tabletter (Endometrin, Lutinus) och ringar (fertiring, Progering). Dessutom har orala mikroniserade progesteronkapslar administrerats vaginalt med framgång.

Biotillgängligheten för vaginalt mikroniserat progesteron är cirka 4 till 8 % . Vaginal absorption av progesteron är lägre hos postmenopausala kvinnor med vaginal atrofi . Biotillgängligheten för vaginalt progesteron är cirka 40 gånger större än för oralt progesteron. Efter administrering av ett enstaka 25, 50 eller 100 mg vaginalt progesteron suppositorium till kvinnor, uppträdde maximala cirkulerande nivåer av progesteron inom 2 till 3 timmar och var 7,27 ± 2,8 ng/ml, 8,84 ± 3,14 ng/ml och 9,82 ng /ml. Efter toppnivåer minskade progesteronnivåerna gradvis, med en eliminationshalveringstid på 6 till 12 timmar. Progesteronnivåerna var mindre än 3 ng/ml för alla tre doserna efter 24 timmar. Forskarna drog slutsatsen att doserna på 25 och 50 mg skulle vara lämpliga för administrering två gånger dagligen medan dosen på 100 mg skulle vara lämplig för administrering tre gånger om dagen.

Det finns en uterus first-pass-effekt med vaginalt progesteron, så att progesteronnivåerna är mycket högre i livmodern än i cirkulationen. Fullständig sekretorisk transformation av endometriet producerades genom vaginal progesteronadministrering som resulterade i cirkulerande progesteronnivåer på 1 till 3 ng/ml, medan andra parenterala vägar (intramuskulära och intranasala) var mindre effektiva i jämförelse. Skillnaden kan hänföras till den endometrieala first-pass-effekten med vaginalt progesteron.

Rektal administrering

Progesteron kan tas genom rektal administrering . Ett suppositorium som säljs under varumärket Cyclogest är indicerat för rektal användning förutom den vaginala vägen. Daglig rektal administrering av progesteron är obekväm och dåligt accepterad för långtidsterapi. Icke desto mindre kan rektalt progesteron vara ett användbart alternativ till den vaginala vägen i samband med vaginal infektion , cystit , nyligen förlossad förlossning eller när preventivmetoder för barriär används.

Ett antal studier har bedömt progesteron genom rektal väg. Nivåer av progesteron efter rektal administrering har visat sig vara 6,4 ng/ml efter ett enda 25 mg suppositorium, 22,5 ng/ml efter ett enda 100 mg suppositorium och 20,0 ng/ml efter ett enda 200 mg suppositorium. Absorptionen av den rektala vägen är variabel, med ett brett område av maximala koncentrationer på 15 till 52 ng/ml progesteron efter en enda rektal dos på 100 mg progesteron. Nivåerna av progesteron toppar efter 6 till 8 timmar och minskar sedan gradvis. Progesteronnivåerna har visat sig vara liknande och icke-signifikant olika efter administrering av rektala och vaginala suppositorier i flera studier.

Progesteron levereras direkt in i cirkulationen när det absorberas av den nedre delen av ändtarmen och transporteras av de nedre och mellersta ändtarmsvenerna . Omvänt, om det absorberas av den övre delen av ändtarmen, utsätts progesteron för första-passage-metabolism i levern på grund av att det kommer in i det hepatiska portalsystemet via den övre rektalvenen . Som sådan, även om rektal administrering är en parenteral väg, kan den fortfarande vara föremål för viss första-passage-metabolism liknande oralt progesteron.

Hormonnivåer med rektalt progesteron

• 

  Progesteronnivåer med vaginal eller rektal administrering av ett stolpiller innehållande 100 mg progesteron (P4) hos kvinnor.

• 

  Progesteronnivåer vid rektal administrering av ett stolpiller innehållande 25 eller 100 mg progesteron (P4) hos kvinnor.

Intramuskulär injektion

Parenteral styrka och varaktighet av gestagener

Förening	Form	Dos för specifik användning (mg)			DOA
		TFD	POICD	CICD
Algestone acetofenid	Olja soln.	-	–	75–150	14–32 d
Gestonoronkaproat	Olja soln.	25–50	–	–	8–13 d
Hydroxiprogest. acetat	Aq. susp.	350	–	–	9–16 d
Hydroxiprogest. kaproat	Olja soln.	250–500	–	250–500	5–21 d
Medroxyprog. acetat	Aq. susp.	50–100	150	25	14–50+ d
Megestrolacetat	Aq. susp.	-	–	25	>14 d
Noretisteron enanthate	Olja soln.	100–200	200	50	11–52 d
Progesteron	Olja soln.	200	–	–	2–6 d
	Aq. soln.	?	–	–	1–2 d
	Aq. susp.	50–200	–	–	7–14 d
Anteckningar och källor:

Oljelösningar

När det används som intramuskulär injektion , kringgår progesteron first-pass metabolism i tarmarna och levern och uppnår mycket höga cirkulerande progesteronnivåer. Nivåer av progesteron med 100 mg/dag intramuskulärt progesteron var avsevärt högre än med 800 mg/dag vaginalt progesteron (cirka 70 ng/mL respektive 12 ng/ml), även om lokala progesteronnivåer i livmodern var 10 gånger högre med vaginalt vägen på grund av en livmoderförsta passeffekt (cirka 1,5 ng/ml respektive nästan 12 ng/ml). Progesteronets varaktighet förlängs intramuskulärt på grund av en depåeffekt där det lagras lokalt i fettvävnad och kan administreras en gång var 1 till 3:e dag. Halveringstiden för intramuskulärt progesteron är betydligt längre när det injiceras i sätesmusklerna i skinkorna snarare än i deltamuskeln i överarmen . Intramuskulärt progesteron har traditionellt varit den mest populära formen av progesteron som används för lutealt stöd vid assisterad reproduktion i USA , även om vaginalt progesteron också används och är effektivt.

nås maximala plasmakoncentrationer ( Cmax ) cirka 8 timmar efter administrering _{, och serumnivåerna förblir över baslinjen i cirka 24 timmar.} Doser på 10, 25 och 50 mg via intramuskulär injektion har visat sig resultera i genomsnittliga maximala koncentrationer på 7, 28 respektive 50 ng/ml. Med intramuskulär injektion resulterar en dos på 25 mg i normala serumnivåer i lutealfas av progesteron inom 8 timmar, och en dos på 100 mg ger nivåer i mitten av graviditeten på 40 till 80 ng/ml vid topp. Vid dessa doser förblir nivåerna av progesteron förhöjda över baslinjen i minst 48 timmar (6 ng/ml vid denna tidpunkt för 100 mg), med en eliminationshalveringstid på cirka 22 timmar.

På grund av de höga koncentrationer som uppnås kan progesteron genom intramuskulär injektion i det vanliga kliniska dosintervallet undertrycka gonadotropinsekretion från hypofysen , vilket visar antigonadotropisk effekt (och därför undertryckande av produktionen av gonadal könssteroid).

Intramuskulärt progesteron orsakar ofta smärta när det injiceras. Det irriterar vävnader och är associerat med reaktioner på injektionsstället såsom förändringar i hudfärg, smärta , rodnad , övergående förtärningar (på grund av inflammation ), ekkymos (blåmärken/missfärgning) och andra . I sällsynta fall kan sterila bölder uppstå. Stora doser av progesteron genom intramuskulär injektion, till exempel 100 mg, är associerade med måttliga till svåra reaktioner på injektionsstället.

Vattenhaltiga suspensioner

Progesteron har visat sig ha en betydligt längre verkningstid vid intramuskulär injektion när det administreras i form av en mikrokristallin vattenhaltig suspension (kristallstorlekar på 0,02–0,1 mm) än som en oljelösning . Medan en enstaka intramuskulär injektion av 25 till 350 mg progesteron i oljelösning har en varaktighet på 2 till 6 dagar vad gäller klinisk biologisk effekt i livmodern hos kvinnor, har en intramuskulär injektion av 50 till 300 mg mikrokristallint progesteron i vattensuspension en varaktighet på 7 till 14 dagar. Som ett resultat ges intramuskulär progesteron i oljelösning en gång var 1 till 3:e dag i typiska kliniska doser, medan intramuskulärt mikrokristallint progesteron i vattensuspension kan ges en gång i veckan eller med ännu längre intervall. Varaktigheten av mikrokristallina vattensuspensioner beror både på läkemedelskoncentration och på kristallstorlek . En större nålstorlek behövs för vattenhaltiga suspensioner av steroider för att låta kristallerna passera genom nålens lumen. En 20- eller 21-gauge nål har rapporterats vara lämplig för injektion av vattenhaltiga suspensioner av mikrokristallint progesteron.

Formuleringar av mikrokristallint progesteron i vattensuspension för långvarig depåanvändning via intramuskulär injektion fanns på marknaden på 1950-talet under en mängd olika varumärken inklusive Flavolutan, Luteosan, Lutocyclin M och Lutren. Ett annat preparat är Agolutin Depot, som introducerades 1960 och tycks fortsätta att marknadsföras i Tjeckien och Slovakien idag . Sistocyklin var varumärket för en produkt innehållande 10 mg mikrokristallint östradiolbensoat och 200 mg mikrokristallint progesteron i en vattensuspension som marknadsfördes på 1950-talet. Läkemedlet rapporterades ha en verkanstid på 10 till 12 dagar vad gäller gestagenkomponenten, i förhållande till en varaktighet på endast 2 dagar för östradiolbensoat och progesteron i oljelösning. Tyvärr är intramuskulära injektioner av vattensuspensioner av progesteron och andra steroider smärtsamma, ofta allvarligt. Som ett resultat avbröts de till stor del till förmån för andra preparat, såsom progesteron i oljelösning och längre verkande progestiner.

Progesteron i vattensuspensioner genom intramuskulär injektion verkar vara mer potent när det gäller gestagena effekter än progesteron i oljelösningar genom intramuskulär injektion. Medan 25 mg doser av progesteron som mikrokristaller behövdes för att inducera decidualisering hos kvinnor, behövdes doser på 35 till 50 mg av progesteron i olja. Detta tillskrevs de stadigare och mer långvariga progesteronnivåerna med vattensuspensioner i förhållande till oljelösningar.

Medroxiprogesteronacetat (varumärken Depo-Provera, Depo-SubQ Provera 104), en progestin och strukturell modifiering av progesteron med en metylgrupp i C6α-positionen och en acetoxigrupp i C17α-positionen, formuleras som en mikrokristallin vattensuspension för användning av intramuskulär eller subkutan injektion. Liksom med progesteron förlänger formuleringen av medroxiprogesteronacetat på detta sätt dramatiskt dess varaktighet. Det har en varaktighet på 16 till 50 dagar vid en dos på 50 mg, medan dess varaktighet med en 150 mg dos är minst 3 månader och så länge som 6 till 9 månader.

Emulsioner

Vatten-i-olja- emulsioner av steroider studerades i slutet av 1940-talet och på 1950-talet. Långverkande emulsioner av progesteron introducerades för användning genom intramuskulär injektion enbart under varumärket Progestin och med östradiolbensoat under varumärket Di-Pro-Emulsion på 1950-talet. Steroidemulsioner genom intramuskulär injektion rapporteras ha liknande egenskaper, såsom varaktighet, som vattensuspensioner.

Mikrosfärer

En vattenhaltig suspension av progesteron inkapslad i mikrosfärer marknadsförs för användning genom intramuskulär injektion under varumärket ProSphere i Mexiko . Det administreras en gång i veckan eller en gång i månaden, beroende på indikation. Till exempel administreras läkemedlet i en dos på 100 till 300 mg genom intramuskulär injektion en gång var 7:e dag för behandling av hotat missfall . Mikrosfärerna varierar i storlek från 33 till 75 μg och levereras med förfyllda sprutor med en 20-gauge 38 mm nål. Toppnivåer av progesteron efter en enstaka 100 eller 200 mg intramuskulär injektion av ProSphere inträffar efter cirka 1,5 dagar. Elimineringshalveringstiden för progesteron med denna formulering är cirka 8 dagar . En enstaka 200 mg intramuskulär injektion upprätthåller progesteronnivåer på mer än 10 ng/ml i 5 till 7 dagar. ProSphere tolereras väl när det gäller reaktioner på injektionsstället .

En kombination av både östradiol och progesteron inkapslat i mikrosfärer som en vattensuspension för användning genom intramuskulär injektion har marknadsförts under varumärket Juvenum i Mexiko. Studier av denna formulering har publicerats.

kombinerat injicerbart preventivmedel en gång i månaden men har inte vidareutvecklats eller introducerats för medicinskt bruk.

Galleri

Hormonnivåer med progesteron genom intramuskulär injektion

• 

  Progesteronnivåer med en enda intramuskulär injektion av 25, 50 eller 100 mg progesteron (P4) i oljelösning hos postmenopausala kvinnor.

• 

  Progesteronnivåer med en enda intramuskulär injektion av 10, 25, 50 eller 100 mg progesteron i oljelösning hos kvinnor.

• 

  Progesteronnivåer efter en enstaka intramuskulär eller subkutan injektion av 100 mg progesteron i en vattenlösning (Prolutex) eller oljelösning (Prontogest) hos postmenopausala kvinnor.

Subkutan injektion

Progesteronnivåer efter en enda intramuskulär injektion av 25, 50 eller 100 mg progesteron komplexbundet med β-cyklodextrin i en vattenlösning (Prolutex) hos postmenopausala kvinnor.

Progesteron kan administreras genom subkutan injektion , med Prolutex, en vattenlösning av progesteron som marknadsförs i Europa, avsedd för administrering en gång dagligen på denna väg. Denna formulering absorberas snabbt och har visat sig resultera i högre toppnivåer av progesteron jämfört med progesteron i oljelösning genom intramuskulär injektion. Dessutom anses subkutan injektion av progesteron vara lättare, säkrare på grund av mindre risk för reaktioner på injektionsstället och mindre smärtsam jämfört med intramuskulär injektion av progesteron. Elimineringshalveringstiden för denna formulering är 13 till 18 timmar, jämfört med 20 till 28 timmar för intramuskulär injektion av progesteron i oljelösning.

Subkutan implantation

Progesteronnivåer hos obehandlade kvinnor (kontroller) och med olika satser av rena kristallina progesteronpellets (100 mg per pellet, 6 pellets = 600 mg totalt per individ) implanterade subkutant i glutealregionen hos kvinnor. De olika partierna gjordes med olika tillverkningsprocesser.

Progesteron marknadsfördes tidigare på 1950- och 1960-talen i form av 50 och 100 mg subkutana pelletimplantat under varumärkena Flavolutan, Luteosid, Lutocyclin och Proluton. I motsats till östradiol- och testosteronimplantat , som fortfarande är tillgängliga som farmaceutiska produkter idag, har progesteronimplantatprodukter avbrutits och verkar inte längre vara tillgängliga farmaceutiskt. Progesteronimplantat kan dock finnas tillgängliga från vissa apoteksapotek , även om sådana produkter inte regleras för kvalitet eller effektivitet.

Tidiga studier av progesteronimplantat hos människor utfördes på 1930- till 1950-talen. Subkutana implantat av progesteron visade sig vara dåligt tolererade, med sterila bölder och extrudering förekom i 15 till 20 % av implantationerna. En studie fann dock att olika tillverkningsprocesser gav olika extruderingshastigheter. Progesteronimplantat studerades också som en form av långvarig hormonell preventivmedel hos kvinnor på 1980-talet, men marknadsfördes i slutändan aldrig. Implantation av sex pellets innehållande 100 mg progesteron vardera (totalt 600 mg) har visat sig resultera i relativt låga medelprogesteronnivåer på cirka 3 ng/ml, med progesteronnivåer ihållande i cirka fem månader. Subkutan implantation av progesteron har också studerats på djur. Subkutana pelletsimplantat är mest praktiskt när läkemedlet är aktivt i mycket låga doser.

Även om progesteronimplantat inte är tillgängliga som farmaceutiska preparat, är subkutana implantat av progestiner, såsom etonogestrel ( Implanon/Nexplanon ) och levonorgestrel ( Jadelle/Norplant ), tillgängliga som farmaceutiska produkter. De används som former av långvarig hormonell preventivmedel .

Intrauterin administrering

En ettårig progesteron intrauterin enhet (IUD) för hormonell preventivmedel var tidigare tillgänglig i USA och några andra länder under varumärket Progestasert. Den marknadsfördes mellan 1976 och 2001. Spiralen användes aldrig i stor utsträckning på grund av en relativt hög misslyckandefrekvens på preventivmedel på 2,9 % och kravet på årlig ersättning. Den innehöll 38 mg progesteron och släppte ut 65 μg progesteron i livmodern per dag (totalt upp till cirka 35 mg efter ett år). Som jämförelse producerar en kvinnas kropp i genomsnitt cirka 25 mg progesteron per dag under lutealfasen . Även om de är effektiva som en form av preventivmedel och för att minska menstruationsblödningar och obehag , kan långlivade spiraler i grunden bara leverera små mängder progesteron per dag, och följaktligen kan inte intrauterint progesteron uppnå adekvata cirkulerande progesteronnivåer och är olämpligt som en form av systemisk terapi. Förutom progesteron finns progestinspiraler, såsom levonorgestrel ( Mirena/Levosert/Skyla), också tillgängliga.

Intravenös injektion

Progesteron har en mycket kort eliminationshalveringstid på cirka 3 till 90 minuter när det ges som intravenös injektion .

En vattenlösning av progesteron för användning genom intravenös injektion marknadsfördes en gång av Schering AG under varumärket Primolut Intravenous.

Allmän

Absorption

Absorptionen av progesteron varierar beroende på administreringssättet .

Distribution

Progesteron passerar blod-hjärnbarriären . När det gäller plasmaproteinbindning är progesteron 98 till 99 % proteinbundet i cirkulationen. Det är bundet till 80 % till albumin , 18 % till kortikosteroidbindande globulin och mindre än 1 % till könshormonbindande globulin, med den återstående fraktionen på 1 till 2 % cirkulerande fritt eller obundet.

Ämnesomsättning

Se även: Progesteron § Metabolism

Med oral administrering metaboliseras progesteron snabbt i mag-tarmkanalen och levern . Så många som 30 olika metaboliter har visat sig bildas av progesteron vid oralt intag. Oavsett administreringssätt är 5α-reduktas det huvudsakliga enzymet som är involverat i metabolismen av progesteron och ansvarar för cirka 60 till 65 % av dess metabolism. 5β-reduktas är också ett viktigt enzym i metabolismen av progesteron. 5α-reduktion av progesteron sker övervägande i tarmarna (speciellt tolvfingertarmen ), medan 5β-reduktion sker nästan uteslutande i levern. Metaboliterna av progesteron som produceras av 5α-reduktas och 5β-reduktas (efter ytterligare transformation av 3α-hydroxisteroiddehydrogenas) är allopregnanolon respektive pregnanolon . Vid oral administrering av progesteron förekommer de i cirkulationen vid mycket höga och faktiskt suprafysiologiska koncentrationer som är långt över koncentrationerna av progesteron i sig (toppkoncentrationer på 30 ng/mL för allopregnanolon och 60 ng/mL för pregnanolon kontra 12 ng/mL för progesteron 4 timmar efter en enstaka 200 mg oral dos av progesteron). I en studie resulterade en enstaka 200 mg oral dos av progesteron i toppnivåer av 20α-dihydroprogesteron på cirka 1 ng/ml efter 2 timmar.

Den procentuella sammansättningen av progesteron och dess metaboliter som återspeglas i serumnivåer har bestämts för en engångsdos på 100 mg oralt eller vaginalt progesteron. Vid oral administrering står progesteron för mindre än 20 % av dosen i cirkulationen medan 5α- och 5β-reducerade produkter som allopregnanolon och pregnanolon står för cirka 80 %. Vid vaginal administrering står progesteron för cirka 50 % av dosen och 5α- och 5β-reducerade metaboliter för cirka 40 %.

En liten mängd progesteron omvandlas av 21-hydroxylas till 11-deoxikortikosteron . Ökade nivåer av 11-deoxikortikosteron är markant högre när progesteron ges oralt i motsats till via parenterala vägar som vaginal eller intramuskulär injektion . Omvandlingen av progesteron till 11-deoxikortikosteron sker i tarmarna (särskilt tolvfingertarmen) och i njurarna . 21-Hydroxylas verkar saknas i levern, så omvandling av progesteron till 11-deoxikortikosteron tros inte ske i denna del av kroppen.

Endogent progesteron metaboliseras till cirka 50 % till 5α-dihydroprogesteron i corpus luteum , 35 % till 3β-dihydroprogesteron i levern och 10 % till 20α-dihydroprogesteron .

Metaboliter av progesteron med en eller flera tillgängliga hydroxylgrupper konjugeras via glukuronidering och/eller sulfatering och utsöndras.

Den biologiska halveringstiden för progesteron i cirkulationen är mycket kort; med intravenös injektion har dess halveringstid varierat brett från 3 till 90 minuter i olika studier. Den metaboliska clearancehastigheten för progesteron varierar mellan 2 100 och 2 800 L/dag och är konstant över menstruationscykeln .

Metabolism av progesteron hos människor

Progesteron

17a-hydroxiprogesteron

11-Deoxikortikosteron

Pregnanetrioler (8 isomerer)

5a-dihydroprogesteron

5p-dihydroprogesteron

Allopregnanolon

Isopregnanolon

Pregnanolon

Epipregnanolon

Pregnandioler (8 isomerer)

17a-hydroxilas

21-Hydroxylas

Flera olika

5a-reduktas

5p-reduktas

3a-HSD

3p-HSD

3a-HSD

3p-HSD

20a-HSD

20p-HSD

Detta diagram illustrerar de metaboliska vägarna som är involverade i metabolismen av progesteron hos människor. Förutom de transformationer som visas i diagrammet, sker konjugering , specifikt glukuronidering och sulfatering , med metaboliter av progesteron som har en eller flera tillgängliga hydroxylgrupper (–OH) .

Eliminering

Progesteron elimineras i galla och urin .

Se även

• Farmakodynamik av progesteron
• Farmakokinetik för östradiol
• Farmakodynamik för östradiol
• Farmakokinetiken för testosteron

Vidare läsning

•   Langecker H (1968). "Resorption, Verteilung und Ausscheidung der Gestagene" [Absorption, distribution och utsöndring av gestagener]. Die Gestagene [ Progestogenerna ]. Springer-Verlag. s. 264–351. doi : 10.1007/978-3-642-99941-3_3 . ISBN 978-3-642-99941-3 .
•   Sitruk-Ware R, Bricaire C, De Lignieres B, Yaneva H, Mauvais-Jarvis P (oktober 1987). "Oralt mikroniserat progesteron. Farmakokinetik för biotillgänglighet, farmakologiska och terapeutiska implikationer - en översikt". Preventivmedel . 36 (4): 373–402. doi : 10.1016/0010-7824(87)90088-6 . PMID 3327648 .
•   Simon JA (december 1995). "Mikroniserat progesteron: vaginal och oral användning". Klinisk obstetrik och gynekologi . 38 (4): 902–14. doi : 10.1097/00003081-199538040-00024 . PMID 8616985 .
•   Ruan X, Mueck AO (november 2014). "Systemisk progesteronterapi - oral, vaginal, injektioner och till och med transdermal?". Maturitas . 79 (3): 248–55. doi : 10.1016/j.maturitas.2014.07.009 . PMID 25113944 .