Finasteride
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Proscar, Propecia, Finide, andra |
| Andra namn | MK-906; YM-152; L-652,931; 17p-( N -tert-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on; N- (1,1-dimetyletyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-1-en-17p-karboxamid |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a698016 |
| Licensdata |
|
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Via mun |
| Läkemedelsklass | 5a-reduktashämmare |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 65 % |
| Proteinbindning | 90 % |
| Ämnesomsättning | Lever ( CYP3A4 , ALDH ) |
| Eliminationshalveringstid _ |
Vuxna: 5–6 timmar Äldre: >8 timmar |
| Exkretion |
Avföring : 57% Urin : 40% |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.149.445 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C23H36N2O2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 372,553 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Finasteride , som bland annat säljs under varumärkena Proscar och Propecia , är ett läkemedel som används för att behandla håravfall och benign prostatahyperplasi (BPH) hos män. Det kan också användas för att behandla överdriven hårväxt hos kvinnor. Det tas genom munnen .
Finasteride är en 5α-reduktashämmare och därför en antiandrogen . Det fungerar genom att minska produktionen av dihydrotestosteron (DHT) med cirka 70 %, inklusive i prostatakörteln och hårbotten .
Förutom DHT hämmar finasterid också produktionen av flera antikonvulsiva neurosteroider inklusive allopregnanolon , androstanediol och THDOC .
Biverkningar av finasterid är sällsynta, men vissa män upplever sexuell dysfunktion , depression och bröstförstoring . Hos vissa män kan sexuell dysfunktion kvarstå efter att ha avslutat medicineringen. Det kan också dölja de tidiga symptomen på vissa former av prostatacancer .
Finasteride patenterades 1984 och godkändes för medicinskt bruk 1992. Det finns tillgängligt som ett generiskt läkemedel . År 2020 var det det 90:e vanligaste läkemedlet i USA, med mer än 8 miljoner recept.
Medicinsk användning
Finasteride har använts för behandling av symptomatisk benign prostatahyperplasi (BPH) hos män med förstorad prostata och för behandling av manligt håravfall (androgenetisk alopeci) hos män.
Förstorad prostata
Läkare ordinerar ibland finasterid för behandling av benign prostatahyperplasi (BPH), informellt känd som en förstorad prostata . Finasterid kan förbättra symtomen förknippade med BPH såsom svårigheter att urinera, att gå upp under natten för att kissa, tvekan i början och slutet av urinering och minskat urinflöde.
Användningen av läkemedlet visade betydande sexuella biverkningar såsom erektil dysfunktion och mindre sexuell lust, särskilt när obstruktiva symtom på grund av en förstorad prostata var närvarande.
Håravfall i hårbotten
Finasteride används också för att behandla skallighet hos män (androgen alopeci) hos män, ett tillstånd som utvecklas hos upp till 80 % av kaukasiska män. I USA är finasterid och minoxidil de enda två FDA-godkända läkemedlen för behandling av manligt håravfall från och med 2017. Behandling med finasterid bromsar ytterligare håravfall och ger cirka 30 % förbättring av håravfall efter sex månaders behandling, med effektiviteten kvarstår så länge som läkemedlet tas. Att ta finasterid leder till en minskning av DHT-nivåerna i hårbotten och serum; genom att sänka nivåerna av DHT i hårbotten kan finasterid bibehålla eller öka mängden terminala hårstrån i den anagena fasen genom att hämma och ibland vända miniatyrisering av hårsäcken. Finasteride är mest effektivt på kronan men kan minska håravfall i alla delar av hårbotten. Finasteride har också testats för mönsterhåravfall hos kvinnor; men resultaten var inte bättre än placebo. Finasteride är mindre effektivt vid behandling av håravfall i hårbotten än dutasterid .
Prostatacancer
Hos män över 55 år minskar finasterid risken för låggradig prostatacancer men kan öka risken för höggradig prostatacancer och har ingen effekt på den totala överlevnaden.
En granskning från 2010 fann en 25% minskning av risken för prostatacancer med 5α-reduktashämmare. En uppföljningsstudie av Medicare -påståendena från deltagare i ett 10-årigt prostatacancerpreventionsförsök tyder på att minskningen av prostatacancer bibehålls även efter avslutad behandling. 5α-reduktashämmare har dock visat sig öka risken för att utveckla vissa sällsynta men aggressiva former av prostatacancer (27 % riskökning), även om inte alla studier har observerat detta. Ingen påverkan av 5-α-reduktashämmare på överlevnad har hittats hos personer med prostatacancer.
Överdriven hårväxt
Finasteride har visat sig vara effektivt vid behandling av hirsutism (överdriven ansikts- och/eller kroppshårväxt) hos kvinnor. I en studie av 89 kvinnor med hyperandrogenism på grund av persistent adrenarche-syndrom gav finasterid en 93 % minskning av ansiktshirsutism och en 73 % minskning av kroppslig hirsutism efter 2 års behandling. Andra studier som använder finasterid för hirsutism har också funnit att det är klart effektivt.
Transgender hormonbehandling
Finasterid används ibland i hormonersättningsterapi för transpersoner på grund av dess antiandrogena effekter, i kombination med en form av östrogen . Lite klinisk forskning om användning av finasterid för detta ändamål har dock utförts och bevis på säkerhet eller effekt är begränsade. Dessutom har försiktighet rekommenderats vid förskrivning av finasterid till transpersoner, eftersom finasterid kan vara förknippat med biverkningar som depression, ångest och självmordstankar, symtom som är särskilt vanliga i transpersoner och redan hos andra med hög risk.
Skadliga effekter
En Cochrane-granskning av finasterid för BPH från 2010 fann att, hos män med en viktad medelålder på 62,4, är biverkningar "sällsynta; ändå löper män som tar finasterid en ökad risk för impotens, erektil dysfunktion, minskad libido och ejakulationsstörning, jämfört med placebo." Från och med 2016 antydde färska bevis att sådana effekter, tillsammans med störd neurosteroidproduktion , kan kvarstå efter att användningen av finasterid har upphört.
Finasteride är kontraindicerat under graviditet. Food and Drug Administration rekommenderar att donation av blod eller plasma skjuts upp i minst en månad efter att ha tagit den sista dosen finasterid.
FDA har lagt till en varning till 5α-reduktashämmare om ökad risk för höggradig prostatacancer , eftersom behandlingen av BPH sänker PSA ( prostataspecifikt antigen ), vilket kan maskera utvecklingen av prostatacancer. Även om den totala förekomsten av bröstcancer hos män i kliniska prövningar för finasterid 5 mg inte ökade, finns det rapporter om bröstcancer i samband med användningen efter marknadsföringen, även om tillgängliga bevis inte ger klarhet om huruvida det finns ett orsakssamband mellan finasterid och dessa cancerformer. En metaanalys från 2018 fann ingen högre risk för bröstcancer med 5α-reduktashämmare. Vissa män utvecklar gynekomasti (bröstutveckling eller förstoring) efter användning av finasterid. Risken för gynekomasti med 5α-reduktashämmare är låg, cirka 1,5 %. Depressiva symtom och suicidalitet har rapporterats.
Sexuella negativa effekter
Användning av finasterid är associerad med en ökad risk för sexuell dysfunktion inklusive erektil dysfunktion , minskad libido och ejakulationsdysfunktion. Sexuella biverkningar av finasterid och dutasterid har kopplats till lägre livskvalitet och förmåga att upprätthålla en intim relation, och kan orsaka stress i relationer.
Biverkningsprofilerna för finasterid är något annorlunda för dess indikationer på håravfall och BPH.
Finasteride för androgenetisk alopeci (håravfall hos män)
De vanligaste biverkningarna av finasterid som tas för håravfall är: minskad sexlust, erektil dysfunktion och minskad mängd sperma.
Dessutom har finasterid rapporterats i fallrapporter orsaka sexuella problem som kvarstår efter avslutad medicinering. En 2012 uppdatering av FDA-etiketten noterade rapporter om minskad sexlust, problem med ejakulation och svårigheter att uppnå en erektion som fortsatte efter att ha stoppat medicinen. Uppdateringen hänvisade också till rapporter om testikulär smärta och "manlig infertilitet och/eller dålig spermakvalitet."
Finasteride för BPH
De vanligaste negativa sexuella effekterna av finasterid för BPH är: problem med att få eller behålla erektion, minskad sexlust, minskad utlösningsvolym och ejakulationsrubbningar.
En Cochrane-granskning från 2010 fann att män som tar finasterid för BPH (med en medelålder på 62,4) löper ökad risk för impotens, erektil dysfunktion, minskad libido och ejakulationsstörning under det första behandlingsåret. Frekvensen kunde inte skiljas från placebo efter 2–4 år och dessa biverkningar blev vanligtvis bättre med tiden.
Långsiktigt
Finasteride kan orsaka ihållande negativa sexuella, neurologiska och fysiska effekter hos en undergrupp av män. En metastudie från 2019 undersökte litteraturen om reversibiliteten av finasterids biverkningar. Den identifierade tre studier som visade full reversibilitet av biverkningar och elva som beskriver patienter med irreversibla biverkningar. Fynden var mest övertygande i en retrospektiv granskning av cirka 12 000 patienter att 1,4 % av kohorten utvecklade ihållande ED (ED som varar längre än 90 dagar efter utsättning).
Postfinasteridsyndrom
Män i USA och Kanada oroade över ihållande sexuella biverkningar "myntade uttrycket "postfinasteridsyndrom", som de säger kännetecknas av sexuella, neurologiska, hormonella och psykologiska biverkningar som kan kvarstå hos män som har tagit finasterid för håravfall eller en förstorad prostata". Sedan 2016 var Merck svarande i cirka 1 370 produktansvarsprocesser som hade lämnats in av kunder som påstod att de har upplevt ihållande sexuella biverkningar efter att behandlingen med finasterid upphört.
En ledare från 2019 i The BMJ kallade postfinasteridsyndromet "illa definierat och kontroversiellt". Vissa har hävdat att det har gemensamma drag med andra självdiagnostiserade "mysteriesyndrom" såsom morgellons syndrom eller multipel kemisk känslighet , medan andra hävdar "att finasterid och dutasterid inducerar en konstellation av ihållande sexuella, neurologiska och fysiska biverkningar, i en undergrupp av män" som "utgör grunden för PFS". Det finns ingen känd bakomliggande biologisk mekanism för det föreslagna syndromet, och dess förekomst är också oklar. Bristen på tydliga diagnostiska kriterier och den variabla rapporteringsandelen i olika vårdmiljöer gör problemet utmanande att utvärdera.
Självrapporterade symtom på postfinasteridsyndrom inkluderar penisatrofi och vävnadsförändringar, minskad ejakulatvolym och kvalitet, förlust av libido, erektil dysfunktion, förlust av peniskänslighet, minskad orgasmkänsla, torr hud, metabola förändringar, muskel- och styrkaförlust, gynekomasti , depression, ångest, panikattacker, sömnlöshet, anhedoni , koncentrationsproblem, minnesförsämring och självmordstankar . En metaanalys fann signifikant samband mellan användning av finasterid och depression efter avslutad behandling, självmordstankar och sexuell dysfunktion, men kvaliteten på bevisen var begränsad.
Målsägande har lämnat in över tusen rättsfall mot Merck angående effekterna av finasterid. De flesta avgjordes 2018 när Merck betalade en engångssumma på 4,3 miljoner USD för att distribueras. I september 2019 återstod 25 ärenden utestående i USA.
2019 rapporterade Reuters att felaktiga redigeringar i domstolsdokument avslöjade anklagelser från målsägande om att Merck hade känt till ihållande biverkningar i sina ursprungliga kliniska prövningar men valde att inte avslöja dem på varningsetiketter.
Överdos
Finasterid har studerats på människor i engångsdoser på upp till 400 mg och i kontinuerliga doser på upp till 80 mg/dag i tre månader, utan att biverkningar observerats. Det finns ingen specifik rekommenderad motgift mot överdosering av finasterid.
Interaktioner
Inga signifikanta läkemedelsinteraktioner har observerats mellan finasterid och ett begränsat urval av läkemedel.
Farmakologi
Farmakodynamik
Finasteride är en 5α-reduktashämmare . Det är specifikt en selektiv hämmare av isoformerna typ II och III av enzymet . Genom att hämma dessa två isozymer av 5α-reduktas, minskar finasterid bildningen av det potenta androgen dihydrotestosteron (DHT) från dess prekursor testosteron i vissa vävnader i kroppen såsom prostatakörteln , huden och hårsäckarna . Som sådan är finasterid en typ av antiandrogen , eller mer specifikt, en androgensynteshämmare . Vissa författare definierar dock inte finasterid som en "antiandrogen", en term som kan hänvisa mer specifikt till antagonister av androgenreceptorn .
Finasterid resulterar i en minskning av cirkulerande DHT-nivåer med cirka 65 till 70 % med en oral dos på 5 mg/dag och av DHT-nivåer i prostatakörteln med upp till 80 till 90 % med en oral dos på 1 eller 5 mg/dag . Parallellt ökar cirkulationsnivåerna av testosteron med cirka 10 %, medan lokala koncentrationer av testosteron i prostatakörteln ökar med cirka 7 gånger och lokala testosteronnivåer i hårsäckarna ökar med cirka 27 till 53 %. En oral dos av finasterid på endast 0,2 mg/dag har visat sig uppnå nästan maximal suppression av DHT-nivåer (68,6% för 0,2 mg/dag jämfört med 72,2% för 5 mg/dag). Finasterid undertrycker inte DHT-produktionen helt eftersom det saknar signifikanta hämmande effekter på 5α-reduktas typ I- isoenzymet, med mer än 100 gånger mindre hämmande styrka för typ I jämfört med typ II ( IC 50 = 313 nM respektive 11 nM ). Detta i motsats till hämmare av alla tre isoenzymer av 5α-reduktas som dutasterid , som kan minska DHT-nivåerna i hela kroppen med mer än 99 %. Förutom att hämma 5α-reduktas har finasterid också visat sig hämma 5β-reduktas ( AKR1D1) kompetitivt. Emellertid är dess affinitet för enzymet väsentligt mindre än för 5a-reduktas (en storleksordning mindre än för 5a-reduktas typ I ) och är därför osannolikt att vara av klinisk betydelse.
Från och med 2012 är de vävnader i vilka de olika isozymerna av 5α-reduktas uttrycks inte helt klara. Detta beror på att olika utredare har fått olika resultat med olika reagenser , metoder och vävnader som undersökts. Emellertid tycks de olika isozymerna av 5a-reduktas vara brett uttryckta, med anmärkningsvärda vävnader inklusive prostatakörteln, sädesblåsor , testiklar , epididymider , hud, hårsäckar, lever , njurar och hjärna , bland andra.
Genom att hämma 5α-reduktas och därmed förhindra DHT-produktion, minskar finasterid androgensignalering i vävnader som prostatakörteln och hårbotten. I prostatan minskar detta prostatavolymen, vilket förbättrar BPH och minskar risken för prostatacancer. Finasteride minskar prostatavolymen med 20 till 30 % hos män med godartad prostatahyperplasi. Hämning av 5a-reduktas minskar också bitestikelvikten och minskar motiliteten och normal morfologi hos spermier i bitestikeln.
Neurosteroider som 3α-androstanediol (härrörande från DHT) och allopregnanolon (härrörande från progesteron ) aktiverar GABAA - receptorn i hjärnan ; eftersom finasterid förhindrar bildandet av neurosteroider, fungerar det som en neurosteroidogeneshämmare och kan bidra till en minskning av GABAA- aktiviteten . Minskning av GABAA- receptoraktiveringen av dessa neurosteroider har varit inblandad i depression , ångest och sexuell dysfunktion .
I enlighet med att finasterid är en potent 5α-reduktashämmare men en svag hämmare av 5β-reduktas, minskar läkemedlet cirkulerande nivåer av 5α-reducerade steroider som allopregnanolon men minskar inte koncentrationerna av 5β-reducerade steroider som pregnanolon . Pregnanolon fungerar som en potent GABAA- receptorpositiv allosterisk modulator på samma sätt som allopregnanolon.
Farmakokinetik
Den genomsnittliga orala biotillgängligheten av finasterid är cirka 65 %. Absorptionen av finasterid påverkas inte av mat . Vid steady-state med 1 mg/dag finasterid var genomsnittliga toppkoncentrationer av finasterid 9,2 ng/ml (25 nmol/L). Omvänt, efter en engångsdos på 5 mg finasterid, var genomsnittliga toppnivåer av finasterid 37 ng/ml (99 nmol/L), och plasmakoncentrationerna ökade med 47 till 54 % efter 2,5 veckors fortsatt daglig administrering. Distributionsvolymen för finasterid är 76 L. Dess plasmaproteinbindning är 90 %. Läkemedlet har visat sig passera blod-hjärnbarriären , medan nivåerna i sperma visade sig vara omöjliga att upptäcka.
Finasterid metaboliseras i stor utsträckning i levern , först genom hydroxylering via CYP3A4 och sedan genom aldehyddehydrogenas . Den har två huvudmetaboliter , som är tert - butylsidokedjans monohydroxylerade och monokarboxylsyrametaboliter . Dessa metaboliter visar ungefär 20 % av finasterids hämmande aktivitet på 5α-reduktas. Därför är metaboliterna av finasterid inte särskilt aktiva. Läkemedlet har en terminal halveringstid på 5 till 6 timmar hos vuxna män (18–60 år) och en terminal halveringstid på 8 timmar eller mer hos äldre män (över 70 år). Det elimineras som dess metaboliter 57 % i avföringen och 40 % i urinen .
Kemi
Finasteride, även känd som 17β-( N -tert-butylkarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, är en syntetisk androstansteroid och 4- azasteroid . Det är en analog av androgensteroidhormoner som testosteron och DHT. Som en okonjugerad steroid är finasterid en mycket lipofil förening.
Historia
1942 observerade James Hamilton att prepubertal kastration förhindrar senare utveckling av manlig skallighet hos mogna män. 1974 deltog Julianne Imperato-McGinley från Cornell Medical College i New York på en konferens om fosterskador. Hon rapporterade om en grupp intersexuella barn i Karibien som verkade sexuellt tvetydiga vid födseln, och som ursprungligen växte upp som flickor, men som sedan växte upp yttre manliga könsorgan och andra maskulina egenskaper efter pubertetens början. Dessa barn, trots att de växte upp som flickor fram till puberteten, var i allmänhet heterosexuella och kallades " Guevedoces " av sitt lokala samhälle, vilket betyder "penis vid tolv" på spanska. Hennes forskargrupp fann att dessa barn delade en genetisk mutation , vilket orsakade brist på 5α-reduktasenzymet och det manliga hormonet dihydrotestosteron (DHT), vilket visade sig ha varit etiologin bakom abnormiteter i manlig sexuell utveckling. Vid mognad observerades dessa individer ha mindre prostata som var underutvecklad, och de observerades även sakna förekomst av skallighet hos män.
År 1975 sågs kopior av Imperato-McGinleys presentation av P. Roy Vagelos , som då tjänstgjorde som Mercks grundforskningschef. Han var fascinerad av föreställningen att minskade nivåer av DHT ledde till utvecklingen av mindre prostata. Dr. Vagelos försökte sedan skapa ett läkemedel som kunde efterlikna tillståndet hos dessa barn för att behandla äldre män som hade godartad prostatahyperplasi.
Finasteride utvecklades av Merck under kodnamnet MK-906. Ett team ledd av kemisten Gary Rasmusson och biologen Jerry Brooks utvecklade potentiella 5α-reduktasinhibitorer baserade på övergångstillståndshämmare, med hjälp av en iterativ process av molekylär design, testning och omdesign. 1992 godkändes finasterid (5 mg) av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av BPH, som Merck marknadsförde under varumärket Proscar. Rasmusson och Brooks tilldelades IPO:s pris "Årets uppfinnare" 1993 för sitt arbete med finasterid. 1997 lyckades Merck erhålla FDA-godkännande för en andra indikation av finasterid (1 mg) för behandling av manligt håravfall, som marknadsfördes under varumärket Propecia. Det var den första 5α-reduktashämmaren som introducerades och följdes av dutasterid 2001. Den första studien av finasterid vid behandling av hirsutism hos kvinnor publicerades 1994.
Samhälle och kultur
Generiska namn
Finasteride är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN , BAN och JAN , medan finasteride är dess DCF . Den är också känd under sina tidigare utvecklingskodnamn MK-906 , YM-152 och L-652,931 .
Märkesnamn
Finasteride marknadsförs främst under varumärkena Propecia, för håravfall med mönster, och Proscar, för BPH, som båda är produkter från Merck & Co. Det finns 1 mg finasterid i Propecia och 5 mg i Proscar. Mercks patent på finasterid för behandling av BPH gick ut i juni 2006. Merck tilldelades ett separat patent för användning av finasterid för att behandla håravfall i mönster och det löpte ut i november 2013. Finasteride marknadsförs också under en mängd andra varumärken i hela världen. värld.
Friidrott
Från 2005 till 2009 förbjöd World Anti-Doping Agency finasterid eftersom det upptäcktes att läkemedlet kunde användas för att maskera missbruk av steroider . Den togs bort från listan från och med den 1 januari 2009, efter att förbättringar av testmetoder gjorde förbudet onödigt. Idrottare som använde finasterid och blev avstängda från internationella tävlingar inkluderar skelettföraren Zach Lund , bobsledaren Sebastien Gattuso , fotbollsspelaren Romário och ishockeymålvakten José Théodore .
Diverse
US Food and Drug Administration rekommenderar att donation av blod eller plasma skjuts upp i minst en månad efter att ha tagit den sista dosen finasterid. Storbritannien har också en uppskovstid på en månad.
Harold Bornstein , den tidigare personliga läkaren till USA:s president Donald Trump , uppgav 2017 att Trump tog finasterid för att främja hårväxt.
Forskning
Preliminär forskning tyder på att aktuell finasterid kan vara effektiv vid behandling av mönsterhåravfall . Aktuell finasterid, liksom det orala preparatet, minskar serum-DHT.
DHT kan vara inblandat i orsaken till akne , och 5α-reduktashämmare kan vara effektiva vid behandling av tillståndet. En liten retrospektiv studie rapporterade att finasterid var effektivt vid behandling av akne hos kvinnor med normala testosteronnivåer . En randomiserad kontrollerad studie fann att finasterid var mindre effektivt än flutamid eller ett etinylestradiol/cyproteronacetat p-piller vid behandling av akne hos kvinnor med höga androgennivåer .
Androgener och östrogener kan vara inblandade i orsaken till hidradenit suppurativa (acne inversa). Två fallserier har rapporterat att finasterid är effektivt vid behandling av hidradenit suppurativa hos flickor och kvinnor.
Finasteride och andra antiandrogener kan vara användbara vid behandling av tvångssyndrom , men mer forskning behövs.
externa länkar
- "Finasterid" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
