Drospirenon

Drospirenon
Drospirenone.svg
Drospirenone molecule ball.png
Kliniska data
Uttal Droe-SPY-re-now
Handelsnamn


Ensam : Slynd Med estradiol : Angeliq Med etinylestradiol : Yasmin, Yasminelle, Yaz, andra Med estetrol : Nextstellis
Andra namn dihydrospirenon; dihydrospirorenon; 1,2-dihydrospirorenon; Msp; SH-470; ZK-30595; LF-111; 17β-Hydroxi-6β,7β:15β,16β-dimetylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-karboxylsyra, y-lakton
AHFS / Drugs.com Professionella drogfakta
Licensdata

Administreringsvägar _ 		Via mun
Läkemedelsklass Gestagen ; gestagen ; Antimineralokortikoid ; Steroid antiandrogen
ATC-kod
Rättslig status
Rättslig status
  • AU : S4 (endast receptbelagda)
  • USA : Endast ℞
  • I allmänhet: ℞ (endast recept)
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet 66–85 %
Proteinbindning 95–97 % (till albumin )
Ämnesomsättning Lever (mestadels CYP450 -oberoende ( reduktion , sulfatering och klyvning av laktonring ), visst bidrag från CYP3A4 )
Metaboliter
• Drospirenonsyra • 4,5-Dihydrodrospirenon 3-sulfat
Eliminationshalveringstid _ 25–33 timmar
Exkretion Urin , avföring
Identifierare
  • (6R , 7R ,8R, 9S , 10R , 13S , 14S , 15S , 16S , 17S ) -1,3 ' ,4',6,6a,7,8,9 , 10,11,12,13,14,15,15a,16-hexadekahydro-10,13-dimetylspiro-[17H- dicyklopropa [6,7:15,16]cyklopenta[ a ]fenantren-17,2'(5) ' H )-furan]-3,5'(2H ) -dion
CAS-nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.060.599 Edit this at Wikidata
Kemiska och fysikaliska data
Formel C24H30O3 _ _ _ _ _
Molar massa 366,501 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )
  • O=C7O[C@@]6([C@@]3([C@H]([C@@H]2[C@@H]4[C@@](/C1=C/C( =O)CC[C@]1(C)[C@H]2CC3)C4)[C@@H]5C[C@@H]56)C)CC7
  • InChI=1S/C24H30O3/c1-22-6-3-12(25)9-17(22)13-10-14(13)20-16(22)4-7-23(2)21(20) 15-11-18(15)24(23)8-5-19(26)27-24/h9,13-16,18,20-21H,3-8,10-11H2,1-2H3/t13- ,14+,15-,16+,18+,20-,21+,22-,23+,24+/m1/s1  check Y
  • Nyckel:METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N  check Y
  

Drospirenon är ett läkemedel mot gestagen och antiandrogen som bland annat används i p-piller för att förhindra graviditet och i klimakteriets hormonbehandling . Den finns både ensam under varumärket Slynd och i kombination med ett östrogen under varumärket Yasmin bland annat. Läkemedlet är en analog av läkemedlet spironolakton . Drospirenon tas genom munnen .

Vanliga biverkningar inkluderar akne , huvudvärk , ömhet i brösten , viktökning och menstruationsförändringar . Sällsynta biverkningar kan innefatta bland annat höga kaliumnivåer och blodproppar . Drospirenon är ett gestagen, eller ett syntetiskt gestagen , och är därför en agonist av progesteronreceptorn , det biologiska målet för gestagener som progesteron . Det har ytterligare antimineralokortikoid och antiandrogen aktivitet och ingen annan viktig hormonell aktivitet. På grund av dess antimineralokortikoidaktivitet och avsaknaden av oönskad aktivitet utanför målet , sägs drospirenon mer likna bioidentiskt progesteron än andra progestiner.

  Drospirenon patenterades 1976 och introducerades för medicinskt bruk 2000. Det är tillgängligt över hela världen. Läkemedlet kallas ibland för en "fjärde generationens" gestagen. Det finns som ett generiskt läkemedel . År 2020 var en formulering av drospirenon med etinylestradiol det 145:e vanligaste läkemedlet i USA, med mer än 4 miljoner recept.

Medicinsk användning

Drospirenon (DRSP) används i sig som ett p-piller som endast innehåller gestagen , i kombination med östrogenerna etinylestradiol (EE) eller estetrol (E4), med eller utan tillskott av folsyra ( vitamin B9 ) , som ett kombinerat p-piller , och i kombination med östrogenet östradiol (E2) för användning vid klimakteriets hormonbehandling . Ett p-piller med lågdos etinylestradiol är också indicerat för behandling av måttlig akne , premenstruellt syndrom (PMS), premenstruell dysforisk störning (PMDD) och dysmenorré (smärtsam menstruation). För användning vid menopausal hormonbehandling är E2/DRSP specifikt godkänd för att behandla måttliga till svåra vasomotoriska symtom (värmevallningar), vaginal atrofi och postmenopausal osteoporos . Drospirenonkomponenten i denna formulering ingår specifikt för att förhindra östrogeninducerad endometriehyperplasi . Drospirenon har också använts i kombination med ett östrogen som en komponent i hormonbehandling för transpersoner .

Studier har visat att EE/DRSP är överlägsen placebo när det gäller att minska premenstruella känslomässiga och fysiska symtom samtidigt som livskvaliteten förbättras . E2/DRSP har visat sig öka benmineraldensiteten och minska förekomsten av benfrakturer hos postmenopausala kvinnor. Dessutom har E2/DRSP en gynnsam inverkan på kolesterol- och triglyceridnivåer och sänker blodtrycket hos kvinnor med högt blodtryck . På grund av dess antimineralokortikoidaktivitet motverkar drospirenon östrogeninducerad salt- och vattenretention och bibehåller eller minskar kroppsvikten något .

Tillgängliga blanketter

Drospirenon finns i följande formuleringar, varumärken och indikationer:

Kontraindikationer

Kontraindikationer för drospirenon inkluderar nedsatt njurfunktion eller kronisk njursjukdom , binjurebarksvikt , förekomst eller historia av livmoderhalscancer eller andra gestagenkänsliga cancerformer , godartade eller maligna levertumörer eller nedsatt leverfunktion , odiagnostiserad onormal uterin blödningsnivå (höga kaliumnivåer) och hyperkalemi . Nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion och binjurebarksvikt är kontraindicerade eftersom de ökar exponeringen för drospirenon och/eller ökar risken för hyperkalemi med drospirenon.

Bieffekter

Biverkningar av enbart drospirenon som inträffar hos mer än 1 % av kvinnorna kan inkludera oplanerad menstruationsblödning ( genombrott eller intracyklisk ) (40,3–64,4 %), akne (3,8 %), metrorragi (2,8 %), huvudvärk (2,7 %), bröstsmärtor (2,2%), viktökning (1,9%), dysmenorré (1,9%), illamående (1,8%), vaginal blödning (1,7%), minskad libido (1,3%), ömhet i brösten (1,2%) och oregelbunden menstruation (1,2%) %).

Höga kaliumnivåer

Drospirenon är en antimineralokortikoid med kaliumsparande egenskaper, men i de flesta fall kan ingen ökning av kaliumnivåerna förväntas. Hos kvinnor med mild eller måttlig kronisk njursjukdom, eller i kombination med kronisk daglig användning av andra kaliumsparande mediciner ( ACE-hämmare , angiotensin II-receptorantagonister , kaliumsparande diuretika , heparin , antimineralokortikoider eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel ), en Kaliumnivån bör kontrolleras efter två veckors användning för att testa för hyperkalemi . Ihållande hyperkalemi som krävde utsättning inträffade hos 2 av cirka 1 000 kvinnor (0,2 %) med enbart 4 mg/dag drospirenon i kliniska prövningar.

Blodproppar

P-piller som innehåller etinylestradiol och ett gestagen är associerade med en ökad risk för venös tromboembolism (VTE), inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE). Incidensen är i genomsnitt cirka 4 gånger högre än hos kvinnor som inte tar p-piller. Den absoluta risken för VTE med etinylestradiol-innehållande p-piller är liten, i området 3 till 10 av 10 000 kvinnor per år, i förhållande till 1 till 5 av 10 000 kvinnor per år som inte tar ett p-piller. Risken för VTE under graviditeten är 5 till 20 av 10 000 kvinnor per år och under postpartumperioden är 40 till 65 per 10 000 kvinnor per år. Den högre risken för VTE med kombinerade p-piller tros bero på etinylestradiolkomponenten, eftersom etinylestradiol har östrogena effekter på leversyntesen av koagulationsfaktorer som resulterar i ett prokoagulatoriskt tillstånd. Till skillnad från p-piller som innehåller etinylestradiol är varken p-piller med enbart gestagen eller kombinationen av transdermalt östradiol och ett oralt gestagen vid klimakteriets hormonbehandling förknippad med en ökad risk för VTE.

Olika progestiner i p-piller som innehåller etinylestradiol har associerats med olika risker för VTE. P-piller som innehåller progestiner såsom desogestrel , gestoden , drospirenon och cyproteronacetat har visat sig ha 2 till 3 gånger risken för VTE av p-piller som innehåller levonorgestrel i retrospektiva observationsstudier av kohort och kapslade fallkontroller . Detta forskningsområde är dock kontroversiellt, och förvirrande faktorer kan ha funnits i dessa studier. Andra observationsstudier, särskilt prospektiva kohort- och fallkontrollstudier , har inte funnit några skillnader i risk mellan olika progestiner, inklusive mellan p-piller som innehåller drospirenon och p-piller som innehåller levonorgestrel. Den här typen av observationsstudier har vissa fördelar jämfört med de tidigare nämnda typerna av studier, som bättre förmåga att kontrollera för störande faktorer. Systematiska översikter och metaanalyser av alla data i mitten till slutet av 2010-talet fann att p-piller innehållande cyproteronacetat, desogestrel, drospirenon eller gestoden totalt sett var associerade med en risk för VTE på cirka 1,3 till 2,0 gånger jämfört med p-piller som innehåller levonorgestrel.

Androgena progestiner har visat sig motverka i viss grad effekterna av etinylestradiol på koagulation. Som ett resultat kan fler androgena gestagen, som levonorgestrel och noretisteron , motverka de prokoagulatoriska effekterna av etinylestradiol och resultera i en lägre risk för VTE. Omvänt skulle detta vara fallet mindre eller inte alls med progestiner som är mindre androgena, som desogestrel och gestoden, såväl som med progestiner som är antiandrogena, som drospirenon och cyproteronacetat.

I början av 2010-talet uppdaterade FDA etiketten för p-piller som innehåller drospirenon och andra progestiner för att inkludera varningar för att sluta använda före och efter operation, och för att varna för att sådana p-piller kan ha en högre risk för blodproppar.

Risk för venös tromboembolism (VTE) med hormonbehandling och preventivmedel (QResearch/CPRD)
Typ Rutt Mediciner Oddskvot (95 % KI )
Menopausal hormonbehandling Oral

Enbart östradiol ≤1 mg/dag >1 mg/dag

1,27 (1,16–1,39)* 1,22 (1,09–1,37)* 1,35 (1,18–1,55)*


Enbart konjugerade östrogener ≤0,625 mg/dag >0,625 mg/dag

1,49 (1,39–1,60)* 1,40 (1,28–1,53)* 1,71 (1,51–1,93)*
Estradiol/medroxiprogesteronacetat 1,44 (1,09–1,89)*


Estradiol/dydrogesteron ≤1 mg/dag E2 >1 mg/dag E2

1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90)


Estradiol/noretisteron ≤1 mg/dag E2 >1 mg/dag E2

1,68 (1,57–1,80)* 1,38 (1,23–1,56)* 1,84 (1,69–2,00)*
Estradiol/norgestrel eller estradiol/drospirenon 1,42 (1,00–2,03)
Konjugerade östrogener/medroxiprogesteronacetat 2,10 (1,92–2,31)*


Konjugerade östrogener/norgestrel ≤0,625 mg/dag CEEs >0,625 mg/dag CEEs

1,73 (1,57–1,91)* 1,53 (1,36–1,72)* 2,38 (1,99–2,85)*
Tibolone ensam 1,02 (0,90–1,15)
Enbart raloxifen 1,49 (1,24–1,79)*
Transdermal

Enbart östradiol ≤50 μg/dag >50 μg/dag

0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24)
Östradiol / gestagen 0,88 (0,73–1,01)
Vaginal Enbart östradiol 0,84 (0,73–0,97)
Enbart konjugerade östrogener 1,04 (0,76–1,43)
Kombinerad preventivmedel Oral Etinylestradiol/noretisteron 2,56 (2,15–3,06)*
Etinylestradiol/levonorgestrel 2,38 (2,18–2,59)*
Etinylestradiol/norgestimat 2,53 (2,17–2,96)*
Etinylestradiol/desogestrel 4,28 (3,66–5,01)*
Etinylestradiol/gestoden 3,64 (3,00–4,43)*
Etinylestradiol/drospirenon 4,12 (3,43–4,96)*
Etinylestradiol/cyproteronacetat 4,27 (3,57–5,11)*
Anmärkningar: (1) Kapslade fall-kontrollstudier (2015, 2019) baserade på data från databaserna QResearch och Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Bioidentiskt progesteron inkluderades inte, men det är känt att det inte är förenat med någon ytterligare risk jämfört med enbart östrogen. Fotnoter: * = Statistiskt signifikant ( p < 0,01). Källor : Se mall.

Bröstcancer

Drospirenon har visat sig stimulera spridningen och migrationen av bröstcancerceller i preklinisk forskning , i likhet med vissa andra progestiner. Vissa bevis tyder dock på att drospirenon kan göra detta svagare än vissa andra progestiner, som medroxiprogesteronacetat . Kombinationen av östradiol och drospirenon har visat sig öka bröstdensiteten , en etablerad riskfaktor för bröstcancer, hos postmenopausala kvinnor.

Data om risken för bröstcancer hos kvinnor med nyare progestiner som drospirenon saknas för närvarande. Enbart gestagen preventivmedel är inte generellt förknippat med en högre risk för bröstcancer. Omvänt är kombinerad preventivmedel och menopausal hormonbehandling med ett östrogen och ett gestagen förknippat med högre risker för bröstcancer.

Överdos

Dessa har inte rapporterats om allvarliga biverkningar vid överdosering av drospirenon. Symtom som kan uppstå i händelse av en överdos kan vara illamående , kräkningar och vaginal blödning . Det finns ingen motgift mot överdosering av drospirenon och behandling av överdosering bör baseras på symtom . Eftersom drospirenon har antimineralokortikoidaktivitet bör nivåerna av kalium och natrium mätas och tecken på metabol acidos bör övervakas.

Interaktioner

Hämmare och inducerare av cytokrom P450- enzymet CYP3A4 kan påverka nivåerna och effekten av drospirenon. Behandling under 10 dagar med 200 mg två gånger dagligen ketokonazol , en stark CYP3A4-hämmare bland andra effekter, har visat sig resultera i en måttlig 2,0- till 2,7-faldig ökning av exponeringen för drospirenon. Drospirenon verkar inte påverka metabolismen av omeprazol (metaboliseras via CYP2C19 ), simvastatin (metaboliseras via CYP3A4), eller midazolam (metaboliseras via CYP3A4), och påverkar sannolikt inte metabolismen av andra läkemedel som metaboliseras via dessa vägar . Drospirenon kan interagera med kaliumsparande mediciner såsom ACE-hämmare , angiotensin II-receptorantagonister , kaliumsparande diuretika , kaliumtillskott , heparin , antimineralokortikoider och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel för att ytterligare öka kaliumnivåerna. Detta kan öka risken för hyperkalemi (höga kaliumnivåer).

Farmakologi

Farmakodynamik

Drospirenon binder med hög affinitet till progesteronreceptorn (PR) och mineralokortikoidreceptorn (MR), med lägre affinitet till androgenreceptorn (AR) och med mycket låg affinitet till glukokortikoidreceptorn (GR). Det är en agonist av PR och en antagonist av MR och AR, och är därför ett gestagen , antimineralokortikoid och antiandrogen . Drospirenon har ingen östrogen aktivitet och ingen märkbar glukokortikoid eller antiglukokortikoid aktivitet.

Relativ affinitet (%) för drospirenon och relaterade steroider
Gestagen PR AR ER GR HERR SHBG CBG
Drospirenon 19–70 1–65 0–1 1–6 100–500 0 0
Progesteron 100 0–80 0–1 6–35 100–1000 0 0
Anmärkningar: Värden är procentsatser (%). Referensligander % ) var progesteron för PR , metribolon för AR , estradiol för ER , dexametason för GR och aldosteron för MR . Källor:

Gestagen aktivitet

Drospirenon är en agonist av PR, det biologiska målet för gestagener som progesteron . Den har cirka 35 % av promegestones affinitet för PR och cirka 19 till 70 % av progesterons affinitet för PR. Drospirenon har antigonadotropa och funktionella antiöstrogena effekter som ett resultat av PR-aktivering. Den ägglossningshämmande dosen av drospirenon är 2 till 3 mg/dag. Hämning av ägglossning inträffade hos cirka 90 % av kvinnorna vid en dos på 0,5 till 2 mg/dag och hos 100 % av kvinnorna vid en dos på 3 mg/dag. Den totala endometrietransformationsdosen av drospirenon är cirka 50 mg per cykel, medan dess dagliga dos är 2 mg för partiell transformation och 4 till 6 mg för full transformation. Läkemedlet fungerar som ett preventivmedel genom att aktivera PR, som undertrycker utsöndringen av luteiniserande hormon , hämmar ägglossningen och förändrar livmoderhalsmembranet och endometrium .

På grund av dess antigonadotropa effekter hämmar drospirenon utsöndringen av gonadotropinerna , luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) , och hämmar produktionen av könshormoner , inklusive östradiol , progesteron och testosteron . Drospirenon ensamt vid 4 mg/dag har visat sig undertrycka östradiolnivåerna hos premenopausala kvinnor till cirka 40 till 80 pg/ml beroende på tidpunkten för cykeln. Inga studier av de antigonadotropa effekterna av drospirenon eller dess inverkan på hormonnivåerna verkar ha utförts hos män. Hos cynomolgusapor av hankön undertryckte dock 4 mg/kg/dag oral drospirenon testosteronnivåerna kraftigt .

Antimineralokortikoid aktivitet

Drospirenon är en antagonist av MR, det biologiska målet för mineralokortikoider som aldosteron , och är därför en antimineralokortikoid. Den har cirka 100 till 500 % av aldosterons affinitet för MR och cirka 50 till 230 % av affiniteten av progesteron för MR. Drospirenon är cirka 5,5 till 11 gånger mer potent som en antimineralokortikoid än spironolakton hos djur. Följaktligen sägs 3 till 4 mg drospirenon vara ekvivalent med cirka 20 till 25 mg spironolakton vad gäller antimineralokortikoidaktivitet. Det har sagts att den farmakologiska profilen för drospirenon mer liknar progesteron än andra progestiner på grund av dess antimineralokortikoidaktivitet. Drospirenon är det enda kliniskt använda gestagenet med framträdande antimineralokortikoidaktivitet förutom progesteron. För jämförelse med progesteron anses en dos på 200 mg oralt progesteron vara ungefär likvärdig i antimineralokortikoideffekt med en dos på 25 till 50 mg spironolakton. Både drospirenon och progesteron är faktiskt svaga partiella agonister av MR i frånvaro av mineralokortikoider .

På grund av dess antimineralokortikoidaktivitet ökar drospirenon natriures , minskar vätskeretention och blodtryck och ger kompenserande ökningar av plasmareninaktivitet samt cirkulerande nivåer och urinutsöndring av aldosteron . Detta har visat sig inträffa vid doser på 2 till 4 mg/dag. Liknande effekter uppstår under den luteala fasen av menstruationscykeln på grund av ökade progesteronnivåer och den resulterande antagonismen av MR. Östrogener, särskilt etinylestradiol , aktiverar leverproduktionen av angiotensinogen och ökar nivåerna av angiotensinogen och angiotensin II , och aktiverar därigenom renin-angiotensin-aldosteronsystemet . Som ett resultat kan de ge oönskade biverkningar inklusive ökad natriumutsöndring , vätskeretention, viktökning och ökat blodtryck. Progesteron och drospirenon motverkar dessa oönskade effekter via deras antimineralokortikoidaktivitet. Ackumulerande forskning tyder på att antimineralokortikoider som drospirenon och spironolakton också kan ha positiva effekter på fettvävnad och metabol hälsa.

Antiandrogen aktivitet

Drospirenon är en antagonist av AR, det biologiska målet för androgener som testosteron och dihydrotestosteron (DHT). Den har cirka 1 till 65% av affiniteten hos den syntetiska anabola steroiden metribolon för AR. Läkemedlet är mer potent som ett antiandrogen än spironolakton , men är mindre potent än cyproteronacetat , med cirka 30 % av dess antiandrogena aktivitet hos djur. Progesteron uppvisar antiandrogen aktivitet i vissa analyser på samma sätt som drospirenon, även om denna fråga är kontroversiell och många forskare anser att progesteron inte har någon signifikant antiandrogen aktivitet.

Drospirenon visar antiandrogena effekter på serumlipidprofilen , inklusive högre HDL -kolesterol och triglyceridnivåer och lägre LDL- kolesterolnivåer , vid en dos på 3 mg/dag hos kvinnor. Läkemedlet hämmar inte effekterna av etinylestradiol på könshormonbindande globulin (SHBG) och serumlipider, i motsats till androgena progestiner som levonorgestrel men på samma sätt som andra antiandrogena progestiner som cyproteronacetat. SHBG-nivåerna är signifikant högre med etinylestradiol och cyproteronacetat än med etinylestradiol och drospirenon, på grund av den mer potenta antiandrogena aktiviteten hos cyproteronacetat jämfört med drospirenon. Androgena progestiner som levonorgestrel har visat sig hämma de prokoagulatoriska effekterna av östrogener som etinylestradiol på leversyntesen av koagulationsfaktorer , medan detta kan förekomma mindre eller inte alls med svagt androgena gestagen som desogestrel och antiandrogena progestiner som drogespiren.

Annan aktivitet

Drospirenon stimulerar proliferationen av MCF-7 bröstcancerceller in vitro , en verkan som är oberoende av de klassiska PR och istället medieras via progesteronreceptormembrankomponent-1 ( PGRMC1 ). Vissa andra progestiner verkar på liknande sätt i denna analys, medan progesteron verkar neutralt. Det är oklart om dessa fynd kan förklara de olika riskerna för bröstcancer som observerats med progesteron och progestiner i kliniska studier .

Farmakokinetik

Absorption

Den orala biotillgängligheten av drospirenon är mellan 66 och 85 %. Toppnivåer inträffar 1 till 6 timmar efter en oral dos. Nivåerna är cirka 27 ng/ml efter en engångsdos på 4 mg. Det finns 1,5- till 2-faldig ackumulering av drospirenonnivåer vid kontinuerlig administrering, med steady- statenivåer av drospirenon som uppnås efter 7 till 10 dagars administrering. Toppnivåer av drospirenon vid steady state med 4 mg/dag drospirenon är cirka 41 ng/ml. Med kombinationen av 30 μg/dag etinylestradiol och 3 mg/dag drospirenon är toppnivåerna av drospirenon efter en engångsdos 35 ng/ml, och nivåerna vid steady state är 60 till 87 ng/ml vid topp och 20 till 25 ng/ ml vid dalgång . Farmakokinetiken för oral drospirenon är linjär med en engångsdos inom ett dosintervall på 1 till 10 mg . Intag av drospirenon med mat påverkar inte absorptionen av drospirenon.

Distribution

Distributionshalveringstiden för drospirenon är cirka 1,6 till 2 timmar . Den skenbara distributionsvolymen för drospirenon är cirka 4 l/kg. Plasmaproteinbindningen av drospirenon är 95 till 97 % . Det är bundet till albumin och 3 till 5 % cirkulerar fritt eller obundet. Drospirenon har ingen affinitet för könshormonbindande globulin (SHBG) eller kortikosteroidbindande globulin (CBG), och binds därför inte av dessa plasmaproteiner i cirkulationen.

Ämnesomsättning

Metabolismen av drospirenon är omfattande . Det metaboliseras till den sura formen av drospirenon genom att dess laktonring öppnas . Läkemedlet metaboliseras också genom reduktion av dess dubbelbindning mellan C4- och C5-positionerna och efterföljande sulfatering . De två huvudmetaboliterna av drospirenon är drospirenonsyra och 4,5-dihydrodrospirenon 3-sulfat, och båda bildas oberoende av cytokrom P450- systemet. Ingen av dessa metaboliter är kända för att vara farmakologiskt aktiva . Drospirenon genomgår också oxidativ metabolism av CYP3A4 .

Eliminering

Drospirenon utsöndras i urin och avföring , med något mer i avföring än i urin. Endast spårmängder av oförändrad drospirenon kan hittas i urin och avföring. Minst 20 olika metaboliter kan identifieras i urin och avföring. Drospirenon och dess metaboliter utsöndras i urinen till cirka 38 % som glukuronidkonjugat , 47 % som sulfatkonjugat och mindre än 10 % i okonjugerad form . I avföring är utsöndringen cirka 17 % glukuronidkonjugat, 20 % sulfatkonjugat och 33 % okonjugerad.

Halveringstiden för eliminering av drospirenon är mellan 25 och 33 timmar. Halveringstiden för drospirenon är oförändrad vid upprepad administrering. Eliminationen av drospirenon är praktiskt taget fullständig 10 dagar efter den sista dosen.

Kemi

Se även: Spirolakton , Lista över gestagener § Spirolaktonderivat , och Lista över steroida antiandrogener § Spirolaktonderivat
Kemiska strukturer av spirolaktoner
The image above contains clickable links
Kemiska strukturer av progesteron och spirolaktoner (steroid-17α-spirolaktoner).

Drospirenon, även känd som 1,2-dihydrospirorenon eller som 17β-hydroxi-6β,7β:15β,16β-dimetylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-karboxylsyra, γ-lakton, är en syntetisk steroid 17a-spirolakton , eller mer enkelt en spirolakton. Det är en analog till andra spirolaktoner som spironolakton , kanrenon och spirorenon . Drospirenon skiljer sig strukturellt från spironolakton endast genom att C7α- acetyltio - substitutionen av spironolakton har tagits bort och två metylengrupper har substituerats i positionerna C6β–7β och C15β–16β.

Spirolaktoner som drospirenon och spironolakton är derivat av progesteron , som också har gestagen och antimineralokortikoid aktivitet. Förlusten av C7a-acetyltiogruppen av spironolakton, en förening med försumbar gestagen aktivitet, verkar vara involverad i återställandet av gestagen aktivitet i drospirenon, eftersom SC-5233, analogen till spironolakton utan en C7a-substitution, har potent gestagen aktivitet på liknande sätt som drospirenon.

Historia

Drospirenon patenterades 1976 och introducerades för medicinskt bruk 2000. Schering AG i Tyskland har beviljats ​​flera patent på tillverkning av drospirenon, inklusive WIPO- och amerikanska patent, beviljade 1998 respektive 2000. Det introducerades för medicinskt bruk i kombination med etinylestradiol som ett kombinerat p-piller år 2000. Drospirenon beskrivs ibland som ett "fjärde generationens" gestagen baserat på dess introduktionstidpunkt. Läkemedlet godkändes för användning i klimakteriets hormonbehandling i kombination med östradiol 2005. Drospirenon introducerades för användning som ett p-piller med endast gestagen 2019. Ett kombinerat p-piller innehållande estetrol och drospirenon godkändes 2021.

Samhälle och kultur

Generiska namn

Drospirenon är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN , BAN och JAN , medan drospirénon är dess DCF . Dess namn är en förkortad form av namnet 1,2-dihydrospirorenone eller dihydrospirenon . Drospirenon är också känt under sina utvecklingskodnamn SH-470 och ZK-30595 (enbart), BAY 86-5300 , BAY 98-7071 och SH-T-00186D (i kombination med etinylestradiol ), BAY 86-4891 (i kombination) med estradiol ) och FSN-013 (i kombination med estetrol ).

Märkesnamn

Drospirenon marknadsförs i kombination med ett östrogen under en mängd olika varumärken över hela världen. Det marknadsförs bland annat i kombination med etinylestradiol under varumärkena Yasmin och Yaz, i kombination med estetrol under varumärket Nextstellis, och i kombination med estradiol under varumärket Angeliq.

Tillgänglighet

Se även: Lista över gestagener tillgängliga i USA

Drospirenon marknadsförs brett över hela världen.

Generation

Drospirenon har kategoriserats som en "fjärde generationens" gestagen.

Rättstvister

Många stämningar har lämnats in mot Bayer , tillverkaren av drospirenon, på grund av den högre risken för venös tromboembolism (VTE) som har observerats med kombinerade p-piller som innehåller drospirenon och vissa andra progestiner i förhållande till risken med levonorgestrel-innehållande kombinerad preventivmedel. biljard.

I juli 2012 meddelade Bayer sina aktieägare att det fanns mer än 12 000 sådana stämningar mot företaget som involverade Yaz, Yasmin och andra p-piller med drospirenon. De noterade också att företaget vid det laget hade avgjort 1 977 ärenden för 402,6 miljoner USD, för ett genomsnitt av 212 000 USD per ärende, samtidigt som de avsatt 610,5 miljoner USD för att avgöra de andra.

Den 17 juli 2015 har det varit minst 4 000 stämningar och anspråk fortfarande pågående angående VTE relaterade till drospirenon. Detta utöver cirka 10 000 fordringar som Bayer redan har gjort upp utan att erkänna ansvar. Dessa krav från VTE har uppgått till 1,97 miljarder USD. Bayer nådde också en uppgörelse för arteriella tromboemboliska händelser , inklusive stroke och hjärtinfarkt , för 56,9 miljoner USD.

Forskning

Se även: Estetrol/drospirenon och Etinylestradiol/drospirenon/prasteron

En kombination av etinylestradiol, drospirenon och prasteron är under utveckling av Pantarhei Bioscience som ett kombinerat p-piller för att förebygga graviditet hos kvinnor. Det inkluderar prasteron (dehydroepiandrosteron; DHEA), ett oralt androgenprohormon , för att ersätta testosteron och undvika testosteronbrist orsakad av undertryckande av testosteron av etinylestradiol och drospirenon. Från och med augusti 2018 är formuleringen i fas II /III kliniska prövningar .

Drospirenon har föreslagits för potentiell användning som gestagen i manlig hormonell preventivmetod .

Drospirenon har studerats i former för parenteral administrering .

Vidare läsning

externa länkar

  • "Drospirenon" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Drospirenone&oldid=1136205330 "