Aldosteron
Skelettformel för den fiktiva aldehydformen
|
|
Ball-and-stick-modell av 18-acetal-20-hemiketalformen baserad på kristallografi
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
(1S , 3aS , 3bS , 9aR , 9bS , 10S , llaR ) -10-hydroxi-l-(hydroxiacetyl)-9a-metyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b ,4,5,7,8,9,9a,9b,10,11-tetradekahydro-llaH- cyklopenta [ a ]fenantren-lla-karbaldehyd |
|
| Andra namn Aldocorten; Aldocortin; elektrokortin; Reichstein X; 18-aldokortikosteron; 18-oxokortikosteron; 11β,21-dihydroxi-3,20-dioxopregn-4-en-18-al
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard | 100.000.128 |
| KEGG | |
| Maska | Aldosteron |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C21H28O5 _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 360,450 g·mol -1 |
| Farmakologi | |
| H02AA01 ( WHO ) | |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Aldosteron är det huvudsakliga mineralokortikoidsteroidhormonet som produceras av zona glomerulosa i binjurebarken i binjuren . Det är viktigt för natrium i njurarna, spottkörtlarna, svettkörtlarna och tjocktarmen. Det spelar en central roll i den homeostatiska regleringen av blodtryck , plasmanatrium (Na + ) och kalium (K + ) nivåer. Det gör det främst genom att verka på mineralokortikoidreceptorerna i de distala tubuli och uppsamlingskanaler i nefronet . Det påverkar återabsorptionen av natrium och utsöndringen av kalium (från och in i de tubulära vätskorna) i njuren , och påverkar därigenom indirekt vattenretention eller förlust, blodtryck och blodvolym . När det är oreglerat är aldosteron patogent och bidrar till utveckling och progression av hjärt- och kärlsjukdomar och njursjukdomar . Aldosteron har exakt motsatt funktion av det förmaksnatriuretiska hormon som utsöndras av hjärtat .
Aldosteron är en del av renin-angiotensin-aldosteronsystemet . Det har en plasmahalveringstid på mindre än 20 minuter. Läkemedel som stör utsöndringen eller verkan av aldosteron används som blodtryckssänkande medel, som lisinopril , som sänker blodtrycket genom att blockera det angiotensinomvandlande enzymet (ACE), vilket leder till lägre utsöndring av aldosteron. Nettoeffekten av dessa läkemedel är att minska natrium- och vattenretention men öka retention av kalium. Med andra ord stimulerar dessa läkemedel utsöndringen av natrium och vatten i urinen, samtidigt som de blockerar utsöndringen av kalium.
Ett annat exempel är spironolakton , ett kaliumsparande diuretikum från den steroidala spirolaktongruppen , som stör aldosteronreceptorn (bland annat) vilket leder till sänkt blodtryck genom den mekanism som beskrivs ovan.
Aldosteron isolerades först av Sylvia Tait (Simpson) och Jim Tait 1953; i samarbete med Tadeusz Reichstein .
Biosyntes
Kortikosteroiderna syntetiseras från kolesterol i zona glomerulosa och zona fasciculata i binjurebarken . De flesta steroidogena reaktioner katalyseras av enzymer från cytokrom P450-familjen. De är belägna inom mitokondrierna och kräver adrenodoxin som en kofaktor (förutom 21-hydroxylas och 17α-hydroxylas) .
Aldosteron och kortikosteron delar den första delen av sina biosyntetiska vägar. De sista delarna medieras antingen av aldosteronsyntaset (för aldosteron) eller av 11β-hydroxylaset (för kortikosteron). Dessa enzymer är nästan identiska (de delar 11β-hydroxylerings- och 18-hydroxyleringsfunktioner ), men aldosteronsyntas kan också utföra en 18- oxidation . Dessutom finns aldosteronsyntas i zona glomerulosa vid den yttre kanten av binjurebarken ; 11β-hydroxylas finns i zona glomerulosa och zona fasciculata .
Aldosteronsyntas saknas normalt i andra delar av binjuren .
Stimulering
Aldosteronsyntes stimuleras av flera faktorer:
- ökning av plasmakoncentrationen av angiotensin III, en metabolit av angiotensin II
- ökning av plasmanivåerna av angiotensin II , ACTH eller kalium , som är närvarande i proportion till plasmanatriumbrist. (Den ökade kaliumnivån verkar för att reglera aldosteronsyntesen genom att depolarisera cellerna i zona glomerulosa , vilket öppnar de spänningsberoende kalciumkanalerna. ) Nivån av angiotensin II regleras av angiotensin I , som i sin tur regleras av renin , ett hormon. utsöndras i njurarna.
- Serumkaliumkoncentrationer är den mest potenta stimulatorn för aldosteronsekretion.
- ACTH -stimuleringstestet , som ibland används för att stimulera produktionen av aldosteron tillsammans med kortisol för att avgöra om primär eller sekundär binjurebarksvikt är närvarande. ACTH har dock endast en mindre roll för att reglera aldosteronproduktionen; med hypopituitarism finns det ingen atrofi av zona glomerulosa.
- plasmaacidos _
- stretchreceptorerna som finns i hjärtats förmak . Om sänkt blodtryck upptäcks stimuleras binjuren av dessa stretchreceptorer för att frigöra aldosteron, vilket ökar natriumreabsorptionen från urinen, svetten och tarmen. Detta orsakar ökad osmolaritet i den extracellulära vätskan, som så småningom kommer att återställa blodtrycket till det normala.
- adrenoglomerulotropin, en lipidfaktor , erhållen från tallkottextrakt. Det stimulerar selektivt utsöndringen av aldosteron.
Utsöndringen av aldosteron har en dygnsrytm .
Biologisk funktion
Aldosteron är den primära av flera endogena medlemmar av klassen av mineralokortikoider hos människor. Deoxikortikosteron är en annan viktig medlem av denna klass. Aldosteron tenderar att främja Na + och vattenretention, och sänka plasma K + -koncentrationen genom följande mekanismer:
- Den verkar på de nukleära mineralokortikoidreceptorerna (MR) i huvudcellerna i distala tubuli och samlingskanalen i njurnefronet, uppreglerar och aktiverar de basolaterala Na + /K + -pumparna , som pumpar ut tre natriumjoner ur cellen, in i interstitiell vätska och två kaliumjoner in i cellen från interstitiell vätska. Detta skapar en koncentrationsgradient som resulterar i reabsorption av natrium (Na + ) joner och vatten (som följer natrium) i blodet och utsöndring av kalium (K + ) joner i urinen (lumen i uppsamlingskanalen).
- Aldosteron uppreglerar epiteliala natriumkanaler ( ENaCs ) i samlingskanalen och tjocktarmen, vilket ökar apikala membranpermeabiliteten för Na + och därmed absorptionen.
- Cl − återabsorberas tillsammans med natriumkatjoner för att upprätthålla systemets elektrokemiska balans.
- Aldosteron stimulerar utsöndringen av K + i den tubulära lumen.
- Aldosteron stimulerar Na + och vattenreabsorption från tarmen, spottkörtlarna och svettkörtlarna i utbyte mot K + .
- Aldosteron stimulerar utsöndring av H + via H+/ATPas i de interkalerade cellerna i de kortikala uppsamlingsrören
- Aldosteron uppreglerar uttrycket av NCC i den distala hoprullade tubuli kroniskt och dess aktivitet akut.
Aldosteron är ansvarigt för återabsorptionen av cirka 2 % av filtrerat natrium i njurarna, vilket är nästan lika med hela natriumhalten i mänskligt blod under normala glomerulära filtrationshastigheter .
Aldosteron, som troligen verkar genom mineralokortikoidreceptorer, kan positivt påverka neurogenes i dentate gyrus .
Mineralokortikoidreceptorer
Steroidereceptorer är intracellulära . Aldosteronmineralkortikoidreceptorkomplexet (MR) binder på DNA:t till ett specifikt hormonsvarselement , vilket leder till genspecifik transkription . Några av de transkriberade generna är avgörande för transepitelial natriumtransport, inklusive de tre subenheterna av den epiteliala natriumkanalen (ENaC), Na + /K + -pumparna och deras regulatoriska proteiner serum och glukokortikoid-inducerat kinas respektive kanalinducerande faktor . .
MR stimuleras av både aldosteron och kortisol, men en mekanism skyddar kroppen från överskott av aldosteronreceptorstimulering av glukokortikoider (som kortisol), som råkar vara närvarande i mycket högre koncentrationer än mineralkortikoider hos den friska individen. Mekanismen består av ett enzym som kallas 11β-hydroxisteroiddehydrogenas (11β-HSD). Detta enzym samlokaliserar med intracellulära binjuresteroidreceptorer och omvandlar kortisol till kortison, en relativt inaktiv metabolit med liten affinitet för MR. Lakrits , som innehåller glycyrrhetinsyra , kan hämma 11β-HSD och leda till ett mineralokortikoid överskottssyndrom.
Kontroll av aldosteronfrisättning från binjurebarken
Stora regulatorer
Renin-angiotensinsystemets roll
Angiotensin är involverat i regleringen av aldosteron och är kärnregleringen. Angiotensin II verkar synergistiskt med kalium, och kaliumåterkopplingen är praktiskt taget inoperativ när inget angiotensin II är närvarande. En liten del av regleringen till följd av angiotensin II måste ske indirekt från minskat blodflöde genom levern på grund av förträngning av kapillärer. När blodflödet minskar, minskar också förstörelsen av aldosteron av leverenzymer.
Även om långvarig produktion av aldosteron kräver ihållande kalciuminträde genom lågspänningsaktiverade Ca 2+ -kanaler , anses isolerade zona glomerulosa-celler icke exciterbara, med registrerade membranspänningar som är för hyperpolariserade för att tillåta Ca 2+ -kanaler att komma in. Emellertid genererar mus zona glomerulosa-celler inom binjureskivor spontant membranpotentialoscillationer med låg periodicitet; denna medfödda elektriska excitabilitet hos zona glomerulosa-celler ger en plattform för produktion av en återkommande Ca 2+ -kanalsignal som kan kontrolleras av angiotensin II och extracellulärt kalium , de två huvudsakliga regulatorerna av aldosteronproduktionen. Spänningsstyrda Ca 2+ -kanaler har detekterats i zona glomerulosa i den mänskliga binjuren, vilket tyder på att Ca 2+ -kanalblockerare direkt kan påverka den binjurebarkbiosyntesen av aldosteron in vivo.
Plasmakoncentrationen av kalium
Mängden plasmarenin som utsöndras är en indirekt funktion av serumkalium som troligen bestäms av sensorer i halspulsådern.
Adrenokortikotropt hormon
Adrenokortikotropiskt hormon (ACTH), en hypofyspeptid, har också en viss stimulerande effekt på aldosteron, troligen genom att stimulera bildningen av deoxikortikosteron , en föregångare till aldosteron. Aldosteron ökar vid blodförlust, graviditet och möjligen av ytterligare omständigheter som fysisk ansträngning, endotoxinchock och brännskador.
Diverse regulatorer
Rollen av sympatiska nerver
Aldosteronproduktionen påverkas också i en eller annan utsträckning av nervkontroll, som integrerar det omvända av halspulsådertryck, smärta, hållning och förmodligen känslor (ångest, rädsla och fientlighet) (inklusive kirurgisk stress ) . Ångest ökar aldosteron, som måste ha utvecklats på grund av den tidsfördröjning som är involverad i migrationen av aldosteron in i cellkärnan. Det finns alltså en fördel med att ett djur förutser ett framtida behov av interaktion med ett rovdjur, eftersom en för hög serumhalt av kalium har mycket negativa effekter på nervöverföring.
Baroreceptorernas roll
Tryckkänsliga baroreceptorer finns i kärlväggarna i nästan alla stora artärer i bröstkorgen och halsen, men är särskilt rikliga i bihålorna i halspulsådern och i aortabågen. Dessa specialiserade receptorer är känsliga för förändringar i medelartärtrycket. En ökning av det avkända trycket resulterar i en ökad avfyringshastighet av baroreceptorerna och ett negativt återkopplingssvar, vilket sänker det systemiska artärtrycket. Aldosteronfrisättning orsakar natrium- och vattenretention, vilket orsakar ökad blodvolym, och en efterföljande ökning av blodtrycket, vilket känns av baroreceptorerna. För att upprätthålla normal homeostas upptäcker dessa receptorer också lågt blodtryck eller låg blodvolym, vilket gör att aldosteron frisätts. Detta resulterar i natriumretention i njuren, vilket leder till vattenretention och ökad blodvolym.
Plasmakoncentrationen av natrium
Aldosteronnivåer varierar som en omvänd funktion av natriumintag som avkänns via osmotiskt tryck. Lutningen av aldosterons respons på serumkalium är nästan oberoende av natriumintaget. Aldosteron ökar vid lågt natriumintag, men ökningshastigheten av plasmaaldosteron när kalium stiger i serumet är inte mycket lägre vid höga natriumintag än vid låga. Således regleras kalium starkt vid alla natriumintag av aldosteron när tillförseln av kalium är tillräcklig, vilket det vanligtvis är i "primitiv" kost.
Aldosteron feedback
Återkoppling genom aldosteronkoncentration i sig är av icke-morfologisk karaktär (det vill säga annat än förändringar i cellernas antal eller struktur) och är dålig, så elektrolytåterkopplingarna dominerar på kort sikt.
Associerade kliniska tillstånd
Hyperaldosteronism är onormalt ökade nivåer av aldosteron, medan hypoaldosteronism är onormalt minskade nivåer av aldosteron.
En mätning av aldosteron i blod kan kallas en plasmaaldosteronkoncentration ( PAC ), som kan jämföras med plasmareninaktivitet (PRA) som ett förhållande mellan aldosteron och renin .
Hyperaldosteronism
Primär aldosteronism , även känd som primär hyperaldosteronism , kännetecknas av överproduktion av aldosteron av binjurarna , när det inte är ett resultat av överdriven reninutsöndring. Det leder till arteriell hypertoni (högt blodtryck) i samband med hypokalemi, vanligtvis en diagnostisk ledtråd. Sekundär hyperaldosteronism , å andra sidan, beror på överaktivitet av renin-angiotensinsystemet .
Conns syndrom är primär hyperaldosteronism orsakad av ett aldosteronproducerande adenom.
Beroende på orsak och andra faktorer kan hyperaldosteronism behandlas genom kirurgi och/eller medicinskt, såsom med aldosteronantagonister .
Förhållandet mellan renin och aldosteron är ett effektivt screeningtest för att screena för primär hyperaldosteronism relaterad till binjureadenom . Det är det mest känsliga serumblodprovet för att skilja primära från sekundära orsaker till hyperaldosteronism. Blod som tas när patienten har stått i mer än 2 timmar är känsligare än blod från när patienten ligger ner. Före testet bör individer inte begränsa saltet och lågt kalium bör korrigeras före testet eftersom det kan undertrycka aldosteronutsöndringen.
Hypoaldosteronism
Ett ACTH-stimuleringstest för aldosteron kan hjälpa till att fastställa orsaken till hypoaldosteronism , med ett lågt aldosteronsvar som indikerar en primär hypoaldosteronism i binjurarna, medan ett stort svar indikerar en sekundär hypoaldosteronism. Den vanligaste orsaken till detta tillstånd (och relaterade symtom) är Addisons sjukdom ; det behandlas vanligtvis med fludrokortison , som har en mycket längre persistens (1 dag) i blodomloppet.
Ytterligare bilder
Kortikosteroidbiosyntesväg hos råtta
| Myndighetskontroll : Nationella bibliotek |
|---|