Genetisk störning
 | |
| Genetisk störning | |
|---|---|
| En pojke med Downs syndrom , en av de vanligaste genetiska sjukdomarna | |
| Specialitet | Medicinsk genetik |
En genetisk störning är ett hälsoproblem som orsakas av en eller flera avvikelser i arvsmassan . Det kan orsakas av en mutation i en enda gen (monogen) eller flera gener (polygena) eller av en kromosomavvikelse . Även om polygena störningar är de vanligaste, används termen mest när man diskuterar störningar med en enda genetisk orsak, antingen i en gen eller kromosom . Den ansvariga mutationen kan inträffa spontant före embryonal utveckling (en de novo mutation), eller så kan den ärvas från två föräldrar som är bärare av en defekt gen ( autosomalt recessivt arv) eller från en förälder med sjukdomen ( autosomalt dominant nedärvning). När den genetiska sjukdomen ärvs från en eller båda föräldrarna klassas den också som en ärftlig sjukdom . Vissa störningar orsakas av en mutation på X-kromosomen och har X-kopplad nedärvning. Mycket få störningar ärvs på Y-kromosomen eller mitokondrie-DNA (på grund av deras storlek).
Det finns långt över 6 000 kända genetiska störningar, och nya genetiska störningar beskrivs ständigt i medicinsk litteratur. Mer än 600 genetiska sjukdomar kan behandlas. Ungefär 1 av 50 personer drabbas av en känd engensjukdom, medan cirka 1 av 263 drabbas av en kromosomsjukdom . Omkring 65 % av människor har någon form av hälsoproblem till följd av medfödda genetiska mutationer. På grund av det avsevärt stora antalet genetiska sjukdomar, drabbas cirka 1 av 21 personer av en genetisk störning som klassificeras som " sällsynt " (definieras vanligtvis som drabbar mindre än 1 av 2 000 personer). De flesta genetiska störningar är sällsynta i sig.
Genetiska störningar är närvarande före födseln, och vissa genetiska störningar ger fosterskador , men fosterskador kan också vara utvecklingsmässiga snarare än ärftliga . Motsatsen till en ärftlig sjukdom är en förvärvad sjukdom . De flesta cancerformer , även om de involverar genetiska mutationer i en liten del av cellerna i kroppen, är förvärvade sjukdomar. Vissa cancersyndrom , såsom BRCA- mutationer , är dock ärftliga genetiska störningar.
Enkel gen
| Disorderprevalens (ungefärlig) | |
|---|---|
| Autosomal dominant | |
| Familjär hyperkolesterolemi | 1 på 500 |
| Myotonisk dystrofi typ 1 | 1 på 2 100 |
| Neurofibromatos typ I | 1 på 2 500 |
| Ärftlig sfärocytos | 1 på 5 000 |
| Marfans syndrom | 1 på 4 000 |
| Huntingtons sjukdom | 1 på 15 000 |
| Autosomal recessiv | |
| Sicklecellanemi | 1 på 625 |
| Cystisk fibros | 1 på 2 000 |
| Tay-Sachs sjukdom | 1 på 3 000 |
| Fenylketonuri | 1 på 12 000 |
| Autosomal recessiv polycystisk njursjukdom | 1 på 20 000 |
| Mukopolysackaridoser | 1 på 25 000 |
| Lysosomalt surt lipasbrist | 1 på 40 000 |
| Glykogenlagringssjukdomar | 1 på 50 000 |
| Galaktosemi | 1 på 57 000 |
| X-länkad | |
| Duchennes muskeldystrofi | 1 på 5 000 |
| Hemofili | 1 på 10 000 |
| Värdena är för levande födda spädbarn | |
En sjukdom med en gen (eller monogen störning ) är resultatet av en enda muterad gen. Engena störningar kan överföras till efterföljande generationer på flera sätt. Genomisk prägling och uniparental disomi kan dock påverka arvsmönster. Uppdelningarna mellan recessiva och dominanta typer är inte "hårda och snabba", även om uppdelningarna mellan autosomala och X-länkade typer är det (eftersom de senare typerna särskiljs enbart baserat på genens kromosomala placering). Till exempel anses den vanliga formen av dvärgväxt , akondroplasi , vanligtvis vara en dominant sjukdom, men barn med två gener för akondroplasi har en allvarlig och vanligtvis dödlig skelettsjukdom, en som akondroplasi kan anses vara bärare för. Sicklecellanemi anses också vara ett recessivt tillstånd, men heterozygota bärare har ökat resistens mot malaria i tidig barndom, vilket skulle kunna beskrivas som ett relaterat dominant tillstånd. När ett par där den ena partnern eller båda är drabbade eller bärare av en enslig sjukdom önskar få barn kan de göra det genom provrörsbefruktning , vilket möjliggör en preimplantationsgenetisk diagnos för att kontrollera om embryot har den genetiska störningen.
De flesta medfödda metabola störningar som kallas medfödda metabolismfel beror på enstaka gendefekter. Många sådana enstaka gendefekter kan minska konditionen hos drabbade människor och finns därför i befolkningen i lägre frekvenser jämfört med vad som skulle förväntas baserat på enkla probabilistiska beräkningar.
Autosomal dominant
Endast en muterad kopia av genen kommer att behövas för att en person ska drabbas av en autosomal dominant störning. Varje drabbad person har vanligtvis en drabbad förälder. Chansen att ett barn kommer att ärva den muterade genen är 50 %. Autosomala dominanta tillstånd har ibland minskad penetrans , vilket innebär att även om endast en muterad kopia behövs, så fortsätter inte alla individer som ärver den mutationen att utveckla sjukdomen. Exempel på denna typ av störning är Huntingtons sjukdom , neurofibromatos typ 1 , neurofibromatos typ 2 , Marfans syndrom , ärftlig nonpolypos kolorektal cancer , ärftlig multipel exostos (en mycket penetrerande autosomal dominant störning), tuberös skleros , Von Willebrands intermittent sjukdom och porphyria intermittent . Födelseskador kallas också medfödda anomalier.
Autosomal recessiv
Två kopior av genen måste muteras för att en person ska drabbas av en autosomal recessiv störning. En drabbad person har vanligtvis opåverkade föräldrar som var och en bär en kopia av den muterade genen och som kallas genetiska bärare . Varje förälder med en defekt gen har normalt inga symtom. Två opåverkade personer som var och en bär på en kopia av den muterade genen löper 25 % risk för varje graviditet att få ett barn som drabbas av sjukdomen. Exempel på denna typ av störning är albinism , medelkedjig acyl-CoA-dehydrogenasbrist , cystisk fibros , sicklecellssjukdom , Tay-Sachs sjukdom , Niemann-Pick sjukdom , spinal muskelatrofi och Roberts syndrom . Vissa andra fenotyper, såsom vått kontra torrt öronvax , bestäms också på ett autosomalt recessivt sätt. Vissa autosomala recessiva störningar är vanliga eftersom bärande av en av de felaktiga generna tidigare ledde till ett litet skydd mot en infektionssjukdom eller toxin som tuberkulos eller malaria . Sådana störningar inkluderar cystisk fibros, sicklecellssjukdom, fenylketonuri och talassemi .
Ärftliga defekter i enzymer ärvs i allmänhet på ett autosomalt sätt eftersom det finns fler icke-X-kromosomer än X-kromosomer, och ett recessivt sätt eftersom enzymerna från de opåverkade generna i allmänhet är tillräckliga för att förhindra symtom hos bärare.
Å andra sidan är ärftliga defekter i strukturella proteiner (som osteogenesis imperfecta , Marfans syndrom och många Ehlers–Danlos syndrom ) generellt autosomalt dominanta, eftersom det räcker med att vissa komponenter är defekta för att göra hela strukturen dysfunktionell. Detta är en dominant-negativ process, där en muterad genprodukt negativt påverkar den icke-muterade genprodukten inom samma cell.
X-länkad dominant
X-länkade dominanta störningar orsakas av mutationer i gener på X-kromosomen . Endast ett fåtal sjukdomar har detta arvsmönster, med ett utmärkt exempel är X-länkad hypofosfatemisk rakitis . Hanar och kvinnor drabbas båda av dessa sjukdomar, med män som vanligtvis är mer allvarligt drabbade än kvinnor. Vissa X-kopplade dominanta tillstånd, såsom Retts syndrom , incontinentia pigmenti typ 2 och Aicardis syndrom , är vanligtvis dödliga hos män, antingen i livmodern eller strax efter födseln, och ses därför främst hos kvinnor. Undantag från detta fynd är extremt sällsynta fall där pojkar med Klinefelters syndrom (44+xxy) också ärver ett X-kopplat dominant tillstånd och uppvisar symtom som mer liknar de hos en kvinna när det gäller sjukdomens svårighetsgrad. Chansen att överföra en X-kopplad dominant sjukdom skiljer sig mellan män och kvinnor. Sönerna till en man med en X-länkad dominant sjukdom kommer alla att vara opåverkade (eftersom de får sin fars Y-kromosom), men hans döttrar kommer alla att ärva tillståndet. En kvinna med en X-länkad dominant sjukdom har 50 % chans att få ett påverkat foster vid varje graviditet, även om i fall som incontinentia pigmenti är det i allmänhet endast kvinnliga avkommor som är livskraftiga.
X-länkad recessiv
X-kopplade recessiva tillstånd orsakas också av mutationer i gener på X-kromosomen. Hanar är mycket oftare drabbade än kvinnor, eftersom de bara har den enda X-kromosom som krävs för att tillståndet ska uppstå. Chansen att föra över sjukdomen skiljer sig åt mellan män och kvinnor. Sönerna till en man med en X-länkad recessiv sjukdom kommer inte att påverkas (eftersom de får sin fars Y-kromosom), men hans döttrar kommer att vara bärare av en kopia av den muterade genen. En kvinna som är bärare av en X-länkad recessiv sjukdom (X R X r ) har 50 % chans att få söner som är drabbade och 50 % chans att få döttrar som är bärare av en kopia av den muterade genen. X-kopplade recessiva tillstånd inkluderar de allvarliga sjukdomarna hemofili A , Duchennes muskeldystrofi och Lesch-Nyhans syndrom , samt vanliga och mindre allvarliga tillstånd som manlig skallighet och rödgrön färgblindhet . X-kopplade recessiva tillstånd kan ibland manifestera sig hos kvinnor på grund av skev X-inaktivering eller monosomi X ( Turners syndrom) .
Y-länkad
Y-kopplade störningar orsakas av mutationer på Y-kromosomen. Dessa tillstånd får endast överföras från det heterogametiska könet (t.ex. manliga människor) till avkommor av samma kön. Enklare betyder detta att Y-kopplade störningar hos människor endast kan överföras från män till deras söner; honor kan aldrig drabbas eftersom de inte har Y-allosomer.
Y-kopplade störningar är ytterst sällsynta men de mest välkända exemplen orsakar vanligtvis infertilitet. Reproduktion under sådana tillstånd är endast möjlig genom att kringgå infertilitet genom medicinsk intervention.
Mitokondrie
Denna typ av arv, även känd som moderns arv, är den sällsyntaste och gäller de 13 generna som kodas av mitokondriellt DNA . Eftersom endast äggceller bidrar med mitokondrier till det utvecklande embryot, kan endast mammor (som är drabbade) överföra mitokondriella DNA-tillstånd till sina barn. Ett exempel på denna typ av störning är Lebers ärftliga optikusneuropati .
Det är viktigt att betona att den stora majoriteten av mitokondriella sjukdomar (särskilt när symtom utvecklas tidigt i livet) faktiskt orsakas av en nukleär gendefekt, eftersom mitokondrierna mestadels utvecklas av icke-mitokondriellt DNA. Dessa sjukdomar följer oftast autosomalt recessivt arv.
Multifaktoriell störning
Genetiska störningar kan också vara komplexa, multifaktoriella eller polygena, vilket innebär att de sannolikt är förknippade med effekterna av flera gener i kombination med livsstilar och miljöfaktorer. Multifaktoriella störningar inkluderar hjärtsjukdomar och diabetes . Även om komplexa sjukdomar ofta samlas i familjer, har de inte ett tydligt mönster av arv. Detta gör det svårt att fastställa en persons risk att ärva eller föra över dessa sjukdomar. Komplexa sjukdomar är också svåra att studera och behandla eftersom de specifika faktorer som orsakar de flesta av dessa sjukdomar ännu inte har identifierats. Studier som syftar till att identifiera orsaken till komplexa störningar kan använda flera metodologiska tillvägagångssätt för att fastställa genotyp - fenotypassociationer . En metod, genotyp-först-metoden , börjar med att identifiera genetiska varianter hos patienter och sedan bestämma de associerade kliniska manifestationerna. Detta är i motsats till den mer traditionella fenotyp-första-metoden och kan identifiera orsaksfaktorer som tidigare har fördunklats av klinisk heterogenitet , penetrans och uttrycksfullhet.
På en stamtavla tenderar polygena sjukdomar att "gå i familjer", men arvet passar inte enkla mönster som med Mendelska sjukdomar. Det betyder inte att generna så småningom inte kan lokaliseras och studeras. Det finns också en stark miljökomponent i många av dem (t.ex. blodtryck) . Andra faktorer inkluderar:
- astma
- autoimmuna sjukdomar som multipel skleros
- cancer
- ciliopatier
- kluven gom
- diabetes
- hjärtsjukdom
- hypertoni
- inflammatorisk tarmsjukdom
- intellektuell funktionsnedsättning
- humörstörning
- fetma
- brytningsfel
- infertilitet
Kromosomal störning
En kromosomal störning är en saknad, extra eller oregelbunden del av kromosomalt DNA. Det kan vara från ett atypiskt antal kromosomer eller en strukturell abnormitet i en eller flera kromosomer. Ett exempel på dessa störningar är trisomi 21 ( Downs syndrom ), där det finns en extra kopia av kromosom 21.
Diagnos
På grund av det breda utbudet av genetiska sjukdomar som är kända, är diagnosen mycket varierande och beroende av sjukdomen. De flesta genetiska störningar diagnostiseras före födseln , vid födseln eller under tidig barndom, men vissa, såsom Huntingtons sjukdom , kan undgå upptäckt tills patienten är långt in i vuxen ålder.
De grundläggande aspekterna av en genetisk störning vilar på arvet av genetiskt material. Med en djupgående familjehistoria är det möjligt att förutse möjliga störningar hos barn som leder läkare till specifika tester beroende på sjukdomen och ger föräldrar chansen att förbereda sig för potentiella livsstilsförändringar, förutse möjligheten av dödfödsel eller överväga avslutning . Prenatal diagnos kan upptäcka förekomsten av karakteristiska abnormiteter i fostrets utveckling genom ultraljud , eller upptäcka närvaron av karakteristiska substanser via invasiva procedurer som involverar införande av sonder eller nålar i livmodern, såsom vid fostervattenprov .
Prognos
Alla genetiska störningar leder inte direkt till döden; men det finns inga kända botemedel mot genetiska störningar. Många genetiska störningar påverkar utvecklingsstadier, såsom Downs syndrom , medan andra resulterar i rent fysiska symtom såsom muskeldystrofi . Andra sjukdomar, såsom Huntingtons sjukdom , visar inga tecken förrän i vuxen ålder. Under den aktiva tiden av en genetisk störning är patienterna mest beroende av att bibehålla eller bromsa försämringen av livskvalitet och bibehålla patientens autonomi . Detta inkluderar sjukgymnastik och smärtbehandling .
Behandling
Behandlingen av genetiska sjukdomar är en pågående kamp, med över 1 800 kliniska prövningar för genterapi som har slutförts, pågår eller har godkänts över hela världen. Trots detta kretsar de flesta behandlingsalternativen kring att behandla symtomen på sjukdomarna i ett försök att förbättra patientens livskvalitet .
Genterapi avser en behandlingsform där en frisk gen introduceras till en patient. Detta bör lindra defekten som orsakas av en felaktig gen eller bromsa utvecklingen av sjukdomen. Ett stort hinder har varit leveransen av gener till lämplig cell, vävnad och organ som påverkats av sjukdomen. Forskare har undersökt hur de kan introducera en gen i de potentiellt biljoner celler som bär den defekta kopian. Att hitta ett svar på detta har varit en vägspärr mellan att förstå den genetiska störningen och att korrigera den genetiska störningen.
Epidemiologi
Ungefär 1 av 50 personer drabbas av en känd engensjukdom, medan cirka 1 av 263 drabbas av en kromosomsjukdom . Omkring 65% av människor har någon form av hälsoproblem till följd av medfödda genetiska mutationer. På grund av det avsevärt stora antalet genetiska sjukdomar, drabbas cirka 1 av 21 personer av en genetisk störning som klassificeras som " sällsynt " (definieras vanligtvis som drabbar mindre än 1 av 2 000 personer). De flesta genetiska störningar är sällsynta i sig. Det finns långt över 6 000 kända genetiska störningar, och nya genetiska störningar beskrivs ständigt i medicinsk litteratur.
Historia
Det tidigaste kända genetiska tillståndet hos en hominid var hos den fossila arten Paranthropus robustus , med över en tredjedel av individerna som uppvisade amelogenesis imperfecta .
Se även
- FINDbase (databasen Frequency of Inherited Disorders)
- Genetisk epidemiologi
- Lista över genetiska störningar
- Befolkningsgrupper inom biomedicin
- Mendelskt fel
externa länkar
- Public Health Genomics vid CDC
- OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man, en katalog över mänskliga gener och genetiska störningar
- Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) Office of Rare Diseases (ORD), National Institutes of Health (NIH)
- CDC:s nationella centrum för födelseskador och utvecklingsstörningar
- Information om genetiska sjukdomar från Human Genome Project
- Global Genes Project, Organisation för genetiska och sällsynta sjukdomar
- Lista över genetiska störningar - Genome.gov
| Myndighetskontroll : Nationella bibliotek |
|---|
