Receptortyrosinkinas
 | |||||||||
| receptorprotein- | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| tyrosinkinasidentifierare | |||||||||
| EG nr. | 2.7.10.1 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Identifierare | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Symbol | Pkinase_Tyr | ||||||||
| Pfam | PF07714 | ||||||||
| OPM superfamilj | 186 | ||||||||
| OPM-protein | 2k1k | ||||||||
| Membran | 3 | ||||||||
| |||||||||
Receptortyrosinkinaser ( RTK ) är cellytreceptorer med hög affinitet för många polypeptidtillväxtfaktorer , cytokiner och hormoner . Av de 90 unika tyrosinkinasgener som identifieras i det mänskliga genomet kodar 58 för receptortyrosinkinasproteiner. Receptortyrosinkinaser har visat sig inte bara vara nyckelregulatorer för normala cellulära processer utan också ha en avgörande roll i utvecklingen och progressionen av många typer av cancer . Mutationer i receptortyrosinkinaser leder till aktivering av en serie signalkaskader som har många effekter på proteinuttryck. Receptortyrosinkinaser är en del av den större familjen av proteintyrosinkinaser , som omfattar receptortyrosinkinasproteinerna som innehåller en transmembrandomän, såväl som icke-receptortyrosinkinaserna som inte har transmembrandomäner.
Historia
De första RTK som upptäcktes var EGF och NGF på 1960-talet, men klassificeringen av receptortyrosinkinaser utvecklades inte förrän på 1970-talet.
Klasser
Cirka 20 olika RTK-klasser har identifierats.
- RTK klass I ( EGF-receptorfamiljen ) (ErbB-familjen)
- RTK klass II ( insulinreceptorfamiljen )
- RTK klass III ( PDGF- receptorfamiljen)
- RTK klass IV ( VEGF- receptorfamiljen)
- RTK klass V ( FGF- receptorfamiljen)
- RTK klass VI ( CCK- receptorfamiljen)
- RTK klass VII ( NGF- receptorfamiljen)
- RTK klass VIII ( HGF- receptorfamiljen)
- RTK klass IX ( Eph- receptorfamiljen)
- RTK klass X ( AXL- receptorfamiljen)
- RTK klass XI ( TIE- receptorfamiljen)
- RTK klass XII ( RYK- receptorfamiljen)
- RTK klass XIII ( DDR- receptorfamiljen)
- RTK klass XIV ( RET- receptorfamiljen)
- RTK klass XV ( ROS- receptorfamiljen)
- RTK klass XVI ( LTK- receptorfamiljen)
- RTK klass XVII ( ROR- receptorfamiljen)
- RTK klass XVIII ( MusK- receptorfamiljen)
- RTK klass XIX (LMR-receptor)
- RTK klass XX (obestämd)
Strukturera
De flesta RTK är enstaka subenhetsreceptorer men några existerar som multimera komplex , t.ex. insulinreceptorn som bildar disulfidkopplade dimerer i närvaro av hormon (insulin); vidare inducerar ligandbindning till den extracellulära domänen bildning av receptordimerer. Varje monomer har en enda hydrofob transmembranomspännande domän som består av 25 till 38 aminosyror , en extracellulär N-terminal region och en intracellulär C-terminal region . Den extracellulära N-terminala regionen uppvisar en mängd olika konserverade element inklusive immunglobulin (Ig)-liknande eller epidermal tillväxtfaktor (EGF)-liknande domäner, fibronektin typ III-upprepningar eller cysteinrika regioner som är karakteristiska för varje underfamilj av RTK; dessa domäner innehåller primärt ett ligandbindande ställe, som binder extracellulära ligander , t.ex. en speciell tillväxtfaktor eller hormon . Den intracellulära C-terminala regionen uppvisar den högsta nivån av konservering och omfattar katalytiska domäner som är ansvariga för kinasaktiviteten hos dessa receptorer, vilket katalyserar receptorautofosforylering och tyrosinfosforylering av RTK-substrat.
Kinasaktivitet
Inom biokemi är ett kinas en typ av enzym som överför fosfatgrupper (se nedan) från donatormolekyler med hög energi , såsom ATP (se nedan) till specifika målmolekyler ( substrat ); processen kallas fosforylering . Motsatsen, ett enzym som tar bort fosfatgrupper från mål, är känt som ett fosfatas . Kinasenzymer som specifikt fosforylerar tyrosinaminosyror kallas tyrosinkinaser .
När en tillväxtfaktor binder till den extracellulära domänen av en RTK, utlöses dess dimerisering med andra intilliggande RTK. Dimerisering leder till en snabb aktivering av proteinets cytoplasmatiska kinasdomäner, det första substratet för dessa domäner är själva receptorn. Den aktiverade receptorn blir som ett resultat autofosforylerad på flera specifika intracellulära tyrosinrester .
Signaltransduktion
På olika sätt kommer extracellulär ligandbindning typiskt att orsaka eller stabilisera receptordimerisering. Detta gör att ett tyrosin i den cytoplasmatiska delen av varje receptormonomer kan trans -fosforyleras av sin partnerreceptor, vilket sprider en signal genom plasmamembranet. Fosforyleringen av specifika tyrosinrester inom den aktiverade receptorn skapar bindningsställen för Src homology 2 (SH2) domän- och fosfotyrosinbindande (PTB) domäninnehållande proteiner. Specifika proteiner som innehåller dessa domäner inkluderar Src och fosfolipas Cy . Fosforylering och aktivering av dessa två proteiner vid receptorbindning leder till initieringen av signaltransduktionsvägar . Andra proteiner som interagerar med den aktiverade receptorn fungerar som adapterproteiner och har ingen egen enzymatisk aktivitet. Dessa adapterproteiner länkar RTK-aktivering till nedströms signaltransduktionsvägar , såsom MAP-kinassignaleringskaskaden . Ett exempel på en vital signaltransduktionsväg involverar tyrosinkinasreceptorn, c-met, som krävs för överlevnad och proliferation av migrerande myoblaster under myogenes . Brist på c-met stör sekundär myogenes och – som i LBX1 – förhindrar bildandet av lemmuskulatur. Denna lokala verkan av FGFs (Fibroblast Growth Factors) med deras RTK-receptorer klassificeras som parakrin signalering . Eftersom RTK-receptorer fosforylerar flera tyrosinrester , kan de aktivera flera signaltransduktionsvägar .
Familjer
Epidermal tillväxtfaktorreceptorfamilj
ErbB-proteinfamiljen eller epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) familjen är en familj av fyra strukturellt besläktade receptortyrosinkinaser. Otillräcklig ErbB-signalering hos människor är associerad med utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar , såsom multipel skleros och Alzheimers sjukdom . Hos möss leder förlust av signalering från någon medlem av ErbB-familjen till embryonal dödlighet med defekter i organ inklusive lungor , hud , hjärta och hjärna . Överdriven ErbB-signalering är associerad med utvecklingen av en mängd olika typer av solida tumörer . ErbB-1 och ErbB-2 finns i många humana cancerformer och deras överdrivna signalering kan vara kritiska faktorer i utvecklingen och maligniteten hos dessa tumörer .
Fibroblasttillväxtfaktorreceptorfamiljen (FGFR).
Fibroblasttillväxtfaktorer omfattar den största familjen av tillväxtfaktorligander med 23 medlemmar. Den naturliga alternativa splitsningen av fyra gener för fibroblasttillväxtfaktorreceptor (FGFR) resulterar i produktion av över 48 olika isoformer av FGFR. Dessa isoformer varierar i sina ligandbindande egenskaper och kinasdomäner; emellertid delar alla en gemensam extracellulär region som består av tre immunglobulin (Ig)-liknande domäner (D1-D3), och tillhör således immunglobulinsuperfamiljen . Interaktioner med FGF sker via FGFR-domänerna D2 och D3. Varje receptor kan aktiveras av flera FGF. I många fall kan FGF själva också aktivera mer än en receptor. Detta är dock inte fallet med FGF-7, som endast kan aktivera FGFR2b. En gen för ett femte FGFR-protein, FGFR5, har också identifierats. I motsats till FGFRs 1-4, saknar den en cytoplasmatisk tyrosinkinasdomän, och en isoform, FGFR5y, innehåller endast de extracellulära domänerna D1 och D2.
Familjen Vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR).
Vaskulär endoteltillväxtfaktor ( VEGF) är en av de främsta inducerarna av endotelcellsproliferation och permeabilitet för blodkärl . Två RTK binder till VEGF vid cellytan, VEGFR-1 ( Flt-1 ) och VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ).
VEGF-receptorerna har en extracellulär del som består av sju Ig -liknande domäner så, liksom FGFR, tillhör immunglobulinsuperfamiljen. De har också en enda transmembranomspännande region och en intracellulär del som innehåller en delad tyrosinkinasdomän . VEGF-A binder till VEGFR-1 ( Flt-1 ) och VEGFR-2 ( KDR/Flk-1) . VEGFR-2 verkar förmedla nästan alla kända cellulära svar på VEGF. Funktionen hos VEGFR-1 är mindre väldefinierad, även om den tros modulera VEGFR-2-signalering. En annan funktion hos VEGFR-1 kan vara att agera som en dummy/decoy-receptor, som binder VEGF från VEGFR-2-bindning (detta verkar vara särskilt viktigt under vaskulogenes i embryot). En tredje receptor har upptäckts (VEGFR-3); VEGF-A är emellertid inte en ligand för denna receptor. VEGFR-3 förmedlar lymfangiogenes som svar på VEGF-C och VEGF-D.
RET-receptorfamiljen
Den naturliga alternativa splitsningen av RET- genen resulterar i produktionen av 3 olika isoformer av proteinet RET. RET51, RET43 och RET9 innehåller 51, 43 respektive 9 aminosyror i sin C-terminala svans. De biologiska rollerna för isoformerna RET51 och RET9 är de mest väl studerade in vivo , eftersom dessa är de vanligaste isoformerna där RET förekommer.
RET är receptorn för medlemmar av den gliacellinjehärledda neurotrofiska faktorn (GDNF) familjen av extracellulära signalmolekyler eller ligander (GFL).
För att aktivera RET måste först GFL bilda ett komplex med en glykosylfosfatidylinositol (GPI)-förankrad co-receptor . Co-receptorerna i sig klassificeras som medlemmar av GDNF-receptor-a (GFRa)-proteinfamiljen. Olika medlemmar av GFRα-familjen (GFRα1-GFRα4) uppvisar en specifik bindningsaktivitet för en specifik GFL. Efter GFL-GFRa-komplexbildning sammanför komplexet sedan två molekyler av RET, vilket utlöser trans-autofosforylering av specifika tyrosinrester inom tyrosinkinasdomänen för varje RET-molekyl. Fosforylering av dessa tyrosiner initierar sedan intracellulära signaltransduktionsprocesser .
Eph-receptorfamiljen
Efrin- och Eph-receptorer är den största underfamiljen av RTK.
Discoidindomänreceptorfamiljen (DDR).
DDR är unika RTK genom att de binder till kollagener snarare än lösliga tillväxtfaktorer.
förordning
Receptortyrosinkinas (RTK)-vägen regleras noggrant av en mängd positiva och negativa återkopplingsslingor. Eftersom RTK:er koordinerar en mängd olika cellulära funktioner såsom cellproliferation och differentiering, måste de regleras för att förhindra allvarliga avvikelser i cellulär funktion såsom cancer och fibros.
Proteintyrosinfosfataser
Proteintyrosinfosfatas (PTP) är en grupp enzymer som har en katalytisk domän med fosfotyrosinspecifik fosfohydrolasaktivitet. PTP:er kan modifiera aktiviteten hos receptortyrosinkinaser på både ett positivt och negativt sätt. PTP:er kan defosforylera de aktiverade fosforylerade tyrosinresterna på RTK:erna, vilket praktiskt taget leder till avslutning av signalen. Studier som involverar PTP1B, en allmänt känd PTP involverad i regleringen av cellcykeln och cytokinreceptorsignalering, har visat sig defosforylera den epidermala tillväxtfaktorreceptorn och insulinreceptorn. Vissa PTP är å andra sidan cellytreceptorer som spelar en positiv roll i cellsignalsproliferation. Cd45, ett cellyteglykoprotein, spelar en kritisk roll i antigenstimulerad defosforylering av specifika fosfotyrosiner som hämmar Src-vägen.
Herstatin
Herstatin är en autoinhibitor av ErbB-familjen, som binder till RTK och blockerar receptordimerisering och tyrosinfosforylering. CHO-celler transfekterade med herstatin resulterade i minskad receptoroligomerisering, klonal tillväxt och receptortyrosinfosforylering som svar på EGF.
Receptorendocytos
Aktiverade RTK kan genomgå endocytos vilket resulterar i nedreglering av receptorn och så småningom signalkaskaden. Den molekylära mekanismen involverar uppslukningen av RTK av en clathrin-medierad endocytos, vilket leder till intracellulär nedbrytning.
Drogterapi
RTK har blivit ett attraktivt mål för läkemedelsbehandling på grund av deras implikation i en mängd cellulära abnormiteter såsom cancer, degenerativa sjukdomar och hjärt-kärlsjukdomar. United States Food and Drug Administration (FDA) har godkänt flera anti-cancerläkemedel orsakade av aktiverade RTK. Läkemedel har utvecklats för att rikta in sig på den extracellulära domänen eller den katalytiska domänen, och därmed inhibera ligandbindning, receptoroligomerisering. Herceptin, en monoklonal antikropp som kan binda till den extracellulära domänen av RTK, har använts för att behandla HER2-överuttryck vid bröstcancer.
| Liten molekyl | Mål | Sjukdom | Godkännande år |
|---|---|---|---|
| Imatinib (Gleevec) | PDGFR, KIT, Abl, Arg | CML, GIST | 2001 |
| Gefitinib (Iressa) | EGFR | Matstrupscancer, Gliom | 2003 |
| Erlotinib (Tarceva) | EGFR | Matstrupscancer, Gliom | 2004 |
| Sorafenib (Nexavar) | Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KIT | Njurcellscancer | 2005 |
| Sunitinib (Sutent) | KIT, VEGFR, PDGFR, Flt3 | Njurcellscancer, GIST, Endokrin pankreascancer | 2006 |
| Dasatinib (Sprycel) | Abl, Arg, KIT, PDGFR, Src | Imatinib-resistent CML | 2007 |
| Nilotinib (Tasigna) | Abl, Arg, KIT, PDGFR | Imatinib-resistent CML | 2007 |
| Lapatinib (Tykerb) | EGFR, ErbB2 | Bröstcancer | 2007 |
| Trastuzumab (Herceptin) | ErbB2 | Bröstcancer | 1998 |
| Cetuximab (Erbitux) | EGFR | Kolorektal cancer, huvud- och halscancer | 2004 |
| Bevacizumab (Avastin) | VEGF | Lungcancer, kolorektal cancer | 2004 |
| Panitumumab (Vectibix) | EGFR | Kolorektal cancer | 2006 |
+ Tabell anpassad från "Cellsignalering av receptor-tyrosinkinaser," av Lemmon och Schlessinger's, 2010. Cell , 141 , sid. 1117–1134.
Se även
externa länkar
- Tyrosin+Kinas+Receptorer vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- EC 2.7.10.1
