Insulinreceptor
| INSR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CD220, HHF5, insulinreceptor | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Insulinreceptorn ( IR ) är en transmembranreceptor som aktiveras av insulin, IGF - I , IGF-II och tillhör den stora klassen av receptortyrosinkinas . Metaboliskt spelar insulinreceptorn en nyckelroll i regleringen av glukoshomeostas , en funktionell process som under degenererade förhållanden kan resultera i en rad kliniska manifestationer inklusive diabetes och cancer . Insulinsignalering styr tillgången till blodsocker i kroppens celler. När insulinet faller, särskilt hos de med hög insulinkänslighet, börjar kroppscellerna bara få tillgång till lipider som inte kräver transport över membranet. Så på detta sätt är insulin också den viktigaste regulatorn av fettmetabolismen. Biokemiskt kodas insulinreceptorn av en enda gen INSR , från vilken alternativ splitsning under transkription resulterar i antingen IR-A eller IR-B isoformer . Nedströms post-translationella händelser av endera isoformen resulterar i bildningen av en proteolytiskt klyvd a- och β-subenhet, som vid kombination slutligen är kapabla till homo- eller heterodimerisering för att producera den ≈320 kDa disulfidkopplade transmembraninsulinreceptorn.
Strukturera
Initialt translateras transkription av alternativa splitsningsvarianter härledda från INSR-genen för att bilda en av två monomera isomerer; IR-A där exon 11 är exkluderat och IR-B där exon 11 ingår. Inkludering av exon 11 resulterar i tillsats av 12 aminosyror uppströms om det inneboende furinproteolytiska klyvningsstället.
Efter receptordimerisering, efter proteolytisk klyvning i α- och β-kedjorna, förblir de ytterligare 12 aminosyrorna närvarande vid α-kedjans C-terminal (betecknad αCT) där de förutsägs påverka receptor- ligandinteraktion .
Varje isometrisk monomer är strukturellt organiserad i 8 distinkta domäner som består av; en leucinrik upprepningsdomän (L1, resterna 1-157), en cysteinrik region (CR, resterna 158-310), en ytterligare leucinrik upprepningsdomän (L2, resterna 311-470), tre fibronektin typ III- domäner ; FnIII-1 (rester 471-595), FnIII-2 (rester 596-808) och FnIII-3 (rester 809-906). Dessutom finns en insatt domän (ID, rester 638-756) inom FnIII-2, innehållande a/p-furinklyvningsstället, från vilket proteolys resulterar i både IDa- och IDp-domäner. Inom β-kedjan, nedströms om FnIII-3-domänen ligger en transmembran helix (TH) och intracellulär juxtamembran (JM) region, precis uppströms om den intracellulära tyrosinkinas (TK) katalytiska domänen, ansvarig för efterföljande intracellulära signalvägar.
Vid klyvning av monomeren till dess respektive a- och p-kedjor upprätthålls receptorhetero- eller homodimerisering kovalent mellan kedjor genom en enda disulfidlänk och mellan monomerer i dimeren genom två disulfidlänkar som sträcker sig från varje a-kedja. Den övergripande 3D- ektodomänstrukturen , som har fyra ligandbindningsställen, liknar ett inverterat "V", med varje monomer roterad ungefär 2 gånger runt en axel som löper parallellt med de inverterade "V"- och L2- och FnIII-1-domänerna från varje monomer som bildar den inverterade 'V's spets.
Ligandbindning
Insulinreceptorns endogena ligander inkluderar insulin , IGF-I och IGF-II . Med användning av en cryo-EM gavs strukturell insikt i konformationsförändringar vid insulinbindning. Bindning av ligand till a-kedjorna i den IR-dimera ektodomänen flyttar den från en inverterad V-form till en T-formad konformation, och denna förändring fortplantas strukturellt till de transmembrana domänerna, som kommer närmare, vilket så småningom leder till autofosforylering av olika tyrosin rester inom den intracellulära TK-domänen av p-kedjan. Dessa förändringar underlättar rekryteringen av specifika adapterproteiner såsom insulinreceptorsubstratproteinerna (IRS) förutom SH2-B ( Src Homology 2-B), APS och proteinfosfataser, såsom PTP1B , vilket så småningom främjar nedströmsprocesser som involverar blodsockerhomeostas .
Strängt taget visar förhållandet mellan IR och ligand komplexa allosteriska egenskaper. Detta indikerades med användning av ett Scatchard-diagram som identifierade att mätningen av förhållandet mellan IR-bunden ligand och obunden ligand inte följer ett linjärt samband med avseende på förändringar i koncentrationen av IR-bunden ligand, vilket tyder på att IR och dess respektive ligand delar ett förhållande av kooperativ bindning . Dessutom antyder observationen att hastigheten för IR-liganddissociation accelereras vid tillsats av obunden ligand att naturen av denna samverkan är negativ; sade annorlunda, att den initiala bindningen av ligand till IR hämmar ytterligare bindning till dess andra aktiva ställe - uppvisning av allosterisk inhibering.
Dessa modeller anger att varje IR-monomer har 2 insulinbindningsställen; plats 1, som binder till insulinets "klassiska" bindningsyta : bestående av L1 plus αCT-domäner och plats 2, bestående av slingor vid föreningspunkten mellan FnIII-1 och FnIII-2 som förutspås binda till den "nya" hexameransiktsbindningen platsen för insulin. Eftersom varje monomer som bidrar till IR-ektodomänen uppvisar 3D "spegelvänd" komplementaritet, vänder N-terminalt ställe 1 av en monomer slutligen mot C-terminalt ställe 2 av den andra monomeren, där detta också gäller för varje monomer speglat komplement (motsatta sidan av ektodomänstrukturen). Aktuell litteratur särskiljer komplementbindningsställena genom att beteckna den andra monomerens plats 1 och plats 2 nomenklatur som antingen plats 3 och plats 4 eller som plats 1' respektive plats 2'. Som sådana anger dessa modeller att varje IR kan binda till en insulinmolekyl (som har två bindningsytor) via 4 platser, vilket är plats 1, 2, (3/1') eller (4/2'). Eftersom varje plats 1 proximalt är vänd mot plats 2, efter insulinbindning till en specifik plats, förutsägs " tvärbindning" via ligand mellan monomerer inträffa (dvs. som [monomer 1 plats 1 - insulin - monomer 2 plats (4/2')] eller som [monomer 1-ställe 2 - Insulin - monomer 2-ställe (3/1')]). I enlighet med nuvarande matematiska modellering av IR-insulinkinetik finns det två viktiga konsekvenser för händelserna med insulintvärbindning; 1. att genom den tidigare nämnda observationen av negativ samverkan mellan IR och dess ligand att efterföljande bindning av ligand till IR reduceras och 2. att den fysiska verkan av tvärbindning bringar ektodomänen till en sådan konformation som krävs för intracellulära tyrosinfosforyleringshändelser till uppstår (dvs dessa händelser tjänar som krav för receptoraktivering och eventuellt underhåll av blodglukoshomeostas).
Genom att tillämpa kryo-EM och molekylär dynamiksimuleringar av receptor rekonstituerad i nanoskivor , visualiserades strukturen av hela den dimera insulinreceptorektodomänen med fyra insulinmolekyler bundna, vilket bekräftade och direkt visade biokemiskt förutsagda 4 bindningsplatser.
Agonister
Ett antal småmolekylära insulinreceptoragonister har identifierats.
Signaltransduktionsväg
Insulinreceptorn är en typ av tyrosinkinasreceptor , där bindningen av en agonistisk ligand utlöser autofosforylering av tyrosinresterna, där varje subenhet fosforylerar sin partner. Tillsatsen av fosfatgrupperna genererar ett bindningsställe för insulinreceptorsubstratet ( IRS -1), som därefter aktiveras via fosforylering. Den aktiverade IRS-1 initierar signaltransduktionsvägen och binder till fosfoinositid 3-kinas (PI3K), vilket i sin tur orsakar dess aktivering. Detta katalyserar sedan omvandlingen av fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat till fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfat (PIP 3 ). PIP 3 fungerar som en sekundär budbärare och inducerar aktiveringen av fosfatidylinositol-beroende proteinkinas, som sedan aktiverar flera andra kinaser – framför allt proteinkinas B, (PKB, även känd som Akt). PKB utlöser translokationen av glukostransportör ( GLUT4 ) innehållande vesiklar till cellmembranet, via aktivering av SNARE- proteiner, för att underlätta diffusionen av glukos in i cellen. PKB fosforylerar och hämmar även glykogensyntaskinas , som är ett enzym som hämmar glykogensyntas . Därför verkar PKB för att starta glykogenesprocessen, vilket i slutändan minskar blodglukoskoncentrationen.
Effekt av insulin på glukosupptag och metabolism. Insulin binder till sin receptor (1), vilket i sin tur startar många proteinaktiveringskaskader (2). Dessa inkluderar: translokation av Glut-4-transportör till plasmamembranet och inflöde av glukos (3), glykogensyntes (4), glykolys (5) och fettsyrasyntes (6).
Signaltransduktion av insulin: I slutet av transduktionsprocessen binder det aktiverade proteinet till PIP 2 -proteinerna inbäddade i membranet.
Fungera
Reglering av genuttryck
Den aktiverade IRS-1 fungerar som en sekundär budbärare i cellen för att stimulera transkriptionen av insulinreglerade gener. Först binder proteinet Grb2 P-Tyr-resten av IRS-1 i dess SH2-domän . Grb2 kan sedan binda SOS, vilket i sin tur katalyserar ersättningen av bundet GDP med GTP på Ras, ett G-protein . Detta protein börjar sedan en fosforyleringskaskad, som kulminerar i aktiveringen av mitogenaktiverat proteinkinas ( MAPK ), som kommer in i kärnan och fosforylerar olika nukleära transkriptionsfaktorer (som Elk1).
Stimulering av glykogensyntes
Glykogensyntesen stimuleras också av insulinreceptorn via IRS-1. I detta fall är det SH2-domänen av PI-3-kinas (PI-3K) som binder P-Tyr av IRS-1. Nu aktiverad kan PI-3K omvandla membranlipiden fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ) till fosfatidylinositol 3,4,5-trifosfat (PIP 3 ). Detta aktiverar indirekt ett proteinkinas, PKB ( Akt ), via fosforylering. PKB fosforylerar sedan flera målproteiner, inklusive glykogensyntaskinas 3 (GSK-3). GSK-3 är ansvarig för att fosforylera (och därmed deaktivera) glykogensyntas. När GSK-3 är fosforylerad, deaktiveras den och förhindras från att deaktivera glykogensyntas. På detta sätt ökar insulin glykogensyntesen.
Nedbrytning av insulin
När en insulinmolekyl väl har dockat på receptorn och utfört sin verkan kan den frisättas tillbaka till den extracellulära miljön eller så kan den brytas ned av cellen. Nedbrytning involverar normalt endocytos av insulinreceptorkomplexet följt av verkan av insulinnedbrytande enzym . De flesta insulinmolekyler bryts ned av leverceller . Det har uppskattats att en typisk insulinmolekyl slutligen bryts ned cirka 71 minuter efter dess första utsläpp i cirkulationen.
Immunförsvar
Förutom den metaboliska funktionen, uttrycks insulinreceptorer också på immunceller, såsom makrofager, B-celler och T-celler. På T-celler är uttrycket av insulinreceptorer odetekterbart under vilotillståndet men uppregleras vid T-cellsreceptoraktivering (TCR). Det har faktiskt att insulin när det tillförs exogent främjar T-cellsproliferation in vitro i djurmodeller. Insulinreceptorsignalering är viktig för att maximera den potentiella effekten av T-celler under akut infektion och inflammation.
Patologi
Huvudaktiviteten för aktivering av insulinreceptorn är att inducera glukosupptag. Av denna anledning leder "insulinkänslighet", eller en minskning av insulinreceptorsignaleringen, till diabetes mellitus typ 2 – cellerna kan inte ta upp glukos, och resultatet är hyperglykemi (en ökning av cirkulerande glukos) och alla följdsjukdomar som resultat av diabetes.
Patienter med insulinresistens kan uppvisa acanthosis nigricans .
Ett fåtal patienter med homozygota mutationer i INSR -genen har beskrivits, vilket orsakar Donohue syndrom eller Leprechaunism. Denna autosomala recessiva störning resulterar i en totalt icke-funktionell insulinreceptor. Dessa patienter har lågt ansatta, ofta utskjutande öron, utsvängda näsborrar, förtjockade läppar och kraftig tillväxthämning. I de flesta fall är utsikterna för dessa patienter extremt dåliga, med dödsfall inom det första levnadsåret. Andra mutationer av samma gen orsakar det mindre allvarliga Rabson-Mendenhalls syndrom , där patienter har karakteristiskt onormala tänder, hypertrofisk gingiva (tandkött) och förstoring av tallkottkörteln . Båda sjukdomarna uppträder med fluktuationer i glukosnivån : Efter en måltid är glukosen initialt mycket hög, och sjunker sedan snabbt till onormalt låga nivåer. Andra genetiska mutationer i insulinreceptorgenen kan orsaka allvarlig insulinresistens.
Interaktioner
Insulinreceptor har visats interagera med
Vidare läsning
- Pearson RB, Kemp BE (1991). "Proteinkinasfosforyleringsplatssekvenser och konsensusspecificitetsmotiv: tabeller". Metoder inom enzymologi . 200 : 62–81. doi : 10.1016/0076-6879(91)00127-I . ISBN 9780121821012 . PMID 1956339 .
- Joost HG (februari 1995). "Strukturell och funktionell heterogenitet av insulinreceptorer". Cellulär signalering . 7 (2): 85–91. doi : 10.1016/0898-6568(94)00071-I . PMID 7794689 .
- O'Dell SD, Day IN (juli 1998). "Insulinliknande tillväxtfaktor II (IGF-II)". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 30 (7): 767–71. doi : 10.1016/S1357-2725(98)00048-X . PMID 9722981 .
- Lopaczynski W (1999). "Differentiell reglering av signalvägar för insulin och insulinliknande tillväxtfaktor I" . Acta Biochimica Polonica . 46 (1): 51–60. doi : 10.18388/abp.1999_4183 . PMID 10453981 .
- Sasaoka T, Kobayashi M (augusti 2000). "Den funktionella betydelsen av Shc i insulinsignalering som ett substrat för insulinreceptorn" . Endokrin journal . 47 (4): 373–81. doi : 10.1507/endocrj.47.373 . PMID 11075717 .
- Perz M, Torlińska T (2001). "Insulinreceptor - strukturella och funktionella egenskaper". Medical Science Monitor . 7 (1): 169–77. PMID 11208515 .
- Benaim G, Villalobo A (augusti 2002). "Fosforylering av kalmodulin. Funktionella implikationer". European Journal of Biochemistry . 269 (15): 3619–31. doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x . hdl : 10261/79981 . PMID 12153558 .
externa länkar
- Insulin+receptor vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P06213 (insulinreceptor) på PDBe-KB .
|
PDB galleri
| |
|---|---|
|
