Neurofibromatos typ II

Neurofibromatos typ II
Andra namn multipla ärftliga schwannom, meningiom och ependymom (MISME-syndrom))
Neurofibromatosis type II tumor types.png
Figur över olika sjukligheter associerade med neurofibromatos typ II.
Specialitet Medicinsk genetik , neurologi  Edit this on Wikidata

Neurofibromatosis typ II (även känt som MISME-syndrom – multipla ärftliga schwannom, meningiom och ependymom) är ett genetiskt tillstånd som kan ärftas eller kan uppstå spontant och orsakar godartade tumörer i hjärnan, ryggmärgen och perifera nerver. De typer av tumörer som ofta förknippas med NF2 inkluderar vestibulära schwannom, meningiom och ependymom. Den huvudsakliga manifestationen av tillståndet är utvecklingen av bilaterala godartade hjärntumörer i nervhöljet av kranialnerven VIII , som är den "hörsel-vestibulära nerven" som överför sensorisk information från innerörat till hjärnan . Dessutom förekommer andra godartade hjärn- och spinaltumörer. Symtom beror på närvaron, lokaliseringen och tillväxten av tumören/tumörerna, där flera kranialnerver kan vara involverade. Många personer med detta tillstånd upplever också synproblem. Neurofibromatosis typ II (NF2 eller NF II) orsakas av mutationer av "Merlin" -genen , som verkar påverka formen och rörelsen av celler . De huvudsakliga behandlingarna består av neurokirurgiskt avlägsnande av tumörerna och kirurgisk behandling av ögonskadorna. Historiskt har den underliggande sjukdomen inte haft någon terapi på grund av cellfunktionen orsakad av den genetiska mutationen.

Klassificering

NF2 är en ärftlig sjukdom med ett autosomalt dominant överföringssätt.

Det finns två former av NF2:

  • Wishart -fenotypformen kännetecknas av multipla cerebrala och spinala lesioner hos personer yngre än 20 år och med snabb progression av tumörerna.
  • Personer med NF2 som utvecklar enstaka centrala tumörer med långsam progression efter 20 års ålder tros ha Feiling-Gardner-fenotypen .

Symtom och tecken

Symtom kan uppträda i alla åldrar, vanligtvis i tonåren och tidig vuxen ålder, och ses sällan hos barn, och svårighetsgraden beror på tumörernas placering. Symtom inkluderar men är inte begränsade till: [ citat behövs ]

  • Tinnitus
  • Förlust/problem med balansen
  • Glaukom
  • Anfall
  • Hörselnedsättning
  • Synnedsättning
  • Domningar eller svaghet i armar och ben

Hörselnedsättning

Eftersom hörselnedsättning hos personer med NF2 nästan alltid inträffar efter att de har förvärvat verbala språkkunskaper, integrerar personer med NF2 inte alltid väl i dövkulturen och är mer benägna att tillgripa hörselhjälpmedel . En av dessa enheter är cochleaimplantatet , som ibland . kan återställa en hög nivå av hörselfunktion även när den naturliga hörseln är helt förlorad Mängden förstörelse av cochleanerven som orsakas av det typiska NF2-schwannomet utesluter dock ofta användningen av ett sådant implantat. I dessa fall kan ett auditivt hjärnstammsimplantat (ABI) återställa en viss hörselnivå, kompletterat med läppavläsning . [ citat behövs ]

Orsak

NF-2 kan ärvas på ett autosomalt dominant sätt, såväl som genom slumpmässig mutation.

NF2 orsakas av inaktiverande mutationer i NF2-genen belägen vid 22q12.2 av kromosom 22 , typen av mutationer varierar och inkluderar proteintrunkerande förändringar (ramskifte-deletioner/-insertioner och nonsensmutationer), splitsningsställe-mutationer, missense-mutationer och andra. Även deletioner i den NH2-terminala domänen av merlinproteiner har associerats med tidig tumördebut och dålig prognos hos personer med NF2. Protein trunkerande mutationer korrelerar med mer allvarlig fenotyp. Det finns ett brett kliniskt spektrum känt, men alla personer med tillståndet som har kontrollerats har visat sig ha någon mutation av samma gen på kromosom 22 . Genom statistik misstänker man att hälften av fallen ärvs och hälften är resultatet av nya de novo- mutationer . [ citat behövs ]

Orsaka hörselnedsättning

Hörselnedsättningen som orsakas av NF2 är gradvis och beror på förekomsten av bilaterala cochleovestibulära schwannom, även känd som akustiska neurom, vilka skadar cochleanerven som orsakar hörselnedsättning. Hörselnedsättning kan också bero på godartade tumörer som växer på de vestibulära och hörselnerverna , som leder till innerörat. [ citat behövs ]

Patogenes

NF2 orsakas av en defekt i genen som normalt ger upphov till en produkt som heter Merlin eller Schwannomin , lokaliserad på kromosom 22 band q11-13.1. Merlin upptäcktes först som ett strukturellt protein som fungerar som en aktincytoskelettregulator. Merlins tumörhämmande roll beskrevs senare. Merlin reglerar flera proliferativa signaleringskaskader såsom receptortyrosinkinassignalering , p21-aktiverad kinassignalering , Ras- signalering, MEK - ERK - kaskad, MST-YAP-kaskad . I en normal cell styrs koncentrationerna av aktivt (defosforylerat) merlin av processer som celladhesion (vilket skulle indikera behovet av att begränsa celldelningen). Det har visat sig att Merlin hämmar Rac1 som är avgörande för cellmotilitet och tumörinvasion. Merlins interaktion med cyklin D beskrevs också. Det är känt att Merlins brist kan resultera i oförmedlad progression genom cellcykeln på grund av avsaknaden av kontaktmedierad tumörsuppression, främst på grund av cell:cellövergångsavbrott, tillräckligt för att resultera i tumörer som är karakteristiska för Neurofibromatosis typ II. Nyligen genomförda studier visade att förutom dess cytoskelettala och cytoplasmatiska funktioner translokerar Merlin också till kärnan och undertrycker proliferation genom att hämma E3 ubiquitinligas CRL4(DCAF1). Slutligen indikerade de senaste studierna att Merlin också spelar en viktig roll vid reglering av energimetabolism. Mutationer av NF2 antas resultera i antingen misslyckande med att syntetisera Merlin eller produktion av en defekt peptid som saknar den normala tumörhämmande effekten. Schwannomin-peptiden består av 595 aminosyror . Jämförelse av Schwannomin med andra proteiner visar likheter med proteiner som förbinder cytoskelettet med cellmembranet . Mutationer i Schwannomin-genen tros förändra rörelsen och formen hos drabbade celler med förlust av kontakthämning. Ependymom är tumörer som härrör från ependyma , en epitelliknande vävnad i det centrala nervsystemet . Hos personer med NF2 och ependymom kan Merlins tumörhämmande funktion äventyras. Förlust av funktionsmutationer som inträffar i kromosom 22q , där Merlin-proteiner kodas, kan främja tumörbildning eller skapandet av nya tumörceller. Även deletioner i den NH2-terminala domänen av merlinproteiner har associerats med tidig tumördebut och dålig prognos hos drabbade personer.

Patologi

Mikrofotografi av ett schwannom , en tumör som ses vid neurofibromatos typ II. HPS fläck .
Schwannoma av N. Vestibularis
Meningiom hos en person med NFII

Det så kallade akustiska neuromet av NF2 är i själva verket ett schwannom av nervus vestibularis, eller vestibulärt schwannom. Den felaktiga benämningen akustisk neurom används fortfarande ofta. De vestibulära schwannomen växer långsamt vid den inre ingången av den inre hörselgången (meatus acousticus internus). De härrör från nervslidorna i den övre delen av nervus vestibularis i området mellan det centrala och perifera myelinet (Obersteiner-Redlich-Zone) inom området för porus akusticus, 1 cm från hjärnstammen. [ citat behövs ]

Genotyp-fenotyp korrelation

Många personer med NF2 inkluderades i studier som utformades för att jämföra sjukdomstyp och progression med exakt bestämning av den associerade mutationen. Målet med sådana jämförelser av genotyp och fenotyp är att avgöra om specifika mutationer orsakar respektive kombinationer av symtom. Detta skulle vara oerhört värdefullt för att förutsäga sjukdomsprogression och planeringen av terapi med början i ung ålder. Resultaten av sådana studier är följande: [ citat behövs ]

Dessa resultat tyder på att andra faktorer (miljö, andra mutationer) troligen kommer att avgöra det kliniska resultatet.

Diagnos

NF-2 Locus

NF2 är ett genetiskt överfört tillstånd. Diagnos är vanligast i tidig vuxen ålder (20–30 år); det kan dock diagnostiseras tidigare. NF2 kan diagnostiseras på grund av närvaron av ett bilateralt vestibulärt schwannom, eller ett akustiskt neurom, som orsakar en hörselnedsättning som kan börja ensidigt. Om en patient inte uppfyller detta diagnoskriterium måste de ha en familjehistoria av NF2 och ha ett unilateralt vestibulärt schwannom och andra associerade tumörer (kraniellt meningiom, kranialnervschwannom, spinal meningiom, spinal ependymom, perifer nervtumör, spinal schwannom, subkutan tumör, hudplack). Med detta sagt har mer än hälften av alla patienter som diagnostiserats med NF2 inte en familjehistoria av tillståndet. Även om det ännu inte har inkluderats i den kliniska klassificeringen, kan perifer neuropati eller skador på de perifera nerverna, som ofta orsakar svaghet, domningar och smärta i händer och fötter, också leda till diagnosen NF2. Hos barn kan NF2 uppvisa liknande symtom, men orsakar generellt "synstörningar (starr, hamartom), hudtumörer, mononeuropati (ansiktspares, fallfot), symtomatiska ryggmärgstumörer eller icke-vestibulära intrakraniella tumörer".

Prenatal

Bilaterala vestibulära schwannom är diagnostiska av NF2.

Efter födelsen

Ferner et al. ge tre uppsättningar diagnostiska kriterier för NF2:

  1. Bilateralt vestibulärt schwannom (VS) eller familjehistoria av NF2 plus Unilateral VS eller två av: meningiom , gliom , neurofibrom , schwannom, bakre subkapsulära linsopaciteter
  2. Unilateral VS plus vilka två som helst av meningiom, gliom, neurofibrom, schwannom, bakre subkapsulära lentikulära opaciteter
  3. Två eller flera meningeom plus ensidig VS eller två av gliom, schwannom och grå starr.

En annan uppsättning diagnostiska kriterier är följande: [ citat behövs ]

  • Detektering av bilateralt akustiskt neurom genom avbildningsprocedurer
  • Första gradens släkting med NF2 och förekomsten av neurofibrom, meningiom, gliom eller Schwannom
  • Första gradens släkting med NF2 och förekomst av juvenil posterior subkapsulär katarakt.

Kriterierna har varierat över tid. Den senaste revideringen av NF2-kriterierna gjordes av MJ Smith 2017. Detta inkluderade övervägande av en LZTR1-mutation (schwannomatosis) istället för NF2 och uteslöt bilaterala vestibulära schwannom som uppstår efter 70 års ålder.

Behandling

Kirurgi

Det finns flera olika kirurgiska tekniker för att avlägsna akustiskt neurom. Valet av tillvägagångssätt bestäms av storleken på tumören, hörselförmågan och det allmänna kliniska tillståndet hos personen.

  • Den retrosigmoida metoden erbjuder en viss möjlighet för att bibehålla hörseln.
  • Den translabyrintiska metoden kommer att offra hörseln på den sidan, men kommer vanligtvis att skona ansiktsnerven. Postoperativa cerebrospinalvätskeläckor är vanligare.
  • Den mellersta fossa-metoden är att föredra för små tumörer och erbjuder den högsta sannolikheten för retention av hörsel och vestibulär funktion.
  • Mindre invasiva endoskopiska tekniker har gjorts utanför USA under en tid. Återhämtningstiderna rapporteras vara snabbare. Men denna teknik är ännu inte mainstream bland kirurger i USA.

Större tumörer kan behandlas antingen med den translabyrintiska metoden eller den retrosigmoida metoden, beroende på erfarenheten från det kirurgiska teamet. Med stora tumörer är chansen att hörselbevarande liten med alla tillvägagångssätt. När hörseln redan är dålig kan den translabyrintiska metoden användas för även små tumörer. Små, lateraliserade tumörer hos personer med NF2 med god hörsel bör ha den mellersta fossa-ansatsen. När tumörens läge är mer medialt kan en retrosigmoid metod vara bättre.

Dekompression av hörselgången är en annan kirurgisk teknik som kan förlänga användbar hörsel när ett vestibulärt schwannom har vuxit sig för stort för att avlägsnas utan att skada cochleanerven. I IAC-dekompressionen (intern hörselgång) används en mellersta fossa-tillvägagångssätt för att exponera det beniga taket på IAC utan några försök att ta bort tumören. Benet som ligger över den akustiska nerven avlägsnas, vilket gör att tumören kan expandera uppåt in i den mellersta kraniala fossa. På så sätt avlastas trycket på cochleanerven, vilket minskar risken för ytterligare hörselnedsättning från direkt kompression eller obstruktion av vaskulär tillförsel till nerven.

Radiokirurgi är ett konservativt alternativ till kranial bas eller annan intrakraniell kirurgi. Med konforma strålkirurgiska tekniker fokuserade terapeutisk strålning på tumören och skonade exponering för omgivande normala vävnader. Även om strålkirurgi sällan helt kan förstöra en tumör, kan den ofta stoppa dess tillväxt eller minska dess storlek. Även om strålning är mindre omedelbart skadlig än konventionell kirurgi, medför den en högre risk för efterföljande maligna förändringar i de bestrålade vävnaderna, och denna risk är högre i NF2 än i sporadiska (icke-NF2) lesioner.

Mediciner

Bevacizumab i patientstudier har resulterat i minskad tumörtillväxt och hörselförbättringar hos vissa patienter.

Behandling hörselnedsättning

Eftersom hörselnedsättning hos individer med NF2 i allmänhet är gradvis, så småningom djupgående och sensorineural, är de bästa alternativen för behandling av hörselnedsättning cochleaimplantat och auditiva hjärnstamsimplantat (ABI), samt att komplettera hörseln med läppavläsning, pekat tal eller teckenspråk .

Cochleaimplantat

Ett cochleaimplantat är en elektronisk enhet som kirurgiskt implanteras för att stimulera cochleanerven. Cochleaimplantat fungerar endast när den cochleovestibulära nerven (8:e nerven) och cochlea fortfarande fungerar. I en studie gjord med öppen taluppfattningstestning och sluten taluppfattningstestning av Neff et al., upptäckte de att användningen av cochleaimplantat med NF2-patienter möjliggjorde en betydande förbättring av hörselförmågorna. Vid testning av igenkänning av meningar i vardagligt tal fick fem av sex patienter poäng inom intervallet 90–100 %, och vid test av hörsel i bullermiljö fick fyra av sex av patienterna poäng inom 83–96 %. Dessutom gjordes alla tester utan läppavläsning.

Auditiva hjärnstamsimplantat (ABI)

Auditiva hjärnstammsimplantat, eller ABI, används när snäckan eller någon del av den cochleovestibulära nerven inte fungerar på grund av skador på dessa områden eller anatomiska abnormiteter. Proceduren görs genom att implantera en anordning som skickar en elektrisk signal direkt till cochleakärnan, vilket låter ljud passera det perifera hörselsystemet och rakt in i hjärnstammen. [ citat behövs ]

Prognos

NF2 är ett livsbegränsande tillstånd. Det är en sällsynt genetisk störning som involverar icke-cancerösa tumörer i nerverna som överför balans- och ljudimpulser från innerörat till hjärnan. Prognosen påverkas av tidig åldersdebut, ett högre antal meningiom och schwannom och av minskad mutation.

En tidig diagnos är det bästa sättet att säkerställa förbättringar i hanteringen. Även med en tidig diagnos dör vissa patienter fortfarande mycket unga. [ citat behövs ]

Meningiom och schwannom förekommer hos ungefär hälften av patienterna med NF2. Meningiom är tumörer som är både intrakraniella och intraspinala. Schwannom är tumörer som ofta är centrerade på den inre hörselgången. Patienter med NF2 som har meningiom har en högre risk för dödlighet, och behandlingen kan vara mycket utmanande. Individer som utvecklar schwannom utvecklar ofta hörselnedsättning och dövhet. Dessa individer kan också utveckla tinnitus efter att ha fått ensidig hörselnedsättning. Det första symptomet som individer kan stöta på är yrsel eller obalans. [ citat behövs ]

Trunkerande mutationer leder till mindre och icke-funktionella proteinprodukter. Studier har visat att missense-mutationer och stora deletioner båda kan orsaka övervägande milda fenotyper. Fenotypen är mer varierande hos patienter med mutationer på splitsningsstället och en mildare sjukdom hos patienter med mutationer i exon 9–15. Patienter med en missense-mutation har en högre överlevnadsgrad än nonsens- och frameshift-mutationer.

Utbredning

Förekomsten av tillståndet är cirka 1 av 60 000.

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neurofibromatosis_type_II&oldid=1135519108 "