Östrogenokänslighetssyndrom

Östrogenokänslighetssyndrom
Andra namn EIS; Komplett östrogenokänslighetssyndrom; CEIS
Protein ESR1 PDB 1a52.png
EIS uppstår när funktionen av östrogenreceptorn alfa (ERα) är nedsatt. ERα-proteinet (bilden) förmedlar de flesta effekterna av östrogener i människokroppen.
Specialitet Endokrinologi

Östrogeninsensitivitetssyndrom ( EIS ), eller östrogenresistens , är en form av medfödd östrogenbrist eller hypoöstrogenism som orsakas av en defekt östrogenreceptor (ER) – närmare bestämt östrogenreceptorn alfa (ERα) – som resulterar i en oförmåga hos östrogen att förmedla dess biologiska effekter i kroppen. Medfödd östrogenbrist kan alternativt orsakas av en defekt i aromatas , enzymet som ansvarar för biosyntesen av östrogener, ett tillstånd som kallas aromatasbrist och liknar EIS i symptomatologi .

EIS är en extremt sällsynt företeelse. Från och med 2016 har det publicerats tre MKB-rapporter, som omfattar totalt fem individer. Rapporterna inkluderar ett manligt fall publicerat 1994, ett kvinnligt fall publicerat 2013 och ett familjeärende med två systrar och en bror som publicerades 2016.

EIS är analogt med androgen okänslighetssyndrom (AIS), ett tillstånd där androgenreceptorn ( AR) är defekt och okänslig för androgener , såsom testosteron och dihydrotestosteron (DHT). Den funktionella motsatsen till EIS är hyperöstrogenism , till exempel den som ses vid aromatasexcess-syndrom .

Historia

Manligt fall

1994 anmäldes en 28-årig man med EIS. Han var helt maskuliniserad. Han var 204 cm lång och var hög . Hans epifyser var osammansatta, och det fanns bevis på att den fortfarande förekom långsam linjär tillväxt (som jämförelse var hans längd vid 16 års ålder 178 cm). Han hade också markant fördröjd skelettmognad ( benålder 15 år), ett kraftigt undermineraliserat skelett, tecken på ökad benresorption och mycket tidigt debuterande osteoporos . Patientens könsorgan, testiklar och prostata var alla normala och av normal storlek / volym . Patientens spermieantal var normalt (25 miljoner/ml; normal, >20 miljoner/ml), men hans spermielivsduglighet var låg (18 %; normal, >50 %), vilket tyder på en viss grad av infertilitet . Patienten hade också tidiga håravfall tidigt . Han rapporterade ingen historia av könsdysfori , ansåg sig ha starka heterosexuella intressen och hade normal sexuell funktion , inklusive morgonerektioner och nattliga utsläpp .

Follikelstimulerande hormon och luteiniserande hormonnivåer var avsevärt förhöjda (30–33 mIU/mL respektive 34–37 mIU/mL) och östradiol- och östronnivåerna var markant förhöjda (145 pg/mL respektive 119–272 pg/mL) ), medan testosteronnivåerna var normala (445 ng/dL). Nivåerna av könshormonbindande globulin var lätt förhöjda (6,0–10,0 nmol/L), medan nivåerna av tyroxinbindande globulin , kortikosteroidbindande globulin och prolaktin alla var normala. Nivåerna av osteokalcin och benspecifika alkaliska fosfataser var båda väsentligt förhöjda (18,7–21,6 ng/ml respektive 33,3–35,9 ng/ml).

Behandling med upp till mycket höga doser av östradiol (fjorton 100-μg Estraderm-plåster per vecka) hade ingen effekt på några av hans symtom på hypoöstrogenism , gav inga östrogena effekter som gynekomasti och hade ingen effekt på någon av hans fysiologiska parametrar (t.ex. hormonnivåer eller benparametrar), vilket tyder på en profil av fullständigt östrogenokänslighetssyndrom.

Kvinnligt fall

2013 anmäldes en 18-årig kvinna med EIS. DNA-sekvensering avslöjade en homozygot mutation i ESR1, genen som kodar för ERα. Inom den ligandbindande domänen ändrades den neutrala polära glutaminen 375 till en basisk, polär histidin . En in vitro- analys av ERa-beroende gentranskription fann att EC50 vilket för transaktivering hade reducerats med 240 gånger i förhållande till normal, icke-muterad ERa, indikerar en extrem minskning av receptorns aktivitet. Kliniska tecken antydde en profil av fullständigt östrogenokänslighetssyndrom med likhet med ERα knockoutmöss . Patienten uppvisade försenad pubertet , inklusive avsaknad av bröstutveckling ( Tanner stadium I) och primär amenorré , samt intermittent bäckensmärta . Undersökning visade på markant förstorade äggstockar med flera hemorragiska cystor som orsak till nedre buksmärtan.

Östrogennivåerna var dramatiskt och ihållande förhöjda ( östradiolnivåerna var 2 340 pg/ml, ansågs vara cirka 10 gånger den normala nivån, och varierade från 750 till 3 500 pg/ml), gonadotropinnivåerna var lätt förhöjda ( follikelstimulerande hormon och luteiniserande hormon) . nivåerna var 6,7–19,1 mIU/ml respektive 5,8–13,2 mIU/mL, och testosteronnivåerna var något förhöjda (33–88 ng/dL). Inhibin A- nivåer var också markant förhöjda. Könshormonbindande globulin , kortikosteroidbindande globulin , tyroxinbindande globulin , prolaktin och triglycerider , som är kända för att vara förhöjda av östrogen, var alla inom normala intervall trots de extremt höga nivåerna av östrogen, och inhibin B- nivåerna var också normalt. Hennes relativt lätt förhöjda nivåer av gonadotropiner tillskrevs bibehållen negativ feedback av progesteron såväl som av hennes förhöjda nivåer av testosteron och inhibin A, även om det erkändes att möjliga effekter av östrogen medierad av andra receptorer som ERβ inte kunde uteslutas.

Patienten hade en liten livmoder med en endometrial rand som inte kunde identifieras tydligt. Vid en ålder av 15 år, 5 månader var hennes benålder 11 eller 12 år och vid 17 års ålder, 8 månader, var hennes benålder 13,5 år. Hennes benmassa var lägre än förväntat för hennes ålder, och nivåerna av osteokalcin och C-terminal telopeptid var båda förhöjda, vilket tyder på en ökad benomsättning. Hon var 162,6 cm lång och hennes tillväxthastighet indikerade en brist på östrogeninducerad tillväxtspurt vid puberteten. Patienten hade normal könshårutveckling (Tanner stadium IV) och svår ansiktsakne, som båda kunde hänföras till testosteron. Hennes äggstockspatologi tillskrevs de förhöjda nivåerna av gonadotropiner. Förutom hennes frånvaro av bröstutveckling och areolförstoring , verkade patienten också visa minimal vidgning av höfterna och brist på subkutan fettavlagring , vilket är i enlighet med den etablerade rollen av östrogen och ERα i utvecklingen av kvinnlig sekundär sexuell egenskaper .

Behandling av patienten med konjugerade östrogener och höga doser östradiol hade ingen effekt. Även om författarna till tidningen ansåg att hennes ERα i huvudsak inte svarade på östrogen, uppgav de att de "[inte] kunde utesluta möjligheten att viss kvarvarande östrogenkänslighet kan finnas i vissa vävnader", vilket är i enlighet med det faktum att EC 50 av hennes ERα hade reducerats 240 gånger men hade inte avskaffats. Behandling med ett progestin , noretisteron , reducerade hennes östradiolkoncentrationer till normala nivåer och minskade storleken på hennes äggstockar och antalet cystor på äggstockarna, vilket lindrade hyperaktiviteten i hypotalamus-hypofys-gonadala axeln och ovariepatologi.

Familjeärende

Under 2016 rapporterades en familjär instans av EIS som involverade tre syskon. De drabbade var en 25-årig kvinna, en 21-årig kvinna och en 18-årig man. Familjen var släkt , med föräldrarna till syskonen som första kusiner. Föräldrarna var båda heterozygota för den orsakande mutationen och var friska och normala, medan de tre drabbade syskonen var homozygota för mutationen och ett fjärde syskon, en opåverkad syster, var heterozygot. Det faktum att de heterozygota föräldrarna och heterozygota systern var opåverkade tyder på att sjukdomen överförs på ett autosomalt recessivt sätt och att en enda normal allel är tillräcklig för att uppnå normal pubertet och fertilitet , vilket stämmer överens med vad som har observerats hos ERα knockoutmöss .

Alla tre syskonen presenterades med pubertetssvikt . Båda systrarna hade ingen bröstutveckling (dvs. Tanner stadium I), vilket illustrerar hur ERα absolut krävs för normal bröstkörtelutveckling . Den äldre systern var överviktig ( BMI 26,3) och hade mild tillfällig adipomasti eller fettvävnadsavlagring i brösten utan äkta körtelvävnad , en egenskap som inte tyder på pubertetsutveckling. Systrarna hade fullständig könshårsmognad (dvs. Tanner stadium V), medan brodern hade Tanner stadium II könshårutveckling och Tanner stadium I gonadal mognad. Broderns högra testikel var kryptorkid , medan den vänstra testikeln var allvarligt hypoplastisk , med en volym på mindre än 1 ml. Båda systrarna fick primär amenorré och förstorade, multicystiska äggstockar , och den äldre systern hade en liten livmoder och ett tunt endometrium . Den äldre systern hade bröstakne , vilket kan tillskrivas hyperandrogenism (se nedan). Alla tre syskonen visade markant försenad benmognad för sina kronologiska åldrar. Den äldre systern var normallängd, medan den yngre systern var lång.

Hos alla tre syskonen var östradiolnivåerna markant förhöjda och gonadotropinnivåerna förhöjda. Hos systrarna var östradiolnivåerna extremt höga, mer än 50 gånger högre än normala nivåer, medan gonadotropinnivåerna var förhöjda 3 gånger över det normala intervallet. Nivåerna av progesteron , 17α-hydroxiprogesteron , androstenedion , testosteron och dihydrotestosteron (DHT) var förhöjda hos systrarna, medan koncentrationerna av binjuresteroider inklusive kortisol , dehydroepiandrosteron (DHEA), 11β-hydroxiandrostenedion , deoxycort211-isol- , deoxycort211de och hydroxy- cort21de normala intervall. Nivåerna av könshormonbindande globulin (SHBG) var mycket låga, vilket kan tillskrivas frånvaron av leververkan av östrogen. Hos den äldre systern av anti-Müllerian hormon (AMH) normala, medan nivåerna av inhibin A och inhibin B ökade signifikant. Hos brodern var nivåerna av AMH och inhibin B låga, i samband med patientens låga koncentrationer av testosteron. De låga testosteronnivåerna hos brodern var troligen relaterade till hans kryptorkism, detta symptom har inte tidigare rapporterats i den tidigare manliga fallrapporten av EIS. I överensstämmelse med broderns fenotyp har kryptorkism beskrivits i ERα knockout-möss. På grund av broderns låga inhibin B-nivåer konstaterades av forskarna att det var mycket troligt att spermatogenes inte skulle inträffa hos honom. Försämrad negativ feedback från östrogen på hypotalamus-hypofys-gonadal (HPG) -axeln skulle förklara de förhöjda östradiol- och gonadotropinnivåerna hos syskonen och för äggstocksförstoringen och cystorbildningen hos systrarna.

Alla tre syskonen var homozygota för en missense-mutation i den femte kodande exonen av ESR1 -genen . Mutationen orsakade en förändring från guanin till adenin vid komplementär DNA- nukleotid 1181 (c.1181G>A) i genen, vilket resulterade i att en histidin ersatte en arginin vid rest 394 (p.Arg394His) i helixen H5 i ligandbindande domän (LBD) av ERa- proteinet . Detta är en kritisk rest som är fullständigt bevarad bland arter och i androgenreceptorn (AR) och mineralokortikoidreceptorn (MR). Mutationer som involverar motsvarande rest i AR och MR har tidigare associerats med androgenokänslighetssyndrom (AIS) respektive minskad känslighet för mineralokortikoider .

Analyser avslöjade att den muterade ERa visade kraftigt reducerad transkriptionsaktivitet som svar på stimulering av östradiol, med en ED50 . som var ungefär 65 gånger större än den för normal/vildtyp ERa I den normala ERα är östradiol förankrad i receptorns bindningsficka med tre vätebindningar ; C3- och C17- hydroxylgrupperna i östradiol är förankrade av Glu353- och Arg394- respektive His524-resterna av ERa-proteinet. I den muterade ERα kan His394-resten inte korrekt förankra östradiol, vilket resulterar i den dramatiskt minskade känsligheten och svaret hos receptorn på östradiol i förhållande till den normala ERα. En grupp andra ERα-agonister som inkluderade etinylestradiol , dietylstilbestrol , tamoxifen , klomifen och raloxifen testades med avseende på deras förmåga att främja transkriptionell aktivitet av den muterade ERα, men ingen av dem visade sig vara mer effektiv än östradiol för att aktivera den muterade receptorn. därav för att övervinna syskonens östrogenokänslighet.

Eftersom systrarna hade mycket höga, suprafysiologiska nivåer av cirkulerande östradiol, varnade författarna för att det inte kunde uteslutas att östradiol kan ha utövat viss funktionell påverkan på deras fenotyper via signalering genom ERβ och GPER (dvs. att inte alla observerade fenotyper kan helt enkelt ha berott på förlust av ERα-signalering). Dessutom noterade författarna att detta delvis kan förklara variationen i fenotyperna.

Ytterligare fall

Ytterligare två fall av EIS hos systrar rapporterades 2022.

Forskning

EIS kan experimentellt induceras i djur via knockout av ER. I dessa så kallade ERKO-möss kan olika ER inaktiveras vilket gör det möjligt att studera dessa receptorers roll. ERKO-möss visar utveckling av respektive hon- eller manliga reproduktionssystem , och han- och honmöss αERKO är infertila, βERKO-hanar är fertila medan honor är subfertila, han- och honmöss dubbla αERKO och βERKO-möss är infertila. Livmodern och bröstkörtlarna är hypoplastiska och svarar inte på exogen stimulering av östrogener . Hanar är infertila med atrofi i testiklarna . Benåldern är försenad och benen är sprödare . [ citat behövs ] Variationer i dessa mönster kan uppnås genom att selektivt inaktivera ERα eller ERβ.

Följande avsnitt är en omfattande men partiell/ofullständig lista över brister som observerats hos ERKO-möss.

αERKO möss

Kvinnor

Män

  • LH- och testosteronnivåerna är båda fördubblade på grund av förlust av negativ feedback från östradiol på HPG-axeln.
  • Testiklarna utvecklas relativt normalt initialt, men är något mindre än normalt och har olika defekter . Efter 20 veckor har vikten av testiklarna, bitestiklarna och sädesledaren minskat signifikant jämfört med normala möss. Det finns dock en allvarlig testikelfenotyp med åldern, så att testiklarna är fullständigt atrofierade vid 150 dagars ålder. Testiklarna visar också Leydig-cellshyperplasi , vilket beror på de ökade nivåerna av LH och intratestikulärt testosteron. Vidare finns det en större förekomst av kryptorkism (onedstigna/indragna testiklar).
  • Det råder fullständig infertilitet, vilket beror både på testikeldefekter och på allvarligt nedsatt normalt sexuellt beteende (se nedan). Hanar kan producera livskraftiga spermier , men det finns allvarliga brister i både spermatogenes och spermiefunktion, vilket gör att producerad sperma blir ineffektiv. Antalet spermier minskar signifikant, med 55 % av de hos normala möss, och minskar ytterligare med åldern, vid 13 % av de hos normala möss vid 16 veckors ålder. Det finns brister i spermiemotilitet , en ökad förekomst av spermiedefekter (specifikt spermiehuvuden separerade från flagellumet (svansen)), och en fullständig oförmåga hos spermier att befrukta oocyter (bedömt in vitro ).
  • Det finns inga uppenbara abnormiteter i de manliga accessoriska körtlarna , inklusive prostatakörteln , bulbourethral körtlar , koagulerande körtlar och sädesblåsor . Det finns dock en signifikant ökning av vikten av sädesblåsorna/koaguleringskörteln som blir mer uppenbar med åldern, vilket troligen beror på förhöjda testosteronnivåer.
  • Aggressivt beteende minskar dramatiskt, medan föräldrarnas beteende, när det gäller barnmord, är relativt normalt. Det finns liten effekt på sexuellt beteende när det gäller uppstigning och sexuell attraktion till kvinnor. Det finns dock en nästan fullständig brist på intromission och utlösning , trots den relativt normala monteringshastigheten. Detta bidrar till infertilitet.

βERKO möss

Kvinnor

Män

  • Fertiliteten är full och normal, med en brist på relevanta fenotyper observerade.
  • De manliga accessoriska körtlarna, inklusive prostatakörteln, bulbourethral körtlar, koagulerande körtlar och sädesblåsor, verkar alla vara normala. Det finns dock en ökad förekomst av prostatahyperplasi med åldern.
  • Kroppsvikt och fettfördelning verkar vara normal.
  • Det finns en brist på grovt uppenbara beteendefenotyper, inklusive när det gäller sexuellt beteende. Däremot observeras ett ökat aggressivt beteende.

GPERKO möss

GPER knockout-möss har också genererats och uppvisar fetma , kardiovaskulär dysfunktion , insulinresistens , glukosintolerans , skillnader i bröstcancer och metastaser , och skillnader i centrala nervsystemets funktion.

Androgen okänslighetssyndrom

Huvudartikel: Androgen okänslighetssyndrom

Till skillnad från EIS är androgen okänslighetssyndrom (AIS), ett tillstånd där androgenreceptorn ( AR) är defekt, relativt vanligt. Detta kan förklaras av genetiken för varje syndrom. AIS är ett X-länkat recessivt tillstånd och överförs därför, av honor, till framtida generationer (även om den allvarligaste formen, fullständigt androgen okänslighetssyndrom (CAIS), resulterar i sterilitet och kan därför inte överföras till avkommor). EIS är inte kompatibel med reproduktion, så varje förekomst hos människor måste vara en de novo- mutation och överförs inte till avkommor. [ citat behövs ]

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Estrogen_insensitivity_syndrome&oldid=1139943416 "