Milt androgen okänslighetssyndrom
| Milt androgen okänslighetssyndrom | |
|---|---|
| Andra namn | Underviriliserat manligt syndrom |
 | |
| AIS uppstår när funktionen av androgenreceptorn (AR) är nedsatt. AR-proteinet (bilden) förmedlar effekterna av androgener i människokroppen. | |
| Specialitet |
Endokrinologi 
|
Mild androgen insensitivity syndrome ( MAIS ) är ett tillstånd som resulterar i en mild försämring av cellens förmåga att svara på androgener . Graden av försämring är tillräcklig för att försämra spermatogenesen och/eller utvecklingen av sekundära sexuella egenskaper vid puberteten hos män, men påverkar inte genital differentiering eller utveckling . Kvinnlig könsorgan och sexuell utveckling påverkas inte nämnvärt av okänsligheten för androgener; som sådan diagnostiseras MAIS endast hos män. Den kliniska fenotypen associerad med MAIS är en normal manlig habitus med mild spermatogen defekt och/eller minskat sekundärt hårstrå .
MAIS är en av tre typer av androgen okänslighetssyndrom , som är indelad i tre kategorier som är differentierade efter graden av genital maskulinisering : fullständigt androgen okänslighetssyndrom (CAIS) indikeras när de yttre könsorganen är fenotypiskt kvinnliga, mild androgen okänslighetssyndrom (MAIS) ) indikeras när de yttre könsorganen är fenotypiskt manliga, och partiellt androgen okänslighetssyndrom (PAIS) indikeras när de yttre könsorganen är delvis, men inte helt maskuliniserade.
Androgen okänslighetssyndrom är den största enskilda enheten som leder till 46,XY- undermasculinization .
tecken och symtom
Individer med mild (eller minimal) androgen okänslighetssyndrom (grad 1 på Quigley-skalan ) föds fenotypiskt män, med helt maskuliniserade könsorgan; denna kategori av androgenokänslighet diagnostiseras när graden av androgenokänslighet hos en individ med en 46,XY-karyotyp är tillräckligt stor för att försämra virilisering eller spermatogenes , men inte är tillräckligt stor för att försämra normal manlig könsorgansutveckling. MAIS är den mildaste och minst kända formen av androgenokänslighetssyndrom.
Förekomsten av en variant av androgenokänslighet som enbart påverkade spermatogenesen var till en början teoretisk. Fall av fenotypiskt normala män med isolerad spermatogen defekt på grund av AR-mutation upptäcktes först som ett resultat av manlig infertilitetsutvärderingar . Fram till dess var tidiga bevis till stöd för existensen av MAIS begränsade till fall som involverade en mild defekt i virilisering , även om några av dessa tidiga fall tog hänsyn till en viss grad av försämring av genital maskulinisering , såsom hypospadi eller mikropenis . Det uppskattas att 2-3% av infertila män har AR-genmutationer. Det uppskattas också att MAIS är ansvarig för 40% av manlig infertilitet.
Exempel på MAIS-fenotyper inkluderar isolerad infertilitet (oligospermi eller azoospermi), mild gynekomasti i ung vuxen ålder, minskat sekundärt terminalhår , hög röst eller mindre reparation av hypospadi i barndomen. De yttre manliga könsorganen ( penis , pung och urinrör ) är annars normala hos individer med MAIS. Inre könsorgan , inklusive Wolffian strukturer ( epdidymiderna , vasa deferentia och sädesblåsor ) och prostata , är också normala, även om den bitestikulära volymen hos infertila män (både med och utan MAIS) är minskad; manlig infertilitet är associerad med minskad bitestikulär volym, varicocele , indragna testiklar, låg ejakulatvolym , manliga accessoriska körtelinfektioner (MAGI) och påssjuka orkit . Förekomsten av dessa egenskaper hos infertila män med MAIS liknar den hos infertila män utan MAIS. MAIS förknippas inte med Müllerska rester.
Spinal och bulbar muskelatrofi
bulbar muskelatrofi (SBMA), även känd som Kennedys sjukdom, är ett allvarligt neurodegenerativt syndrom som är associerat med en speciell mutation av androgenreceptorns polyglutaminkanal som kallas en trinukleotidupprepning . SBMA uppstår när längden på polyglutaminkanalen överstiger 40 repetitioner.
Även om tekniskt sett en variant av MAIS, är SBMA:s presentation inte typisk för androgenokänslighet; symtom uppträder inte förrän i vuxen ålder och inkluderar neuromuskulära defekter såväl som tecken på androgeninaktivitet. Neuromuskulära symtom inkluderar progressiv proximal muskelsvaghet, atrofi och fascikulationer . Symtom på androgenokänslighet som upplevs av män med SBMA är också progressiva och inkluderar testikelatrofi, svår oligospermi eller azoospermi , gynekomasti och feminiserade hudförändringar trots förhöjda androgennivåer. Sjukdomsdebut, som vanligtvis först påverkar den proximala muskulaturen, inträffar under det tredje till femte decennierna av livet och föregås ofta av muskelkramper vid ansträngning, darrningar i händerna och förhöjt muskelkreatinkinas . SBMA är ofta feldiagnostiserat som amyotrofisk lateralskleros (ALS) (även känd som Lou Gehrigs sjukdom).
Symtomen på SBMA tros orsakas av två samtidiga vägar som involverar toxisk felveckning av proteiner och förlust av AR-funktionalitet. Polyglutaminkanalen i angripna stamtavlor tenderar att öka i längd över generationer, ett fenomen som kallas " förväntning ", vilket leder till en ökning av sjukdomens svårighetsgrad såväl som en minskning av debutåldern för varje efterföljande generation av en familj som drabbas. av SBMA.
Samsjuklighet
Alla former av androgenokänslighet är förknippade med infertilitet , även om undantag har rapporterats för både milda och partiella former. Livslängden tros inte påverkas av AIS.
Trinukleotidsatellitlängder och AR-transkriptionsaktivitet
Androgenreceptorgenen innehåller två polymorfa trinukleotidmikrosatelliter i exon 1. Den första mikrosatelliten (närmast 5' - änden ) innehåller 8 till 60 repetitioner av glutaminkodonet " CAG" och är således känd som polyglutaminkanalen . Den andra mikrosatelliten innehåller 4 till 31 repetitioner av glycinkodonet "GGC" och är känd som polyglycinkanalen. Det genomsnittliga antalet repetitioner varierar beroende på etnicitet, med kaukasier som uppvisar i genomsnitt 21 CAG-repetitioner och svarta 18. Sjukdomstillstånd är förknippade med extrema längd på polyglutaminkanalen; prostatacancer , hepatocellulärt karcinom och intellektuella funktionsnedsättningar är förknippade med för få repetitioner, medan spinal och bulbar muskelatrofi (SBMA) är associerad med en CAG-repetitionslängd på 40 eller mer. Vissa studier indikerar att längden på polyglutaminkanalen är omvänt korrelerad med transkriptionell aktivitet i AR-proteinet, och att längre polyglutaminkanaler kan vara associerade med infertilitet och undermaskuliniserade könsorgan . Andra studier har dock visat att det inte finns någon sådan korrelation. En omfattande metaanalys av ämnet publicerad 2007 stöder förekomsten av korrelationen och drog slutsatsen att dessa avvikelser skulle kunna lösas när urvalsstorlek och studiedesign beaktas. Längre polyglycinkanallängder har också associerats med maskuliniseringsdefekter i genital i vissa, men inte alla, studier.
Diagnos
MAIS diagnostiseras endast hos normala fenotypiska män och undersöks vanligtvis inte utom i fall av manlig infertilitet . MAIS har en mild presentation som ofta förblir obemärkt och obehandlad; även med semenologiska, kliniska och laboratoriedata kan det vara svårt att skilja mellan män med och utan MAIS, och därför ställs en MAIS-diagnos vanligtvis inte utan bekräftelse av en AR - genmutation . Androgenkänslighetsindexet (ASI), definierat som produkten av luteiniserande hormon (LH) och testosteron (T), höjs ofta hos individer med alla former av AIS , inklusive MAIS, även om många individer med MAIS har en ASI i normalintervallet . Testosteronnivåerna kan vara förhöjda trots normala nivåer av luteiniserande hormon. Omvandlingen av testosteron (T) till dihydrotestosteron (DHT) kan vara försämrad, men i mindre utsträckning än vad som ses vid 5α-reduktasbrist . En hög ASI hos en normal fenotypisk hane, särskilt i kombination med azoospermi eller oligospermi , minskat sekundärt terminalhår och/eller försämrad omvandling av T till DHT, kan tyda på MAIS och kan motivera genetiska tester .
Förvaltning
På grund av sin milda presentation går MAIS ofta obemärkt och obehandlat. Hantering av MAIS är för närvarande begränsad till symptomatisk behandling ; metoder för att korrigera ett felaktigt androgenreceptorprotein som är ett resultat av en AR-genmutation är för närvarande inte tillgängliga. Behandlingen inkluderar kirurgisk korrigering av mild gynekomasti , mindre reparation av hypospadi och testosterontillskott . Suprafysiologiska doser av testosteron har visat sig korrigera minskade sekundära sexuella egenskaper hos män med MAIS, såväl som att vända infertilitet på grund av lågt spermieantal. Liksom fallet är med PAIS kommer män med MAIS att uppleva biverkningar från androgenterapi (som undertryckande av hypotalamus-hypofys-gonadala axeln ) vid en högre dos än opåverkade män. Noggrann övervakning krävs för att säkerställa behandlingens säkerhet och effektivitet. Regelbundna bröst- och prostataundersökningar kan vara nödvändiga på grund av samsjuklighet med bröst- och prostatacancer .