Roberts syndrom

Roberts syndrom
Andra namn	Hypomelia-hypotrichosis-facialt hemangiom syndrom, SC syndrom (en gång troddes vara en helt separat sjukdom), pseudothalidomid syndrom, Roberts-SC phocomelia syndrom, SC phocomelia syndrom, Appelt-Gerken-Lenz syndrom, RBS, SC pseudothalidomide syndrome, och tetraphocomelia syndrome gomspalt syndrom.
Specialitet	Medicinsk genetik

Roberts syndrom , eller ibland kallat pseudothalidomide syndrom , är en extremt sällsynt autosomal recessiv genetisk störning som kännetecknas av mild till svår prenatal retardation eller störning av celldelningen , vilket leder till missbildning av benen i skallen, ansiktet, armarna och benen.

Det orsakas av en mutation i ESCO2 -genen. Det är en av de mest sällsynta autosomala recessiva störningarna, som drabbar cirka 150 kända individer. Mutationen gör att celldelning sker långsamt eller ojämnt, och cellerna med onormalt genetiskt innehåll dör.

Roberts syndrom kan drabba både män och kvinnor. Även om sjukdomen är sällsynt, är den drabbade gruppen olika. Dödligheten är hög hos svårt drabbade individer. Syndromet är uppkallat efter den amerikanske kirurgen och läkaren John Bingham Roberts (1852–1924), som först beskrev det 1919.

Symtom och tecken

Följande är en lista över symtom som har associerats med Roberts syndrom:

• Bilateral symmetrisk tetrafokomelia - en fosterskada där händer och fötter är fästa vid förkortade armar och ben
• Prenatal tillväxthämning
  

  Ett exempel på en allvarligt drabbad Roberts syndrompatient
• Hypomelia (hypoplasi) - den ofullständiga utvecklingen av en vävnad eller ett organ; mindre drastiskt än aplasi, vilket inte är någon utveckling alls
• Oligodactyly - färre än normalt antal fingrar eller tår
• Thumb aplasia - frånvaron av en tumme
• Syndactyly - tillstånd där två eller flera fingrar (eller tår) är sammanfogade; sammanfogningen kan involvera benen eller bara huden mellan fingrarna
• Clinodactyly - böjning av femte fingret (lillfingret) mot fjärde fingret (ringfingret) på grund av underutvecklingen av mellanbenet i femte fingret
• Armbågs-/knäböjningskontrakturer - en oförmåga att helt räta ut armen eller benet
• Läppspalt - närvaron av en eller två vertikala sprickor i överläppen; kan vara på ena sidan (ensidig) eller på båda sidor (bilateral)
• Gomspalt - öppning i mungipan
• Premaxillärt utsprång - övre delen av munnen sticker ut längre än den nedre delen av munnen
• Micrognathia - liten haka
• Mikrobrachycephaly - mindre än normal huvudstorlek
• Malar hypoplasi - underutveckling av kindbenen
• Nedåtlutande palpebrala sprickor - ögonens yttre hörn pekar nedåt
• Okulär hypertelorism - ovanligt breda ögon
• Exophthalmos - en utstående ögonglob
• Corneal grumling - grumling av den främre delen av ögat
• Hypoplastisk nasal alae - förträngning av näsborrarna som kan minska bredden på näsbasen
• Näbbnäsa - en näsa med en framträdande bro som ger den sken av att vara böjd
• Öronmissbildningar
• Intellektuell funktionsnedsättning
• Encephalocele (endast i svåra fall) - sällsynt defekt i neuralröret som kännetecknas av säckliknande utsprång i hjärnan

Dödligheten är hög bland de som är svårt drabbade av Roberts syndrom; dock kan lätt drabbade individer överleva till vuxen ålder

Ärftlighet

Roberts syndrom. Från Hirst & Piersol, 1893

ESCO2 , belägen på human kromosom 8 , har märkts som genen ansvarig för Roberts syndrom. Faktum är att ESCO2 är den enda kända genen som har visat RBS-orsakande mutationer. Alla individer som har cytogenetiskt med Roberts syndrom har också haft mutationer i ESCO2-genen.

För att få Roberts syndrom måste ett barn ärva den defekta genen på ett autosomalt recessivt sätt. Med andra ord måste barnet ärva två kopior av den defekta genen (en från varje förälder). ESCO2-genen har en specifik effekt på celldelning hos patienter med Roberts syndrom. Vid normal celldelning kopieras varje kromosom och fästs sedan på sin nybildade kopia vid centromeren (den centrala delen av en kromosom). Vid Roberts syndrom celldelning, är kopiorna ofta inte fästa vid centromeren. Som ett resultat blir kromosomerna inte rätt uppställda, vilket gör att cellen delar sig mycket långsamt eller till och med inte delar sig alls. De nya cellerna kommer vanligtvis att ha för många eller för få kromosomer. Det udda antalet kromosomer gör att de defekta cellerna dör, vilket leder till missbildningar som är förknippade med Roberts syndrom.

Många av de fysiska missbildningar som är förknippade med Roberts syndrom är mycket lika de missbildningar som uppstår hos barn vars mödrar tog talidomid under graviditeten. De fysiska likheterna tyder på att det finns en liknande underliggande biologi mellan ESCO2 och talidomid. Som ett resultat spekuleras det att talidomid påverkar kromosomer och celldelning på ett liknande sätt som ESCO2. Av denna anledning kallas Roberts syndrom ibland för Pseudothalidomide Syndrome.

Upptäckten av syndromet

Upptäckten av ESCO2 som genen ansvarig för Roberts syndrom gjordes genom att studera prover från femton familjer som drabbats av Roberts syndrom. 1995 satte Hugo Vega och Miriam Gordillo, två colombianska genetiker, ut för att till fullo förstå Roberts syndrom. Vega och Gordillo märkte ett ovanligt stort antal patienter med Roberts syndrom vid Universidad Nacional de Colombia . De två colombianska genetikerna spårade upp totalt sju familjer med Roberts syndrom strax utanför Bogota och upptäckte att fyra av de sju familjerna delade en gemensam förfader från 1700-talet. Med hjälp av denna information kunde Vega och Gordillo peka ut genen som var ansvarig för Roberts syndrom, vilket var ESCO2.

Diagnos

Klinisk diagnos

En klinisk diagnos av Roberts syndrom ställs hos individer med karakteristisk prenatal tillväxthämning, missbildningar i extremiteterna och kraniofaciala abnormiteter. De specifika egenskaper som letas efter i den kliniska diagnosen listas nedan.

• Prenatal tillväxthämning - låg födelselängd och vikt som kan variera från mild till svår
• Missbildningar i extremiteterna - bilateral symmetrisk tetrafokomelia, oligodaktyli, tumaplasi, syndaktyli, klinodaktyli, och armbågs- och knäflexionskontrakturer
• Kraniofaciala abnormiteter - bilateral läpp- och gomspalt, mikrognati , hypertelorism , exoftalmos , nedåtlutande palpebrala fissurer , malarhypoplasi, hypoplastiska nasala alae och öronmissbildningar

En officiell diagnos av Roberts syndrom är beroende av cytogenetisk testning av det perifera blodet.

Testning

Cytogenetisk testning

Cytogenetiska preparat som har färgats med antingen Giemsa- eller C-banding-tekniker kommer att visa två karakteristiska kromosomavvikelser. Den första kromosomavvikelsen kallas prematur centromere separation (PCS) och är den mest troliga patogena mekanismen för Roberts syndrom. Kromosomer som har PCS kommer att ha sina centromerer separerade under metafas snarare än anafas (en fas tidigare än normala kromosomer). Den andra kromosomavvikelsen kallas heterochromatin repulsion (HR). Kromosomer som har HR upplever separation av de heterokromatiska regionerna under metafas. Kromosomer med dessa två abnormiteter kommer att visa ett "järnvägsspår"-utseende på grund av frånvaron av primär sammandragning och avstötning i de heterokromatiska regionerna. De heterokromatiska regionerna är områdena nära centromererna och nukleolära organisatörer. Bärarstatus kan inte fastställas genom cytogenetisk testning. Andra vanliga fynd av cytogenetisk testning på patienter med Roberts syndrom listas nedan.

• Aneuploidi - förekomsten av en eller flera extra eller saknade kromosomer
• Mikrokärnbildning - kärnan är mindre än normalt
• Flerlobulerade kärnor - kärnan har mer än en lob

Genetisk testning

Vid denna tidpunkt är ESCO2 den enda kända genen som orsakar mutationer av Roberts syndrom. Alla individer som har diagnostiserats med Roberts syndrom genom cytogenetiska tekniker har också haft ESCO2-mutationer. Bekräftelse av en diagnos av Roberts syndrom kräver upptäckt av de karakteristiska kromosomavvikelserna (PCS och HR) eller identifiering av två ESCO2-mutationer som har kopplats till Roberts syndrom.

Bärartest och prenatal diagnostik

Bärartestning för Roberts syndrom kräver förhandsidentifikation av den sjukdomsorsakande mutationen i familjen. Bärare för sjukdomen är heterozygoter på grund av sjukdomens autosomala recessiva natur. Bärare löper inte heller någon risk att själva drabbas av Roberts syndrom. En prenatal diagnos av Roberts syndrom kräver en ultraljudsundersökning parad med cytogenetisk testning eller tidigare identifiering av de sjukdomsorsakande ESCO2-mutationerna i familjen.

Genetiskt relaterade störningar

För närvarande finns det inga andra fenotyper (observerbara uttryck av en gen) som har upptäckts för mutationer i ESCO2-genen.

Differentialdiagnos

Vid lindriga missbildningar bör följande störningar beaktas i differentialdiagnosen:

• Baller-Gerolds syndrom
• Fanconi anemi (FA)

I fall av allvarliga manifestationer bör följande störningar beaktas i differentialdiagnosen:

• Trombocytopeni-Absent Radius (TAR) syndrom
• Tetra-Amelia, X-länkad
• Tetra-Amelia, autosomal recessiv
• Splenogonadal fusion med extremitetsdefekter och mikrognati
• DK Phocomelia syndrom
• Holt-Orams syndrom
• Talidomid Embryopati

I fall av liknande cytogenetiska fynd bör följande störningar beaktas i differentialdiagnosen:

• Cornelia de Langes syndrom (CdLS)
• Mosaic brokig aneuploidy syndrom

Klinisk beskrivning

Lite är känt om Roberts syndroms naturliga historia på grund av dess stora kliniska variation. Sjukdomens prognos beror på missbildningarna, eftersom missbildningarnas svårighetsgrad korrelerar med överlevnad. Dödsorsaken för de flesta dödsfall i Roberts syndrom har inte rapporterats; fem dödsfall uppges dock bero på infektion.

Följande är observationer som har gjorts hos individer med cytogenetiska fynd av PCS/HR- eller ESCO2-mutationer: [

• Symptomet på prenatal tillväxthämning är det vanligaste fyndet och kan vara måttligt till allvarligt. Postnatal tillväxthämning kan också vara måttlig till allvarlig och korrelerar med svårighetsgraden av extremitets- och kraniofaciala missbildningar.
• Vid missbildningar i extremiteterna är de övre extremiteterna vanligtvis mer allvarligt påverkade än de nedre extremiteterna. Det har förekommit många fall av endast missbildningar i övre extremiteterna.
• Vid handmissbildningar drabbas oftast tummen, följt av femte fingret (lillfingret). I svåra fall kan patienten bara ha tre fingrar och i sällsynta fall bara ett.
• Vid kraniofaciala missbildningar kommer lindrigt drabbade individer inte att ha några avvikelser i gommen. De svårast drabbade kommer att ha en fronto-etmoid-nasal-maxillär encephalocele.
• Svårighetsgraden av extremitetsmissbildningar och kraniofaciala missbildningar är korrelerade.
• Andra avvikelser kan förekomma i olika delar av kroppen, inklusive:
• Hjärt - förmaksseptumdefekter, ventrikulära septumdefekter, patent ductus arteriosus
• Njurar - polycystisk njure, hästsko njure
• Manliga könsorgan - förstorad penis, kryptorkism
• Kvinnliga könsorgan - förstorad klitoris
• Hår - glest, silverblont hårbotten
• Kranial nervförlamning, moyamoyas sjukdom , stroke, intellektuell funktionsnedsättning

Behandling

Behandling av Roberts syndrom är individualiserad och specifikt inriktad på att förbättra livskvaliteten för dem som lider av sjukdomen. Några av de möjliga behandlingarna inkluderar: kirurgi för läpp- och gomspalten, korrigering av extremitetsavvikelser (även genom kirurgi) och förbättring av utvecklingen av gripande handgrepp.

Utbredning

Roberts syndrom är ett extremt sällsynt tillstånd som bara drabbar cirka 150 rapporterade individer. Även om det bara har rapporterats omkring 150 fall, är den drabbade gruppen ganska skiftande och spridd över hela världen. Föräldrars släktskap (föräldrar är nära släkt) är vanligt med denna genetiska störning. Frekvensen av bärare av Roberts syndrom är okänd.

Nomenklatur

Roberts syndrom

Roberts syndrom är uppkallat efter Dr. John Bingham Roberts (1852–1924) från Philadelphia, som rapporterade sjukdomens egenskaper 1919. Roberts rapporterade en sjukdom som kännetecknades av fokomelia, läppspalt, gomspalt och ett utsprång av den intermaxillära regionen i tre syskon till ett italienskt par. Det italienska paret var första kusiner, vilket gjorde Roberts Syndrome förvärvet mer sannolikt för sina barn på grund av sjukdomen autosomal recessiv natur.

Senare, 1969, beskrev J. Herrmann ett annat syndrom med mycket liknande egenskaper som Roberts syndrom. Herrmann skulle kalla sjukdomen Pseudothalidomide Syndrome eller SC Syndrome (SC var för initialerna till efternamnen i de två familjer som Herrmann studerade). Idag anses Roberts syndrom och pseudothalidomid syndrom (SC syndrom) vara samma störning.

Följande är en lista över alla alternativa namn som har använts för Roberts syndrom:

• RBS
• Hypomelia-Hypotrichosis-Ansiktshemangiomsyndrom
• SC syndrom
• Pseudothalidomid syndrom
• Roberts-SC Phocomelia syndrom
• SC Phocomelia syndrom
• Appelt-Gerken-Lenz syndrom
• SC Pseudothalidomide Syndrome
• Tetraphocomelia-gomspaltsyndrom

Vidare läsning

• Kugler, Mary. "Roberts syndrom: ärftlig sjukdom orsakar onormal benutveckling." About.com: Sällsynta sjukdomar. Om . 23 april 2005.
• Downer, Joanna. "Femtonårsjakt avslöjar genen bakom 'pseudothalidomide' syndrom." Pressmeddelande. Johns Hopkins medicin. 11 april 2005.
• Francke, Uta och Jinglan Liu. "Roberts syndrom." Nationella organisationen för sällsynta sjukdomar. 26 november 2008.
• Gordillo, Miriam och Hugo Vega och Ethylin Wang Jabs. "Roberts syndrom." GeneReviews. 2009. University of Washington, Seattle. 13 mars 2010.
• "Roberts syndrom." Genetik Hem Referens. 2010. US National Library of Medicine. Åtkomst 13 mars 2010.
• "Roberts syndrom." WebMD. 2009. 13 mars 2010.
• Silva, Sandra och Philippe Jeanty. Roberts syndrom . [1] . 1999. SonoWorld. 13 mars 2010.
• "NINDS Encephaloceles Information Page." National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 2007. National Institutes of Health. 13 mars 2010.

externa länkar

Kromosom+störningar vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)