Myotonisk dystrofi

Myotonisk dystrofi
Andra namn	Dystrophia myotonica, myotonia atrophica, myotonia dystrophica, Curschmann-Batten-Steinerts syndrom
Områden på kroppen som påverkas av myotonisk dystrofi, typ 1 och 2, färgade i rött
Specialitet	Neurologi , neuromuskulär medicin , fysikalisk medicin och rehabilitering , medicinsk genetik , pediatrik
Symtom	Muskelförlust , svaghet, muskler som drar ihop sig och inte kan slappna av
Komplikationer	Grå starr , intellektuell funktionsnedsättning , hjärtledningsproblem
Vanligt debut	20-30-talet
Varaktighet	Långsiktigt
Typer	Typ 1, typ 2
Orsaker	Genetisk störning ( autosomalt dominant )
Diagnostisk metod	Genetisk testning .
Behandling	Hängslen, rullstol, pacemaker , icke-invasiv övertrycksventilation
Medicin	Mexiletin , karbamazepin , tricykliska antidepressiva medel , icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
Frekvens	>1 av 8 000 personer

Myotonisk dystrofi (DM) är en typ av muskeldystrofi , en grupp genetiska störningar som orsakar progressiv muskelförlust och muskelsvaghet. I DM kan musklerna ofta inte slappna av efter sammandragning. Andra manifestationer kan vara grå starr , intellektuell funktionsnedsättning och hjärtledningsproblem . Hos män kan det finnas tidig skallighet och oförmåga att skaffa barn . Medan myotonisk dystrofi kan uppstå i alla åldrar, är debuten vanligtvis i 20- och 30-årsåldern.

Myotonisk dystrofi orsakas av en genetisk mutation i en av två gener. Mutation av DMPK -genen orsakar myotonisk dystrofi typ 1 (DM1). Mutation av CNBP -genen orsakar typ 2 (DM2). DM ärvs vanligtvis , efter ett autosomalt dominant arvsmönster, och det förvärras i allmänhet med varje generation . En typ av DM1 kan vara uppenbar vid födseln. DM2 är i allmänhet mildare. Diagnosen bekräftas genom genetisk testning .

Det finns inget botemedel. Behandlingar kan innefatta hängslen eller rullstolar, pacemakers och icke-invasiv övertrycksventilation . Medicinerna mexiletin eller karbamazepin kan hjälpa till att slappna av musklerna. Smärta, om den uppstår, kan behandlas med tricykliska antidepressiva och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).

Myotonisk dystrofi drabbar cirka 1 av 2 100 personer, ett antal som länge uppskattades vara mycket lägre (ofta placerat som 1 av 8 000), vilket återspeglar att inte alla patienter har omedelbara symtom och, när de väl har symtom, den långa tiden det vanligtvis tar. för att få rätt diagnos. Det är den vanligaste formen av muskeldystrofi som börjar i vuxen ålder. Det beskrevs första gången 1909, med den underliggande orsaken till typ 1 fastställd 1992.

tecken och symtom

40-åring med myotonisk dystrofi som uppvisade muskelförtvining, bilateral grå starr och fullständigt hjärtblock

DM orsakar muskelsvaghet, tidigt debut av grå starr och myotoni , som är fördröjd avslappning av musklerna efter sammandragning. Grå starr kan vara antingen en kortikal grå starr med en blå prick, eller en bakre subkapsulär katarakt. Andra organ som påverkas inkluderar hjärtat, lungorna, mag-tarmkanalen, huden och hjärnan. Insulinresistens kan också förekomma. Tecken och symtom varierar avsevärt beroende på svårighetsgrad, ovanlig fenotyp och form (DM1/DM2). DM1 och DM2 skiljer sig åt med avseende på musklerna de påverkar, ålder för debut, sjukdomens svårighetsgrad och extramuskulära manifestationer.

DM1

DM1 börjar vanligtvis i musklerna i händer, fötter, nacke eller ansikte. En manifestation av svaghet i ansiktet är att ögonlocket hänger ( ptos ). Det går långsamt framåt för att involvera andra muskelgrupper, inklusive hjärtat. Myotoni tenderar att vara mer framträdande i DM1 jämfört med DM2. Andra DM1-manifestationer inkluderar problem med exekutiva funktioner (t.ex. organisation, koncentration, ordsökning) och hypersomni . Avvikelser i hjärtats elektriska aktivitet är vanliga vid DM1, vilket visar sig som arytmier eller ledningsblock . Ibland uppstår dilaterad kardiomyopati . Symtom debuterar när som helst från födseln till vuxen ålder. Ju tidigare sjukdomen debuterar, desto större mångfald av möjliga tecken och symtom. Sålunda har olika diagnostiska klassificeringar baserade på åldern för debut/allvarlighet av sjukdomen föreslagits, även om DM1-manifestationer sannolikt ligger på ett kontinuum.

Medfödd DM1

När DM1 debuterar vid födseln kallas det medfödd DM1. Manifestationer som kan förekomma vid födseln inkluderar hypotoni , andningssvikt, matsvårigheter och klumpfot ( talipes equinovarus ), vilka tenderar att försvinna under flera år. Under barndomen kan intellektuell funktionsnedsättning, hyperaktivitetsstörning (ADHD) och autismspektrumstörningar (ASD) uppstå. Gastrointestinala problem kan resultera, som kan vara allvarliga, manifestationer inklusive diarré, förstoppning och fekal inkontinens. Symtomen på vuxen DM visar sig ofta under tonåren. Infantil DM1 kan särskiljas som en annan sjukdomskategori, eller så kan den grupperas med medfödd DM1 eller barndomsdebut DM1.

Barndomsstart DM1

Barndomsdebut DM1 definieras som debut av symtom mellan 1 och 10 år. Manifestationer inkluderar samma intellektuella och gastrointestinala symtom som ses vid medfödd DM1.

DM2

DM2 är i allmänhet mildare än DM1, med generellt färre DM2-personer som behöver hjälpmedel än DM1-personer. DM2 påverkar företrädesvis muskler närmare eller på bålen, inklusive nackböjare, höftböjare och höftsträckare. Muskelsmärta är framträdande i DM2. Hjärtproblem, även om de fortfarande är potentiellt dödliga, är mindre vanliga och allvarliga i DM2 än DM1. Symtom debuterar i tidig till sen vuxen ålder. Allvarlig medfödd debut, som kan förekomma i DM1, har inte observerats i DM2.

Genetik

Myotonisk dystrofi ärvs i ett autosomalt dominant mönster.

Myotonisk dystrofi (DM) är ett genetiskt tillstånd som ärvs i ett autosomalt dominant mönster, vilket innebär att varje barn till en drabbad individ har 50 % chans att ärva sjukdomen. Mutationen involverar satellit-DNA , som är tandem upprepade sekvenser av DNA som inte kodar för ett protein. Upprepningarna som är inblandade i myotonisk dystrofi är antingen 3 eller 4 nukleotider långa, klassificerade som mikrosatelliter . Sjukdomen beror på ett onormalt ökat antal av dessa mikrosatelliter, så kallad mikrosatellitexpansion.

DM1

Mikrosatellitexpansionen som är ansvarig för DM1 är av cytosin - tymin - guanin (CTG) triplettupprepningar, som kallas trinukleotidupprepningsexpansion och klassificerar DM1 som en av flera trinukleotidupprepningsstörningar . Denna expansion sker i slutet av DMPK -genen, i den 3'-otranslaterade regionen . DMPK finns på den långa armen av kromosom 19 . DMPK kodar för myotonisk dystrofiproteinkinas , ett protein som framför allt uttrycks i skelettmuskulaturen.

Mellan 5 och 37 repetitioner anses vara normalt; mellan 38 och 49 repetitioner anses vara pre-mutation, och även om de inte ger symtom kan barn ha ytterligare upprepad expansion och symtomatisk sjukdom; mer än 50 repetitioner är nästan undantagslöst symptomatiskt, med några noterade undantag. Längre upprepningar är vanligtvis förknippade med tidigare debut och svårare sjukdom.

DMPK- alleler med fler än 37 upprepningar är instabila och ytterligare trinukleotidupprepningar kan infogas under celldelning i mitos och meios . Följaktligen ärver barn till individer med premutationer eller mutationer DMPK-alleler som är längre än sina föräldrar och därför är mer benägna att påverkas eller uppvisa en tidigare uppkomst och större svårighetsgrad av tillståndet, ett fenomen som kallas anticipation . Upprepad expansion anses generellt vara en konsekvens av inkorporeringen av ytterligare baser som ett resultat av strängglidning under antingen DNA-replikation eller DNA-reparationssyntes . Feljusteringar som inträffar under homolog rekombinationell reparation, dubbelsträngsbrottsreparation eller under andra DNA-reparationsprocesser bidrar sannolikt till trinukleotidupprepningsexpansion i DM1. Paternal överföring av den medfödda formen är ovanlig (13 %), möjligen på grund av selektionstryck mot spermier med utökade upprepningar, men juvenil eller vuxen-debut överförs lika mycket från båda föräldrarna. Förväntningarna tenderar att vara mindre allvarliga än i fall av moderns arv.

RNA:t från den expanderade trinukleotidupprepningsregionen bildar intranukleoplasmatiska hårnålsslingor på grund av den omfattande vätebindningen mellan CG-baspar, och det har visats att dessa binder splitsningsregulatorn MBNL1 för att bilda distinkta foci.

En allvarlig form av DM1, medfödd myotonisk dystrofi, kan uppträda hos nyfödda till mödrar som har DM. Medfödd myotonisk dystrofi kan också ärvas via den paternala genen, även om det sägs vara relativt sällsynt. Medfödd betyder att tillståndet är närvarande från födseln.

DM2

Mikrosatellitexpansionen som är ansvarig för DM2 är av cytosin-cytosin-tymin-guanin (CCTG) upprepningar, vilket klassificerar det som en tetranukleotidupprepningsstörning. Denna expansion sker i den första intron- CNBP- genen på kromosom 3 .

Upprepningsexpansionen för DM2 är mycket större än för DM1, från 75 till över 11 000 upprepningar. Liksom DM1 förlängs storleken på mikrosatellitupprepningsarrayen från generation till generation. Till skillnad från DM1 uppstår inte förväntan, eftersom graden av upprepad expansion utöver 75 repetitioner inte påverkar åldern för debut eller sjukdomens svårighetsgrad.

Den upprepade expansionen producerar ett RNA-transkript som binder till RNA-bindande proteiner såsom MBNL1, som i DM1. Upprepad expansion minskar sannolikt också uttrycket av CNBP , vars förlust orsakar muskeltoxicitet.

Patofysiologi

Histopatologi av DM2. Muskelbiopsi som visar milda myopatiska förändringar och gruppering av atrofiska snabba fibrer (typ 2, markerad). Immunhistokemisk färgning för typ-1 ("långsamt") myosin.

Molekyl

Mutationer av DM1 och DM2 orsakar produktion av RNA som binder RNA-bindande proteiner, vilket orsakar oreglerad RNA-splitsning . Denna oreglerade RNA-skarvning är särskilt giftig för skelett , hjärta och glatt muskulatur . Ett exempel i DM1 involverar kloridkanalen ClC-1. Muterat DMPK RNA binder till MBNL1 , vilket gör att ClC-1 pre-mRNA splitsas till fosterformen istället för den vuxna formen. Funktionell förlust av kloridkanalen orsakar myotoni.

Histologi

I DM1 kan det finnas ökade centrala kärnor, vinkelfibrer, fiberatrofi och pyknotiska klumpar. Det kan finnas selektiv atrofi av typ 1 muskelfibrer. Muskelfibrer visar tecken på degeneration och regenerering. Det finns blygsam fibros av endomysium .

I DM2 kan det finnas variationer i storleken på muskelfibrer, även om det ofta inte finns några avvikelser. Det finns selektiv atrofi av typ 2 muskelfibrer. Återigen finns det centrala kärnor och kärnklumpar.

Diagnos

Diagnosen DM1 och DM2 kan vara svår på grund av det stora antalet neuromuskulära störningar, varav de flesta är mycket sällsynta. En studie fann att diagnos ställs i genomsnitt sju år efter symtomdebut för DM1 och fjorton år för DM2.

Som ett resultat kommer personer med flera symtom som kan förklaras av en komplex sjukdom som DM1 eller DM2 i allmänhet att remitteras av sin primärvårdsläkare till en neurolog för diagnos. Beroende på presentationen av symtom kan människor remitteras till ett antal medicinska specialister inklusive kardiologer , ögonläkare , endokrinologer och reumatologer . Dessutom döljs den kliniska presentationen av graden av svårighetsgrad eller förekomsten av ovanliga fenotyper .

Även om det för närvarande inte finns något botemedel mot DM och behandlingen för närvarande är symtombaserad, är en exakt diagnos fortfarande nödvändig för att förutse flera andra problem som kan utvecklas över tid (t.ex. grå starr). En korrekt diagnos är viktig för att hjälpa till med lämplig medicinsk övervakning och hantering av symtom. Dessutom bör genetisk rådgivning göras tillgänglig för alla människor på grund av den höga risken för överföring. Potentiellt allvarliga anestesirisker är viktiga att notera, så förekomsten av denna störning bör uppmärksammas av alla läkare.

Klassificering

Myotonisk dystrofi subtyper

Typ	Gen	Upprepa	Förväntan	Allvarlighetsgrad
DM1	DMPK	CTG	Ja	Måttlig-svår
DM2	ZNF9	CCTG	Minimal/ingen	Mild-måttlig

Det finns två huvudtyper av myotonisk dystrofi. Typ 1 (DM1), även känd som Steinerts sjukdom, har en allvarlig medfödd form och en mildare barndomsdebut samt en vuxenform. Denna sjukdom är oftast i ansiktsmusklerna, levator palpebrae superioris, temporalis, sternocleidomastoids, distala muskler i underarmen, handens inre muskler och ankel dorsiflexorer. Typ 2 (DM2), även känd som proximal myotonisk myopati (PROMM), är sällsyntare och visar sig generellt med mildare tecken och symtom än DM1.

Andra former av myotonisk dystrofi som inte är förknippad med genetiska mutationer DM1 eller DM2 har beskrivits. Ett fall som föreslogs som en kandidat för "DM3"-märkningen karakteriserades senare som en ovanlig form av inklusionskroppsmyopati associerad med Pagets sjukdom och frontotemporal demens .

Genetisk testning

Genetiska tester, inklusive prenatal testning , är tillgängliga för båda bekräftade formerna. Molekylär testning anses vara den gyllene standarden för diagnos.

Prenatal testning

Testning vid graviditet för att avgöra om ett ofött barn är påverkat är möjligt om genetiska tester i en familj har identifierat en DMPK-mutation. Detta kan göras vid 10–12 veckors graviditet genom en procedur som kallas chorionic villus sampling (CVS) som innebär att man tar bort en liten bit av moderkakan och analyserar DNA från dess celler. Det kan också göras genom fostervattenprov efter 14 veckors graviditet genom att ta bort en liten mängd fostervatten som omger barnet och analysera cellerna i vätskan. Var och en av dessa procedurer har en liten risk för missfall i samband med det och de som är intresserade av att lära sig mer bör kolla med sin läkare eller genetiska rådgivare. Det finns också en annan procedur som kallas preimplantationsdiagnos som gör att ett par kan få ett barn som inte påverkas av det genetiska tillståndet i sin familj. Denna procedur är experimentell och inte allmänt tillgänglig. De som är intresserade av att lära sig mer om denna procedur bör kolla med sin läkare eller genetiska rådgivare.

Prediktiv testning

Det är möjligt att testa någon som löper risk att utveckla DM1 innan de visar symtom för att se om de ärvt en expanderad trinukleotidupprepning. Detta kallas för prediktiv testning. Prediktiv testning kan inte avgöra åldern då någon kommer att börja få symtom eller sjukdomsförloppet. Om barnet inte har symtom är testningen inte möjlig med undantag för emanciperade minderåriga som policy.

Hjälpprovning

Elektrodiagnostisk testning (EMG och NCS) kan upptäcka de elektriska tecknen på myotoni innan myotoni blir märkbar för den drabbade individen.

Muskelbiopsi kan avslöja skada på muskeln, men fynden är i allmänhet ospecifika och hjälper inte särskilt mycket vid diagnos.

Förvaltning

Det finns för närvarande inget botemedel mot eller behandling specifik för myotonisk dystrofi. Behandlingen är inriktad på sjukdomens komplikationer, särskilt de som är relaterade till lungorna och hjärtat, som är livshotande. Komplikationer relaterade till hjärt- och lungsystemet står för 70 % av dödsfallen på grund av DM1. Nedsatt lungfunktion kan i sin tur bidra till livshotande komplikationer under anestesi och graviditet.

Lungkomplikationer är den vanligaste dödsorsaken i DM1, vilket garanterar lungfunktionsövervakning med lungfunktionstester var sjätte månad. Central sömnapné eller obstruktiv sömnapné kan orsaka överdriven sömnighet under dagen, och dessa personer bör genomgå en sömnstudie. Icke-invasiv ventilation kan erbjudas om det finns en avvikelse. Annars finns det bevis för användningen av modafinil som ett stimulerande medel i centrala nervsystemet, även om en Cochrane- översikt har beskrivit bevisen hittills som ofullständiga.

Hjärtkomplikationer är den näst vanligaste dödsorsaken i DM1, och vanligtvis förekommer inga symtom före biverkningar. Alla drabbade personer rekommenderas att ha ett årligt eller tvåårigt EKG . Pacemakerinsättning kan krävas för personer med hjärtöverledningsstörningar. Att förbättra livskvaliteten som kan mätas med hjälp av specifika frågeformulär är också ett huvudmål för sjukvården.

Fysisk aktivitet

Det finns en brist på högkvalitativa bevis för att fastställa effektiviteten och säkerheten för fysiska aktiviteter för personer som har myotonisk dystrofi. Ytterligare forskning krävs för att avgöra om kombinerad styrke- och aerob träning med måttlig intensitet är säker för personer som har neuromuskulära sjukdomar, men kombinationen av aerob träning och styrketräning kan öka muskelstyrkan. Aerob träning via stationär cykel med ergometer kan vara säker och effektiv för att förbättra konditionen hos personer med DM1. Kardiovaskulära funktionsnedsättningar och myotonisk känslighet för träning och temperatur kräver noggrann övervakning av människor och utbildning av människor i självövervakning under träning via Borg- skalan , pulsmätare och andra fysiska ansträngningsmätningar.

Ortoser

Muskelsvaghet hos dorsiflexorer ( dorsiflexion ) hindrar förmågan att rensa golvet under rörelsens svängfas och människor kan anta ett stegmönster eller ankel-fot- ortos kan vara indicerat. Faktorer som handens funktion, hudens integritet och komfort måste bedömas före ordination. Nackbandshållare kan också förskrivas vid nackmuskelsvaghet.

Rörlighetshjälpmedel och adaptiv utrustning

Svaghet i övre och nedre extremiteterna, synnedsättningar och myotoni kan leda till behov av mobilitetshjälpmedel och funktionell adaptiv utrustning såsom knapphakar och handtagna svampar för optimal handfunktion. Om hjälpmedel och hemanpassningar behövs kan sjukgymnaster vända sig till arbetsterapeut( er) för vidare bedömning.

Prognos

Förväntad livslängd för icke-medfödd sent debuterande eller vuxen debut DM1 är i början av 50-talet, med lungkomplikationer som den vanligaste dödsorsaken, följt av hjärtkomplikationer. Förväntad livslängd för DM2 har ännu inte studerats.

Epidemiologi

Prevalensen av DM1 varierar från 5 till 20 per 100 000 (1:20 000–1:5000) . Upp till 48 av 100 000 (1:2100) individer testade positivt för mutationen av DM1 i New York, även om inte alla dessa individer skulle ha blivit symtomatiska. Återigen i New York hittades premutationer för DM1 i 191 per 100 000 (1:525). DM2-prevalensen är inte känd, men genetiska studier uppskattar att den är så hög som 1:1830. DM drabbar män och kvinnor ungefär lika mycket. Omkring 30 000 människor i USA är drabbade. I de flesta populationer verkar DM1 vara vanligare än DM2. Nyligen genomförda studier tyder dock på att typ 2 kan vara lika vanlig som typ 1 bland människor i Tyskland och Finland.

DM1 är den vanligaste formen av myotonisk muskeldystrofi som diagnostiseras hos barn, med en prevalens som sträcker sig från 1 av 100 000 i Japan till 3–15 av 100 000 i Europa. Prevalensen kan vara så hög som 1 av 500 i regioner som Quebec, möjligen på grund av grundareffekten . Incidensen av medfödd myotonisk dystrofi tros vara cirka 1:20 000.

Historia

Myotonisk dystrofi beskrevs först av en tysk läkare, Hans Gustav Wilhelm Steinert , som först publicerade en serie av 6 fall av tillståndet 1909. Enstaka fallrapporter om myotoni hade publicerats tidigare, inklusive rapporter av Frederick Eustace Batten och Hans Curschmann, och typ 1 myotonisk dystrofi är därför ibland känt som Curschmann-Batten-Steinerts syndrom. Den underliggande orsaken till myotonisk dystrofi typ 1 fastställdes 1992.

Forskningsanvisningar

Ändrad splitsning av den muskelspecifika kloridkanalen 1 (ClC-1) har visat sig orsaka den myotoniska fenotypen av DM1 och är reversibel i musmodeller som använder Morpholino antisense för att modifiera splitsningen av ClC-1 mRNA .

Vissa små studier har föreslagit att imipramin , klomipramin och taurin kan vara användbara vid behandling av myotoni. Men på grund av de svaga bevisen och potentiella biverkningar som hjärtarytmier används dessa behandlingar sällan. En nyligen genomförd studie i december 2015 visade att ett vanligt FDA-godkänt antibiotikum, Erytromycin, minskade myotoni hos möss. Humanstudier planeras för erytromycin. Erytromycin har använts framgångsrikt hos patienter med magproblem.

externa länkar

• Myotonisk dystrofi hos Curlie