FOXP3

FOXP3
FOXP3.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, AIID, DIETER, IPEX, JM2, PIDX, XPID, gaffellåda P3
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

FOXP3 ( gaffellåda P3), även känd som skurfin , är ett protein som är involverat i immunsystemets svar. En medlem av FOX-proteinfamiljen , FOXP3 tycks fungera som en masterregulator av den regulatoriska vägen i utvecklingen och funktionen av regulatoriska T-celler . Regulatoriska T-celler sänker i allmänhet immunsvaret. Vid cancer kan ett överskott av regulatorisk T-cellsaktivitet förhindra att immunsystemet förstör cancerceller. Vid autoimmun sjukdom kan en brist på regulatorisk T-cellsaktivitet tillåta andra autoimmuna celler att attackera kroppens egna vävnader.

Även om den exakta kontrollmekanismen ännu inte har fastställts, tillhör FOX-proteiner familjen gaffelhuvud/ vingad helix av transkriptionella regulatorer och antas utöva kontroll via liknande DNA -bindande interaktioner under transkription . I regulatoriska T-cellsmodellsystem upptar FOXP3-transkriptionsfaktorn promotorerna för gener involverade i regulatorisk T-cellsfunktion och kan hämma transkription av nyckelgener efter stimulering av T-cellsreceptorer.

Strukturera

De mänskliga FOXP3 - generna innehåller 11 kodande exoner . Exon- introngränser är identiska över de kodande regionerna för mus- och mänskliga gener. Genom genomisk sekvensanalys mappas FOXP3-genen till p -armen av X -kromosomen (specifikt X p 11,23).

Fysiologi

Foxp3 är en specifik markör för naturliga T-regulatoriska celler ( nTregs , en linje av T-celler ) och adaptiva/inducerade T-regulatoriska celler (a/iTregs), även identifierade av andra mindre specifika markörer som CD25 eller CD4 5RB. I djurstudier är tregs som uttrycker Foxp3 avgörande för överföringen av immuntolerans , särskilt självtolerans.

Induktion eller administrering av Foxp3-positiva T-celler har i djurstudier lett till markant minskning av (autoimmun) sjukdomsallvarlighet i modeller av diabetes , multipel skleros , astma , inflammatorisk tarmsjukdom , tyreoidit och njursjukdom . Mänskliga försök med regulatoriska T-celler för att behandla transplantat-mot-värd-sjukdom har visat effekt.

Ytterligare arbete har visat att T-celler är mer plastiska till sin natur än vad man ursprungligen trodde. Detta innebär att användningen av regulatoriska T-celler i terapi kan vara riskabel, eftersom den T-regulatoriska cellen som överförs till patienten kan förändras till T-hjälparceller 17 (Th17), som är pro-inflammatoriska snarare än regulatoriska celler. Th17-celler är proinflammatoriska och produceras under liknande miljöer som a/iTregs. Th17-celler produceras under påverkan av TGF-β och IL-6 (eller IL-21), medan a/iTregs produceras under inverkan av enbart TGF-β, så skillnaden mellan ett proinflammatoriskt och ett pro-regulatoriskt scenario är närvaron av ett enda interleukin. IL-6 eller IL-21 diskuteras av immunologiska laboratorier som den definitiva signalmolekylen. Murina studier pekar på IL-6 medan humanstudier har visat IL-21. [ Citat behövs ] Foxp3 är den huvudsakliga transkriptionsfaktorn som kontrollerar T-regulatoriska celler (T reg eller CD4 + -celler). CD4 + -celler är leukocyter som är ansvariga för att skydda djur från främmande inkräktare såsom bakterier och virus. Defekter i den här genens förmåga att fungera kan orsaka IPEX-syndrom (IPEX), även känt som X-kopplat autoimmunitets-immunbristsyndrom samt många cancerformer. Medan CD4 + -celler är kraftigt reglerade och kräver flera transkriptionsfaktorer som STAT -5 och AhR för att bli aktiva och fungera korrekt, har Foxp3 identifierats som huvudregulatorn för T reg härstamning. Foxp3 kan antingen fungera som en transkriptionell aktivator eller suppressor beroende på vilka specifika transkriptionsfaktorer som deacetylaser och histonacetylaser som verkar på den. Foxp3-genen är också känd för att omvandla naiva T-celler till T reg -celler, som har förmåga att undertrycka in vivo och in vitro, vilket tyder på att Foxp3 kan reglera uttrycket av suppressionsförmedlande molekyler. Att klargöra genmålen för Foxp3 kan vara avgörande för förståelsen av de undertryckande förmågorna hos T reg -celler.

Patofysiologi

Vid mänskliga sjukdomar finns förändringar i antalet regulatoriska T-celler – och i synnerhet de som uttrycker Foxp3 – i ett antal sjukdomstillstånd. Till exempel har patienter med tumörer ett lokalt relativt överskott av Foxp3-positiva T-celler som hämmar kroppens förmåga att undertrycka bildningen av cancerceller. Omvänt har patienter med en autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE) en relativ dysfunktion av Foxp3-positiva celler. Foxp3-genen är också muterad vid IPEX- syndrom ( I mmunodysregulation , P olyendocrinopathy och E nteropati , X -linked ). Många patienter med IPEX har mutationer i den DNA -bindande gaffeldomänen hos FOXP3.

Hos möss är en Foxp3-mutation (en ramförskjutningsmutation som resulterar i att protein saknar gaffelhuvuddomänen) ansvarig för "Scurfy", en X-länkad recessiv musmutant som resulterar i dödlighet hos hemizygota män 16 till 25 dagar efter födseln. Dessa möss har överproliferation av CD4 + T-lymfocyter, omfattande multiorganinfiltration och förhöjning av många cytokiner . Denna fenotyp liknar de som saknar uttryck av CTLA-4 , TGF-β , mänsklig sjukdom IPEX eller deletion av Foxp3-genen i möss ("skrubbiga möss"). Den patologi som observerats hos skuriga möss verkar vara resultatet av en oförmåga att korrekt reglera CD4 + T-cellsaktivitet. Hos möss som överuttrycker Foxp3-genen observeras färre T-celler. De återstående T-cellerna har dåliga proliferativa och cytolytiska svar och dålig interleukin-2- produktion, även om tymisk utveckling verkar normal. Histologisk analys indikerar att perifera lymfoida organ , särskilt lymfkörtlar , saknar rätt antal celler. [ citat behövs ]

Roll i cancer

Förutom Foxp3s roll i reglerande T-cellsdifferentiering, har flera bevis visat att Foxp3 spelar viktiga roller i cancerutveckling.

Nedreglering av Foxp3-uttryck har rapporterats i tumörprover från bröst-, prostata- och äggstockscancerpatienter, vilket indikerar att Foxp3 är en potentiell tumörsuppressorgen. Uttryck av Foxp3 upptäcktes också i tumörprover från ytterligare cancertyper, inklusive cancer i bukspottkörteln, melanom, lever, urinblåsa, sköldkörtel och livmoderhalscancer. I dessa rapporter analyserades dock inga motsvarande normala vävnader, därför förblev det oklart om Foxp3 är en pro- eller antitumörogen molekyl i dessa tumörer. [ citat behövs ]

Två rader av funktionella bevis stödde starkt att Foxp3 fungerar som tumörundertryckande transkriptionsfaktor vid cancerutveckling. För det första undertrycker Foxp3 uttryck av HER2-, Skp2-, SATB1- och MYC-onkogener och inducerar uttryck av tumörsuppressorgenerna P21 och LATS2 i bröst- och prostatacancerceller. För det andra, överuttryck av Foxp3 i melanom, [ citat behövs ] gliom-, bröst-, prostata- och äggstockscancercellinjer inducerar djupa tillväxthämmande effekter in vitro och in vivo. Denna hypotes behöver dock undersökas ytterligare i framtida studier. [ citat behövs ]

Foxp3 är en rekryterare av andra antitumörenzymer som CD39 och CD8 . Överuttrycket av CD39 finns hos patienter med flera cancertyper såsom melanom , leukemi , pankreascancer , tjocktarmscancer och äggstockscancer . Detta överuttryck kan skydda tumörceller, vilket gör att de kan skapa sin "flyktfas". En cancertumörs "flyktfas" är där tumören växer snabbt och den blir kliniskt osynlig genom att bli oberoende av den extracellulära matrisen och skapa sin egen immunsuppressiva tumörmikromiljö. Konsekvenserna av att en cancercell når "flyktfasen" är att den låter den helt undvika immunsystemet, vilket minskar immunogeniciteten och förmågan att bli kliniskt upptäckt, vilket gör att den kan utvecklas och spridas i hela kroppen. Vissa cancerpatienter har också varit kända för att visa högre antal muterade CD4 + -celler. Dessa muterade celler kommer sedan att producera stora mängder TGF-β och IL- 10 , (en Transforming Growth Factor β respektive en hämmande cytokin) som kommer att undertrycka signaler till immunsystemet och möjliggöra tumörflykt. Så, Foxp3-polymorfism (rs3761548) kan bidra till cancerutveckling som magcancer genom att påverka Treg- cellaktivitet och utsöndring av immunmodulerande cytokiner såsom IL-10 , IL-35 och TGF-β . I ett experiment kunde en 15-mer syntetisk peptid, P60, hämma Foxp3:s förmåga att fungera. P60 gjorde detta genom att gå in i cellerna och sedan binda till Foxp3, där det hindrar Foxp3:s förmåga att translokera till kärnan. På grund av detta kunde Foxp3 inte längre korrekt undertrycka transkriptionsfaktorerna NF -kB och NFAT ; som båda är proteinkomplex som reglerar transkription av DNA, cytokinproduktion och cellöverlevnad. Detta skulle hämma en cells förmåga att utföra apoptos och stoppa sin egen cellcykel, vilket potentiellt skulle kunna tillåta en drabbad cancercell att överleva och föröka sig.

Autoimmun

Mutationer eller störningar av Foxp3-regleringsvägen kan leda till organspecifika autoimmuna sjukdomar som autoimmun tyreoidit och typ 1-diabetes mellitus . Dessa mutationer påverkar tymocyter som utvecklas i tymus . Reglerad av Foxp3, är det dessa tymocyter som under thymopoiesis omvandlas till mogna Treg-celler av tymus. Det visade sig att patienter som har den autoimmuna sjukdomen systemisk lupus erythematosus (SLE) har Foxp3-mutationer som påverkar thymopoiesis-processen, vilket förhindrar en korrekt utveckling av T reg -celler i tymus. Dessa felaktigt fungerande T reg- celler regleras inte effektivt av dess transkriptionsfaktorer , vilket får dem att attackera celler som är friska, vilket leder till dessa organspecifika autoimmuna sjukdomar. Ett annat sätt som Foxp3 hjälper till att hålla det autoimmuna systemet vid homeostas är genom dess reglering av uttrycket av suppressionsförmedlande molekyler. Till exempel kan Foxp3 underlätta translokationen av extracellulärt adenosin till cytoplasman. Det gör det genom att rekrytera CD39 , ett hastighetsbegränsande enzym som är avgörande för tumörsuppression för att hydrolysera ATP till ADP för att reglera immunsuppression på olika cellpopulationer.

Se även

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=FOXP3&oldid=1138457376 "