D-bifunktionell proteinbrist
| D-bifunktionell proteinbrist | |
|---|---|
| Andra namn | 17β-hydroxisteroiddehydrogenas IV-brist |
| Specialitet | Medicinsk genetik |
D-bifunktionell proteinbrist är en autosomal recessiv peroxisomal fettsyraoxidationsstörning . Peroxisomala störningar orsakas vanligtvis av en kombination av peroxisomala sammansättningsdefekter eller av brister på specifika peroxisomala enzymer . Peroxisomen är en organell i cellen som liknar lysosomen som fungerar för att avgifta cellen. Peroxisomer innehåller många olika enzymer, såsom katalas , och deras huvudsakliga funktion är att neutralisera fria radikaler och avgifta läkemedel. Av denna anledning finns peroxisomer allestädes närvarande i levern och njurarna. D-BP-brist är den allvarligaste peroxisomala störningen, som ofta liknar Zellwegers syndrom .
Kännetecken för sjukdomen inkluderar neonatal hypotoni och kramper, som oftast inträffar under den första levnadsmånaden, såväl som syn- och hörselnedsättningar. Andra symtom inkluderar allvarlig kraniofacial missbildning, psykomotorisk fördröjning och neuronala migrationsdefekter. De flesta debuten av sjukdomen börjar under graviditetsveckorna av utveckling och de flesta drabbade individer dör inom de två första levnadsåren.
Klassificering
DBP-brist kan delas in i tre typer:
- typ I, kännetecknad av en brist på både hydratas- och dehydrogenasenheterna av D-BP
- typ II, där endast hydratasenheten är icke-funktionell
- typ III, med endast en brist på dehydrogenasenheten
Typ I-bristpatienter visade en stor strukturell modifiering av D-BP som helhet. De flesta av dessa individer visade antingen en deletion eller en insertion som resulterade i en ramförskjutningsmutation . Typ II och III patienter visade småskaliga förändringar i den övergripande strukturen av D-BP[6]. Aminosyraförändringar i de katalytiska domänerna eller de i kontakt med substrat eller kofaktorer var huvudorsaken till dessa variationer av D-BP-brist. Andra aminosyraförändringar sågs förändra dimeriseringen av proteinet, vilket ledde till felaktig veckning. Många mutationer har hittats i genen som kodar för D-BP ( HSD17B4 ) på q-armen två av kromosom fem (5q23.1) i Homo sapiens , framför allt individer som är homozygota för en missense-mutation (616S).
D-BP-protein
Det D-bifunktionella proteinet är sammansatt av tre enzymatiska domäner: det N-terminala kortkedjiga alkoholdehydrogenasreduktaset (SDR), centrala hydratasdomänen och det C-terminala sterolbärarproteinet 2 (SDR).
DBP-proteinet (79 kDa ) även känt som "multifunktionellt protein 2", "multifunktionellt enzym 2" eller "D-peroxisomalt bifunktionellt" enzym, katalyserar det andra och tredje steget av peroxisomal β-oxidation av fettsyror och deras derivat . [ citat behövs ]
Ett icke-funktionellt D-BP-protein resulterar i onormal ackumulering av långkedjiga fettsyror och gallsyramellanprodukter . D-BP-proteinet innehåller en peroxisomal targeting signal 1 (PTS1)-enhet vid C-terminalen som möjliggör dess transport till peroxisomer av PTS1-receptorn. Inuti peroxisomerna spjälkas D-BP-proteinet delvis exklusivt mellan SDR- och hydratasdomänerna.
DBP är ett stereospecifikt enzym; hydratasdomänen bildar endast (R)-hydroxi-acyl-CoA-mellanprodukter från trans-2-enoyl-CoAs. D-BP uttrycks i hela människokroppen, med de högsta mRNA -nivåerna i levern och hjärnan. Hydrogenas- och hydratasenheterna i DBP existerar som dimerer , nödvändiga för korrekt veckning och därför för enzymets funktion.
Genetisk
D-BP-genen ( HSD17B4 ), som finns på den långa armen av kromosom 5, består av 24 exoner och 23 introner och är över 100 kb stor. Exon 1-12 kodar för SDR-domänen, 12-21 för hydratasdomänen och 21-24 för SCP2-domänen. Transkription regleras vid 400 baspar uppströms om transkriptionsstartplatsen.
Missense-mutationen G16S är den vanligaste mutationen som leder till D-BP-brist. I en studie från 2006 där 110 patienter testades hade 28 denna ramförskjutningsmutation. Den näst vanligaste mutationen var missense-mutationen N457Y som sågs hos 13 av de 110 patienterna. Typ I-patienter visade endast deletioner, insertioner och nonsensmutationer identifierades, de flesta ledde till förkortade polypeptider. De flesta typ II-patienter visar missense-mutationer i D-BP-hydratasenheten såväl som vissa deletioner i läsramen. Typ III"-individer visar vanligtvis missense-mutationer i den kodande regionen av dehydrogenasdomänen.
Kemi
Enzymatisk aktivitet av D-BP misslyckas om proteinet inte effektivt kan binda kofaktorn NAD + , som visas i G16S-mutationen. Glycin 16 bildar en kort slinga och skapar ett hål för adeninringen av NAD + att komma in. Andra aminosyrasidokedjor ändrar formen på denna loop på grund av steriskt hinder och förhindrar korrekt NAD + -bindning. Andra mutationer som finns beror på felaktig polypeptidveckning. L405 (leucin lokaliserad vid rest 405) belägen i den substratbindande domänen av hydratas 2-enheten, spelar en viktig roll för att binda CoA-esterdelen. En mutation som ses hos patienter med D-BP-brist orsakas av en substitution av leucin till prolin. Detta bryter de hydrofoba interaktioner som är nödvändiga för korrekt substratbindning med CoA-estrar.
Diagnos
De vanligaste kliniska observationerna av patienter med D-bifunktionell proteinbrist inkluderar hypotoni, ansikts- och skalldysmorfism, neonatala anfall och neuronal demyelinisering . Höga nivåer av grenade fettsyror, såsom orörda syra, gallsyramellanprodukter och andra D-BP-substrat har setts existera. Minskad β-oxidation av pristinsyra är en vanlig indikator på D-BP-brist. D-BP kan särskiljas från Zellwegers syndrom genom normal plasmalogensyntes . Nyligen genomförda studier på D-BP knockout-möss visar kompensatorisk uppreglering av andra peroxisomala enzymer i frånvaro av D-BP såsom palmitoyl-CoA-oxidas, peroxisomalt tiolas och acyl-CoA-oxidas med grenad kedja.