Lista över kokainanaloger

Överst: Kokain i stolkonformationen av tropanringen, med endast dess tropanlokanter angivna. Mitten: Kokain med dess numeriska substitutionspositioner . 2′ ( 6′ ) = orto , 3′ ( 5′ ) = meta & 4′ = para Botten: Alternativt tvådimensionellt molekyldiagram av kokain; visas specifikt som en protonerad , NH+, hydroklorid , och utan hänsyn till 3D-stereokemi

Detta är en lista över kokainanaloger . En kokainanalog är en (vanligtvis) konstgjord konstruktion av en ny kemisk förening från (ofta utgångspunkten för naturliga) kokainets molekylära struktur, med resultatprodukten tillräckligt lik kokain för att uppvisa likhet i, men förändring av, dess kemiska funktion. Inom ramen för analoga föreningar skapade från strukturen av kokain, behåller så kallade "kokainanaloger" 3 β -bensoyloxi eller liknande funktionalitet (den term som används specifikt skiljer vanligtvis från fenyltropaner , men i vid mening i allmänhet, som en kategori, inkluderar dem) på ett tropanskelett, jämfört med andra stimulantia av detta slag. Många av de egentliga semisyntetiska kokainanalogerna som har tillverkats och studerats har bestått av bland de nio följande klasserna av föreningar:

• stereoisomerer av kokain
• 3 p -fenylringsubstituerade analoger
• 2 p- substituerade analoger
• N- modifierade analoger av kokain
• 3 p -karbamoylanaloger
• 3p - alkyl-3-bensyltropaner
• 6/7-substituerade kokain
• 6-alkyl-3-bensyltropaner
• piperidinhomologer av kokain

Men strikta analoger av kokain skulle också innefatta sådana andra potentiella kombinationer som fenacyltropaner och andra kolförgrenade ersättningar som inte anges ovan. Termen kan också användas löst för att hänvisa till droger som tillverkats av kokain eller har sin grund som en total syntes av kokain, men modifierad för att ändra deras effekt & QSAR . Dessa inkluderar både intracellulära natriumkanalblockerare anestetika och stimulerande dopaminåterupptagshämmande ligander (såsom vissa, nämligen tropanöverbryggade, utskurna, piperidiner ). Dessutom har forskare stött kombinatoriska tillvägagångssätt för att ta de mest lovande analogerna som för närvarande har belysts och blanda dem till slutet av upptäckten av nya och effektiva föreningar för att optimera deras användning för olika distinkta specificerade syften.

Analoger sensu stricto

Kokain stereoisomerer

Strukturera	Stereoisomer	S. Singhs alfanumeriska uppgift	IC 50 ( nM ) [ 3 H] WIN 3542 hämning av striatala membran hos råtta Medelfelstandard ≤ 5 % i alla fall	IUPAC nomenklatur
	R -kokain (erytroxylin)		102	metyl(lR,2R,3S,5S)-3-(bensoyloxi)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylat
	R-pseudokokain (Delcaine, Depsokokain, Dextrokain, Isokokain, Psicaine.)	172	15800	metyl(lR, 2S ,3S,5S)-3-(bensoyloxi)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylat
	R-allokokain	173	6160	metyl(lR,2R, 3R ,5S)-3-(bensoyloxi)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylat
	R-allopseudokokain	174	28500	metyl(lR, 2S , 3R ,5S)-3-(bensoyloxi)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylat
	S-kokain	175	15800	metyl(lS,3R,4R,5R)-3-(bensoyl)oxi-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan- 4 -karboxylat
	S-pseudokokain	176	22500	metyl(lS,3R, 4S ,5R)-3-(bensoyl)oxi-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan- 4- karboxylat
	S-allokokain	177	9820	metyl(lS, 3S ,4R,5R)-3-(bensoyl)oxi-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan- 4 -karboxylat
	S-allopseudokokain	178	67700	metyl(lS, 3S , 4S ,5R)-3-(bensoyl)oxi-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan- 4- karboxylat

Strukturen av kokain med relevanta strukturella motiv för aktivitet vid dopamintransportören framhävd . Även om man ursprungligen trodde att 2β-karbometoxidelen interagerade med DAT genom vätebindning, har efterföljande forskning visat att elektrostatiska (joniska) interaktioner är det primära sättet för interaktioner med DAT.

Det finns åtta stereoisomerer av kokain (exklusive mesomerer och modifieringar av den inre delen av tropanringen). På grund av närvaron av fyra asymmetriska kolatomer i 1- och 5- till 8 (N)-positionsbindningsbryggan som kan anta R- & S- konfigurationer, kan kokain anses ha så många som sexton stereoisomerer. Emellertid tillåter geometriska begränsningar som förmedlas av brohuvudsaminen endast åtta att skapas.

Den naturliga isomerismen av kokain är instabil och benägen att epimeriseras . Till exempel innehåller slutprodukten av kokainbiosyntes en axiell C2-karbometoxidel som lätt genomgår epimerisering till ekvatorpositionen via förtvålning .

För alla 2D-strukturdiagram där stereokemi inte är indikerad, bör det antas att den avbildade analogen delar den stereokemiska konformationen av R -kokain om inte annat anges.

Arenbensen-ring 2′, 3′, 4′ (5′ & 6′) positioner ( aryl )

para- substituerade bensoylmetylekgoniner

Kol 4'-vätesubstitutioner ( bensen -4' " para " substituerade bensoyloxitropaner)
^{Datauppsättning kongruent med och aggregeras med följande tabeller IC ₅₀ -värden}

Strukturera	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	4′= R	DAT [ 3 H]VINN 35428	5-HTT [ ^ H]Paroxetin	NETTO [ ^ H]Nisoxetin	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
	Kokain	H	249 ± 37	615 ± 120	2500 ± 70	2.5	10,0
icke-bensoyloxianalog jämförande ligander icke-tropananalog jämförande ligander	11b (WIN 35428) (nisoxetin) (fluoxetin)	F — —	24 ± 4 775 ± 20 5200 ± 1270	690 ± 14 762 ± 90 15 ± 3	258 ± 40 135 ± 21 963 ± 158	28,7 1,0 0,003	10,7 0,2 0,2
	183a	jag	2522 ± 4	1052 ± 23	18458 ± 1073	0,4	7.3
	183b	Ph	486 ± 63	-	-	-	-
	183c	OAc	144 ± 2	-	-	-	-
	183d	ÅH	158 ± 8	3104 ± 148	601 ± 11	19.6	3.8
	( 4′-fluorokokain )	F	-	-	-	-	-
	( para -Isothiocyanatobenzoylecgonine methyl ester ) ( p -Isococ)	NCS	-	-	-	-	-

para- substituerade bensoylmetylekgoniner 183a 183b 183c 183d 4'-Fluorokokain P-ISOCOC

MAT- bindningsfickan som är analog med den lipofila platsen på kokainliknande föreningar, inklusive bensenringen, är ungefär 9 Å lång. Som bara är något större än en fenylring i sig.

meta -substituerade bensoylmetylekgoniner

Kol 3'-vätesubstitutioner (bensen-3' " meta " substituerade bensoyloxitropaner)
^{Datauppsättning kongruent med, och aggregerad med, föregående och följande tabeller IC ₅₀ -värden}

Strukturera	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	3'=R	DAT [ 3 H]VINN 35428	5-HTT [ ^ H]Paroxetin	NETTO [ ^ H]Nisoxetin	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
	(kokain)	H	249 ± 37	615 ± 120	2500 ± 70	2.5	10,0
	184a	jag	325 ɑ	-	-	-	-
	184b	ÅH	1183 ± 115	793 ± 33	3760 ± 589	0,7	3.2
	191	O Bn	-	-	-	-	-
	( m -Isococ)	NCS	-	-	-	-	-

• ^ɑ IC50 _- värde för undanträngning av [ ^3H ]kokain

meta -substituerade bensoylmetylekgoniner 184a 184b m-ISOCOC C3-bensyloxikokain

orto -substituerade bensoylmetylekgoniner

Kol 2'-vätesubstitutioner (bensen-2' " orto " substituerade bensoyloxitropaner)
^{Datauppsättning kongruent med, och aggregerad med, föregående och följande tabeller IC ₅₀ -värden}

Strukturera	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	2'=R	DAT [ 3 H]VINN 35428	5-HTT [ ^ H]Paroxetin	NETTO [ ^ H]Nisoxetin	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
	Kokain	H	249 ± 37	615 ± 120	2500 ± 70	2.5	10,0
	185a	jag	350 ɑ	-	-	-	-
	185b	F	604 ± 67	1770 ± 309	1392 ± 173	2.9	2.3
	185c ( 2'-acetoxikokain )	OAc	70 ± 1	219 ± 20	72 ± 9	3.1	1.0
	185d ( 2'-hydroxikokain )	ÅH	25 ± 4	143 ± 21	48 ± 2	5.7	1.9

• ^ɑ IC50 _- värde för undanträngning av [ ^3H ]kokain

orto -substituerade bensoylmetylekgoniner 185a 185b 185c 185d

Den hydroxylerade 2′-OH-analogen uppvisade en tiofaldig ökning i styrka jämfört med kokain.

Förgreningsrör och terminering bensoyloxi fenyl-substitutioner

Vanillylmetylekgonin	186b

Multisubstitutioner (substitutioner av substitutioner; t.ex. meta - & para - ) eller mångfaldiga ("mångafaldiga") substituerade analoger är analoger där mer än en modifiering från modermolekylen äger rum (som har många mellanliggande beståndsdelar). Dessa skapas med ofta överraskande struktur-aktivitetsrelationsresultat extrapolerade därifrån. Det är till och med ett vanligt fall där två separata substitutioner var och en kan ge en svagare, lägre affinitet respektive till och med helt icke-effektiv förening; men på grund av upptäckter som ofta, när de används tillsammans, sådana två ömsesidigt sämre förändringar som adderas i tandem till en analog har potentialen att göra det resulterande derivatet uppvisa mycket större effektivitet, affinitet, selektivitet och/eller styrka än till och med moderföreningen; som annars äventyrades av någon av dessa två växlingar när de gjordes ensamma.

Multipelsammansättningar av terminerande fenylringsubstitutioner (flera bensen-2′,3′ & 4′ kombinerade substituerade bensoyloxitropaner)
^{Datauppsättning (förutom exempel på referenser i tabellen) kongruenta med och aggregeras med föregående och följande tabeller IC ₅₀ -värden}

Strukturera	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	orto -2′= R	meta -3′= R	para -4′= R	DAT [ 3 H]VINN 35428	5-HTT [ ^ H]Paroxetin	NETTO [ ^ H]Nisoxetin	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
	186	HO	H	jag	215 ± 19	195 ± 10	1021 ± 75	0,9	4.7
	( Vanillylmetylekgonin )	H	OCH 3	ÅH	-	-	-	-	-

Terminating Phenyl Carbon Ring Fusions & Changes
^{Datauppsättning kongruent med och aggregerad med föregående tabell IC ₅₀ -värden}

Strukturera	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	C= R	DAT [ 3H ]Kokain ( IC50 )
	187	1-naftalen	742 ± 48
	188	2-naftalen	327 ± 63

Bensoyl- och karbometoxigrenmodifikationer

Spirocyklisk bensoylgrenmodifiering som passar kriterier som en kokainanalog och en fenyltropan båda (tropan 2:a lokantester som återges i en given bild visar, vilket har intygats, att endast ha framgångsrikt alfakonfigurerats)

• Bensoyltiometylekgonin

Ett svavel i stället för syret vid bensoylesterns enkelbindning resulterar i en lägre elektronegativitet än för kokain.

• Kokain omvänd ester (REC)

REC är en kokainanalog som innehåller en "omvänd" C2-karbometoxidel. I djurstudier saknade REC kokainliknande stimulerande effekter.

C1-tropanringväte—substitutioner

Cl-substitutioner
Ki _- värden för upptagshämning erhållna på HEK-293 heterologt uttryckta humana monoamintransportörceller.

Strukturera	Trivialt namn	R (C1-del)	K i ( nM ) @ DAT	K i ( nM ) @ SERT	K i ( nM ) @ NET	σ 1 affinitet Ki _	σ 2 affinitet Ki _	IC 50 (μM) Na+-hämning (Vertridin-stimulerad inflöde av natriumkanaler i neokortikala neuroner) c	LogP (XLogP3-algoritm, Cheng et al., 2007)
	(-)-Kokain	H	326 ± 106	513 ± 143	358 ± 69	6,7 ± 0,3 μM d	"signifikant"	6,99 ± 2,43	2.30
	(—)-1-metyl-kokain	Mig	163 ± 23	435 ± 77	488 ± 101	"omärkbar"	1,13 μM	16,01 ± 1,90	2,67
	(—)-1-etylkokain	Et	95,1 ± 17,0 ɑ	1 106 ± 112	598 ± 179	—	—	—	3,20
	(—)-1-n-propylkokain	n -Pr	871 ± 205 ɑ	2 949 ± 462 b	796 ± 195	—	—	—	3,56
	(—)-1-n-pentyl-kokain	n - C5H 11 _	1 272 ± 199 b	1 866 ± 400 ɑ	1 596 ± 21 b	—	—	—	4,64
	(—)-1-fenyl-kokain	Ph	32,3 ± 5,7 b	974 ± 308	1 980 ± 99 b	524 nM	198 nM	0,29 ± 0,07	3,77

• ^ɑ , P < 0,05 jämfört med (—)-kokain (envägs ANOVA följt av Dunnetts multipla jämförelsetest)
• ^b , P < 0,01 jämfört med (—)-kokain (envägs ANOVA följt av Dunnetts multipla jämförelsetest)
• ^c Lidokain visade sig ha ett värde på 39,6 ± 2,4, det svagaste av alla testade.
• ^d Samma referens ger 25,9 ± 2,4 μM för (+)-kokain och 13,6 ± 1,3 μM för norkokain. Jämförbart ger det 12,7 ± 1,5 μM för den sigmaerga affiniteten för (+)-amfetamin. En annan referens ger 1,7-6,7 μM för (—)-kokain. Alla värden K _i .
• Med samma datauppsättning som ovanstående tabell visade sig följande föreningar jämföras med:
  • CFT @ DAT = 39,2 ± 7,1 (n = 5)
  • fluoxetin @ SERT = 27,3 ± 9,2 (n = 3)
  • desipramin @ NET = 2,74 ± 0,59 (n = 3)

Kokainanaloger som ersätter C1-tropanringpositionen och kräver sulfinimin ( N -sulfinyl-imin) kemi (innan innovationen var ohållbar) som binder till skillnad från den typiska konfigurationen vid DAT (öppen till ut) som kokain (med dess terminala D79- Y156 avstånd på 6,03 Å), eller i den atypiska (slutna till ut) konformationen av benstropinerna (3,29 Å). Även om de är närmare öppet till ut: (—)-1-metyl-kokain = 4,40 Å & (—)-1-fenyl-kokain = 4,89 Å, och uppvisar preferentiell interaktion med utåtvänd DAT-konformation, verkar de ha bristen av beteendestimulering som den stängda till ut typen. Trots att de har icke-stimulerande beteendeprofiler verkar de fortfarande ha antidepressiva beteendeprofiler.

C1-fenylanalogen är tio gånger starkare än kokain som en dopaminåterupptagspumpligand och tjugofyra gånger starkare som ett lokalbedövningsmedel (spänningsberoende Na+-kanalblockerare), medan C1-metylanalogen är 2,3 gånger mindre potent som ett lokalbedövningsmedel.

jfr. hydroxitropakokain för en naturlig alkaloid (som saknar dock karbmetoxi i 2-positionen) som är en C1-substituent med en hydroxigrupp .

2 p -substitutioner

Direkta 2 β- substitutioner ^{(IC ₅₀ nM-värden)}

Strukturera	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R	DAT [ 3 H]VINN 35428	5-HTT [ ^ H]Paroxetin	NETTO [ ^ H]Nisoxetin	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
	(Kokain)	Mig	89 ± 4,8	1045 ± 89	3298 ± 293	11.7	37,0
	196a ( kokaetylen )	Et	195 ± 45	5801 ± 493	10 000 ± 751	29,7	51,3
	196b	n -Pr	196 ± 46	4517 ± 430	6124 ± 262	23.3	31.2
	196c	i -Pr	219 ± 48	25224 ± 1498	30384 ± 1685	115	139
	196d	Ph	112 ± 31	33666 ± 3330	31024 ± 1909	300	277
	196e	Bn	257 ± 14	302 ± 23	20794 ± 950	1.2	80,9
	196f	p-fenetyl	181 ± 10	615 ± 52	19944 ± 1026	3.4	110
	196g	y-fenylpropyl	147 ± 19	374 ± 15	4893 ± 344	2.5	33.3
	196h	cinnamyl	371 ± 15	368 ± 6,3	68931 ± 3476	1.0	186
	196i	p - N02 -p-fenetyl	601 ± 28	-	-	-	-
	196j	p -Cl-p-fenetyl	271 ± 12	-	-	-	-
	196k	p - NH2 -P-fenetyl	72 ± 7	-	-	-	-
	196l	p - NCS -p-fenetyl	196 ± 14	-	-	-	-
	196m	p - azido -p-fenetyl	227 ± 19	-	-	-	-
	196n	( p -NHCOCH2Br ) p-fenetyl	61 ± 6	-	-	-	-
	196o	( p - NHCO(CH2 ) 2CO2Et ) p -fenetyl	86 ± 4	-	-	-	-
	197a	NH 2	753 ± 41,3	13725 ± 1256	3981 ± 229	18.2	5.3
	197b	-NMe 2	127 ± 6,36	143713 ± 8854	7329 ± 158	1131	57,7
	197c	-N(OMe)Jag	60 ± 6,4	28162 ± 2565	3935 ± 266	469	65,6
	197d	-NHMe	2424 ± 118	44798 ± 2105	4213 ± 206	18.5	1.7
	197e ( Bensoylecgonine )	-ÅH	195 000	-	-	-	-
	197f	HOCH 2 -	561 ± 149	-	-	-	-
	197 g ( tropakokain )	H	5180 ± 1160	-	-	-	-

2 β -substituerade analoga strukturer 196a ( kokaetylen ) 196b 196c 196d 196e 196f 196g 196h 196i 196j 196k 196l 196m 196n 196o 197a 197b 197c 197d 197e 197f 197g

Föreningarna 196e-h har större SERT-affinitet än kokain, men har svagare NET/DAT-affiniteter (med undantag för 196g vid NET). Föreningarna 196k , 196n , 196o och 197c har alla större DAT-affinitet än kokain. Förening 197b (dimetylamid) uppvisade en 1 131-faldigt ökad selektivitet i affinitet jämfört med serotonintransportören, med endast en liten minskning av styrkan för dopamin- och noradrenalintransportörerna. Medan 197c ( Weinreb amid , N-metoxi-N-metylamid) hade en ökning på 469 gånger vid SERT , med större affinitet för DAT än kokain och en lika stor NET- affinitet. 197b var 137× och 196c 27× mindre potent när det gäller att binda till serotonintransportören, men båda hade ett NET/DAT-förhållande som gjorde att de var bättre dopaminerg än kokain. Övervägandet att stora, skrymmande C2-substituenter skulle förändra den rumsliga konformationen av tropanringsystemet genom att förvränga piperidindelen av systemet och sålunda hindra bindning förefaller vara ogrundad.

Benzoylecgonine ( 197e ) är den inaktiva primära metaboliten av kokain som genereras genom hydrolys av C2-metylestern. In vitro- bindningsstudier indikerar att bensoylekgonin är ~2 200 gånger mindre potent än kokain vid dopamintransportören, möjligen på grund av zwitterjonbildning som förhindrar stark DAT-bindning. I motsats till in vitro- studier är bristen på aktivitet som observerats i in vivo- studier sannolikt resultatet av minskad blod-hjärnbarriärpenetration än bildandet av en zwitterjon .

Bioisostere 2-position karbmetoxi-ester funktionella ersättningar

2 β -isoxazol och isoxazolinring innehållande analoger ^{IC ₅₀ nM värden}

Strukturera	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R	[ 3H ] Mazindol	[ 3H ]DA	Selektivitet Upptagning/Bindning
	(Kokain)	(H)	580 ± 70	570 ± 180	1.0
	198a	H	520 ± 40	260 ± 70	0,5
	198b	CO 2 Et (5'-karboetoxi-)	120 ± 10	290 ± 40	2.4
	198c	BOC	2230 ± 220	1820 ± 810	0,8
	198d	Ph	2000 ± 640	2920 ± 1620	1.5
	198e	CH=CHCO 2 Me	3600 ± 400	3590 ± 1180	1.0
	199a	p( eller R ) CO2Et	710 ± 150	1060 ± 340	1.5
	199b	a(eller S ) CO2 Et	5830 ± 630	8460 ± 620	1.4
	200		880 ± 350	400 ± 140	0,4

2p - isoxazol och isoxazolinring innehållande analoger 198a 198b 198c 198d 198e 199a 199b 200

Vinyloga 2 β -position karbmetoxi-ester funktionella ersättningar

vinyloga 2 β -analoger
^{Datauppsättning kongruent med, och aggregerad med, föregående tabell IC ₅₀ nM-värden}

Strukturera	S. Singhs alfanumeriska uppgift	R	[ 3H ]Mazindol	[ 3H ]DA	Selektivitet Upptagning/Bindning
	Kokain		580 ± 70	570 ± 180	1
	201a	H	1730 ± 550	1120 ± 390	0,6
	201b	Cl	222 ± 49	368 ± 190	1.6
	201c	CO2 Et _	50 ± 10	130 ± 10	2.6
	201d	CH= CHCO2 Et	1220 ± 100	870 ± 50	0,7
	201e	PO(OEt) 2	4850 ± 470	5500 ± 70	1.1

Vinyloga 2 β- analoger 201a 201b 201c 201d 201e

Föreningarna 201b och 201c var signifikant mer potenta än kokain medan föreningarna 201a , 201d och 201e var betydligt mindre potenta. Detta fynd indikerar att närvaron av en vätebindningsacceptor ( dvs. karbometoxi) vid 2 β -positionen inte är absolut nödvändig för att skapa kokainanaloger med hög affinitet.

Diverse 2 β -substituerade kokainanaloger [ ^2H5 - _fenyl ]-kokain HPBE [ ^2H3 - _N -metyl ]-kokain
C2-etyl-OSO ₂ CF ₂ kokain
2-[(2-metoxi-2-oxoetoxi)metyl] kokain

N -modifieringar

Kvävesubstitutioner Mazindol jämförelsetabell ( ^ɑ β -CFT jämförelse notation)

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	N 8- R	[ 3 H]Mazindol- bindning	[ 3H ]DA- upptag	Selektivitet Upptagning/Bindning
	217 (kokainmetiodid)	-	10700 ± 1530 ɑ	-	-
	(Kokain)	CH 3	280 ± 60 102 ɑ	320 ± 10	1.1
	218 ( norkokain )	H	303 ± 59 ɑ	-	-
	219a	Bn	668 ± 67 ɑ	-	-
	219b	Ac	3370 ± 1080 ɑ	-	-
	219c	CH2CH2OH _ _ _ _	700 ± 100	1600 ± 200	2.3
	219d	CH 2 CO 2 CH 3	480 ± 40	1600 ± 100	3.3
	219e	CH 2 CO 2 H	380 ± 20	2100 ± 400	5.5
	220a	SO 2 CH 3 ( Ms )	1290 ± 80	1970 ± 70	1.5
	220b	SO 2 CF 3 ( Tf )	330 ± 30	760 ± 20	2.3
	220c	SO 2 NCO	120 ± 10	160 ± 10	1.3
	220d	SO 2 Ph	20 800 ± 3 500	61 000	2.9
	220e	SO 2 C 6 H 4 -4-NO 2 ( nosyl )	5720 ± 1140	18800 ± 90	3.3
	220f	SO2C6H4-4 - OCH3 _ _ _ _ _	6820 ± 580	16400 ± 1400	2.4
	221a	NEJ	99500 ± 12300	231700 ± 39500	2.3
	221b	NO 2	7500 ± 900	21200 ± 600	2.8
	221c	NHCOCH 3	>1000000	>1000000	-
	221d	NH 2	-	-	-

• ^ɑ IC ₅₀ (nM) för förskjutning av [ ³ H]WIN 35428

N-modifierade analoga strukturer Norkokain (218) 219a 219b 219c 219d 219e 220a 220b 220c 220d 220e 220f 221a 221b 221c 221d

Diverse N -modifierade kokainanaloger N 6 Regioisomer N 7 Regioisomer orto -Fenyl N7 Regioisomer
8-Oxa kokain (jfr Meltzer med PTs )

Tricykliska kokainanaloger

8 till 2 tjudrade analoger

Aktivitet på monoamintransportörer: Bindningsaffiniteter & MAT-hämning av brokopplade fenyltropaner K _i (nM)

Sammansättning ( S. Singhs # )	Strukturera	[ 3 H]Mazindol-bindning	[ 3H ]DA-upptag	[ 3H ]5-HT-upptag	[ 3H ]NE-upptag	selektivitet [ 3H ]5-HT/[ 3H ]DA
kokain		375 ± 68	423 ± 147	155 ± 40	83,3 ± 1,5	0,4
(–)-128		54,3 ± 10,2	60,3 ± 0,4	1,76 ± 0,23	5,24 ± 0,07	0,03
(+)-128		79 ± 19	114 ± 28	1,48 ± 0,07	4,62 ± 0,31	0,01
(±)-128		61,7 ± 8,5	60,3 ± 0,4	2,32 ± 0,23	2,69 ± 0,12	0,04
129		6,86 ± 0,43	24,0 ± 1,3	1,77 ± 0,04	1,06 ± 0,03	0,07
130a		17,2 ± 1,13	10,2 ± 1,4	78,9 ± 0,9	15,0 ± 0,4	7.8
131a		4,00 ± 0,07	2,23 ± 0,12	14,0 ± 0,6	2,99 ± 0,17	6.3
131b		3,61 ± 0,43	11,3 ± 1,1	25,7 ± 4,3	4,43 ± 0,01	2.3
132a		13,7 ± 0,8	14,2 ± 0,1	618 ± 87	3,84 ± 0,35	43,5
133a		149 ± 6	149 ± 2	810 ± 80	51,7 ± 12	5.4

Se N -fram- och bakbryggade fenyltropaner .

Härledningar på sammansmältningar av tropanens kvävebro

Förening	S. Singhs alfanumeriska uppgift	[ 3H ]Mazindol	[ 3H ]DA	Selektivitet Upptagning/Bindning
	222	44900 ± 6200	115 000 ± 15 700	2.6

Bakbryggade kokainanaloger anses mer likna obundna kokainanaloger och fenyltropanderivat (där det ensamma kväveparet inte är fixerat eller begränsat ) och efterliknar deras affinitet bättre. Detta beror på att när den åttonde koltropanpositionen är fritt roterbar och obunden, upptar den företrädesvis den axiella positionen som definierar dess minsta energi och mest obehindrade tillstånd. I främre bryggade analoger gör de ensamma kväveparens stela fixitet att de ligger i en ekvatorial placering för piperidinringens del av tropankärnan, pekar på brohuvudet med två kol och tre metylenenheter; ger de intygade frontbryggade kokainanalogerna preferens för SERT framför DAT.

8 till 3 bundna analoger

Tiofentricykliska tropananaloger

Strukturera	Förening	R	X	[ 3H ]DA-upptag	[ 3H ]5-HT-upptag	[ 3 H]NE Upptag	5-HT/DA-selektivitet	NE/DA-selektivitet
	Kokain			259 ± 19,9	155 ± 0,4	108 ± 3,5	0,60	0,42
	5a	H	CO 2 Jag	268 ± 16,6	2046 ± 42	26,4 ± 1,9	7,63	0,10
	5b	Mig	CO 2 Jag	403 ± 20	179 ± 38	4,9 ± 0,2	0,44	0,01
	5c	jag	CO 2 Jag	368 ± 1,6	29 ± 1,6	5 ± 1,3	0,08	0,01
	7	H	CO2 i Pr _	428 ± 45,7	1150 ± 1,6	52,3 ± 12,0	2,69	0,12
	8	H	CH2OH _ _	~3000	~1000	~300	~0,33	~ 0,1
	9	H	CH2OAc _ _	610 ± 53	1530 ± 150	283 ± 16	2,51	0,46
	10	H	CH 2 OCOC(CH 3 ) 3	1020 ± 70	168 ± 53,5	1180 ± 130	0,16	1.16
	11	H	CH 2 OCOPh	1750 ± 140	1,53 ± 0,19	894 ± 126	0,0009	0,51
	12	H	CH2OCO - 2 -naftyl	1678 ± 124	169 ± 16	1234 ± 166	0,10	0,74
	13	H	CH 2 NHCOCH 3	6140 ± 50	13330 ± 3150	2430 ± 340	2.17	0,39
	14	H	CH 2 NHCO 2 C(CH 3 ) 3	2300 ± 380	2360 ± 30	1700 ± 60	1.03	0,74

Konformationellt begränsade tricykliska tropananaloger

Strukturera	Förening	R	X	[ 3H ]DA-upptag	[ 3H ]5-HT-upptag	[ 3 H]NE Upptag	DA/5-HT selektivitet	NE/DA-selektivitet
	Kokain			423 ± 147	155 ± 0,4	108 ± 3,5	2.7	0,26
	8a	4-F	CO 2 Jag	6620 ± 460	335 ± 45	584 ± 163	2.7	0,26
	8b	4-Cl	CO 2 Jag	853 ± 58	34,3 ± 2,9	208 ± 111	24.8	0,24
	8c	3-Cl	CO 2 Jag	7780 ± 1580	53,6 ± 17,2	231 ± 44	145	0,03
	8d	4-Br	CO 2 Jag	495 ± 13	11 ± 3	178 ± 9	45	0,36
	8e	4-I	CO 2 Jag	764 ± 11	21,9 ± 0,3	213 ± 31	34,9	0,28
	8f	4-CF 3	CO 2 Jag	N/T	12,6 ± 0,5	1830 ± 211	N/T	N/T
	8g	H	CO 2 Jag	481 ± 11	1140 ± 70	53 ± 16	0,42	0,11
	8h	4-Jag	CO 2 Jag	649 ± 2	15 ± 0,4	146 ± 28	43,3	0,22
	8i	4-OCH 3	CO 2 Jag	3130 ± 160	56 ± 4	187 ± 5	55,9	0,06
	8j	4- i Pr	CO 2 Jag	N/T	10,2 ± 0,4	1110 ± 200	N/T	N/T
	8 K	3,4- Cl2	CO 2 Jag	1920 ± 260	20 ± 1	1000 ± 280	96	0,52
	8l	2,3- Cl2	CO 2 Jag	950 ± 107	354 ± 188	1210 ± 358	2.4	1,42
	8m	3,5- Cl2	CO 2 Jag	5600 ± 400	437 ± 0,3	4100 ± 500	12.8	0,73
	8n	3,4-F 2	CO 2 Jag	7440 ± 19	101 ± 8,7	394 ± 98	73,7	0,05
	8o	4-Br-3-Cl	CO 2 Jag	5420 ± 940	2,3 ± 0,1	459 ± 80	2360	0,08
	8p	3-Cl-4-I	CO 2 Jag	3140 ± 450	1,8 ± 0,3	272 ± 55	1740	0,09
	8q	2-Cl-4-I	CO 2 Jag	6640 ± 2080	74 ± 12,2	508 ± 21	89,7	0,08
	8r	3-Cl-4-Me	CO 2 Jag	>10 000	6,4 ± 1,3	198 ± 10	>1560	<0,02
	8s	3,4-Me 2	CO 2 Jag	N/T	10,1 ± 1,1	659 ± 128	N/T	N/T
	8t	1-naftyl	CO 2 Jag	9720 ± 700	121 ± 3	5370 ± 580	80,3	0,55
	8u	2-naftyl	CO 2 Jag	735 ± 235	21 ± 9,9	157 ± 13	35	0,21
	8v	1-Pyrenyl	CO 2 Jag	9920 ± 906	860 ± 20,6	N/T	11.5	N/T
	8w	9-fenantryl	CO 2 Jag	1640 ± 30	233 ± 44	13 000 ± 1300	39,2	0,86

• " N/T " = "ej testad"

Tropan ringkontraktion (azabornane) analoger

Jämförelse av tropanring kontra norbornan i överlägg som betonar konformationsskillnaderna hos bensoylgrenen mellan tropanringsystemet (mörkblått till höger) och norbornanringsystemet (ljusblått till höger).

7-azabicyklo[2.2.1]heptanderivat

Strukturera	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	DAT [ 3 H]WIN 35428 K i (nM)
	(Kokain)	89 ± 4,8
	155a	60400 ± 4800
	155b	96500 ± 42
	155c	5620 ± 390
	155d	18900 ± 1700

6/7 tropanposition metoxikokain & metoxipseudokokainanaloger

Fenylsulfanyl, C2-C3 omättad icke-isomer (inklusive C2) C4 kloroanalog.

Byten på 6 och 7 positionerna på tropanen

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	X	Ki (nM) [ 3H ] Mazindol-bindning	Ki (nM) [ 3H ]DA- upptag	Selektivitet Upptagning/Bindning
	(Kokain)		280 ± 60	320 ± 10	1.1
	(Pseudokokain)		10 400 ± 300	13800 ± 1500	1.3
	225a	2β, 6β-OCH 3	98 000 ± 12 000	68 000 ± 5 000	0,7
	225b	2a, 6p-OCH 3	190 000 ± 11 000	510 000 ± 110 000	2.7
	225c	2β, 7β-OCH 3	4200 ± 100	6100 ± 200	1.4
	225d	2a, 7p-OCH 3	45 000 ± 5 000	110 000 ± 4 000	2.4
	225e	2a, 7a-OCH 3	54 000 ± 3 000	200 000 ± 70 000	3.7

3 β -position 2′—(6′) & 2 β -substitutionskombinationsanaloger

4'-jodokokain-2 β -substituerade analoger

Förening	S. Singhs alfanumeriska uppgift	2 β - R	C2′- R	IC 50 (nM) (förskjutning av [ 3H ]WIN 35428)
	211a	CO2OH _ _	H	6214 ± 1269
	211b	CH 2 OCOCH 3	H	2995 ± 223
	211c	CONHCH 3	H	>100 000
	211d	CO2 Et _	H	2031 ± 190
	211e	CO2 - i - Pr	H	1377 ± 10
	211f	CO 2 Ph	H	2019 ± 253
	211g	CO 2 CH 2 Ph	H	4602 ± 325
	211h	3-fenyl-1,2,4-oxadiazol	H	3459 ± 60
	211i	CH= CH2	H	2165 ± 253
	211j	CH 2 CH 3	H	2692 ± 486
	212	CO2 - i - Pr	HO	663 ± 70 4507 ± 13 ɑ 34838 ± 796 b

• ^ɑ För undanträngning av [ ^3H ]paroxetin (5-HTT & NET)
• ^b För undanträngning av [ ^3H ]nisoxetin (5-HTT & NET)

4'-jodokokain-2 β -substituerade analoger 211a 211b 211c 211d 211e 211f 211g 211h 211i 211j

3 p- karbamoylanaloger

3-positions karbamoylbindning som ersätter bensoyloxianaloger

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	X	IC 50 (nM) hämning av [ 3H ]kokainbindning (Striatal vävnad från råtta)	IC50 (nM) hämning av [ 3H ]DA-upptag (Striatal vävnad från råtta )	Selektivitetsupptagning /bindning
	(Kokain)	(H)	70 ± 10	210 ± 70	3.0
	223a	H	5600 ± 700	52600 ± 3000	9.4
	223b	4-NO 2	1090 ± 250	5700 ± 1200	5.2
	223c	4- NH2	63300 ± 12200	>100 000	-
	223d	4-N 3	1000 ± 240	1180 ± 360	1.2
	223e	4-NCS	260 ± 60	490 ± 80	1.9
	223f	3-NO 2	37 ± 10	178 ± 23	4.8
	223g	3- NH2	2070 ± 340	23100 ± 900	11.1
	223h	3-N 3	630 ± 150	3900 ± 1590	6.2
	223i	3-NCS	960 ± 210	4900 ± 420	5.1

3 p- karbamoylanaloger 223a 223b 223c 223d 223e 223f 223g 223h 223i

Fenyl 3-positionsbindningssubstitutioner

En 3-dimensionell ( stick-&-ball ) rendering av Troparil : En strukturell analog av kokain med utelämnad -COO-koppling – en moderförening av många MAT-ligander; de av fenyltropanklassen . (Här är det avbildat i en ogynnsam konformation av O-Me; metylen måste vara vid det andra syret och trans för att optimera dess funktionella stimulering.)

Den översta bilden ovan är en 2-dimensionell emulering av orienteringen för den animerade 3D-bilden längst till höger, med en metoxi som är distal från fenylgruppen och cis . Medan den alternativa bilden nedanför den längst ner som visas ovan är en med karboxylmetylgruppen proximal till fenylen, i dess optimala konformation, med en likaledes optimal trans - konfiguration.

Se: Lista över fenyltropaner (Många fenyltropaner härrör från kokainmetaboliter, såsom metylekgonidin , som prekursorer . Medan helsyntetiska metoder har utarbetats från utgångsmaterialet av vinylkarbenoider och pyrroler.)

Skillnaden i längden på bensoyloxin och fenylbindningen i kontrast mellan kokain och fenyltropaner gör att avståndet mellan tyngdpunkten för den aromatiska bensenen och bryggkvävet hos tropanen i de senare PTs blir kortare. Detta avstånd är på en skala av 5,6 Å för fenyltropaner och 7,7 Å för kokain eller analoger med bensoyloxin intakt. Detta kan förklara PTs ökade beteendestimuleringsprofil jämfört med kokain. Skillnader i bindningsstyrka har också förklarats med hänsyn till solvatiseringseffekter; kokain innehållande 2 β , 3 β -estergrupper beräknas som mer solvatiserade än föreningarna av WIN-typ (dvs. troparil). Högre pKɑs för tropankvävet (8,65 för kokain, 9,55 för troparil & 11,95 för vinylanalog 43a ), minskad vattenlösning och _minskad konformationsflexibilitet tillfört ökad bindningsaffinitet.

Trots observationen av ökad stimulering saknar fenyltropaner den lokalanestetiska natriumkanalblockerande effekten som bensoyloxin ger kokain. Förutom topisk påverkan ger detta kokain en affinitet för bindning till platser på de dopamin- och serotoninnatriumberoende transportområdena som är distinkta och specifika för MAT i motsats till de allmänna natriumkanalerna; skapa en separat mekanism för relationell affinitet till transportörerna utöver dess hämning av återupptaget för dessa transportörer; detta är unikt för det lokalanestetiska värdet i kokain och analoger med en liknande ersättning för bensoyloxi som lämnar förmågan att blockera natriumkanalen intakt. Att göra sådana föreningar som olika funktionellt i förhållande till MAT i kontrast till fenyltropananaloger som har lokalbedövningsbryggan borttagen. (Kräver att några av natriumjonerna pumpas från axonet via Na+/K+-ATPas ). Dessutom har det till och med postulerats att en avgörande roll för elektronenergin som tillförs via spänningssensibilisering (och därmed aktionspotentialblockering med en molekyl som kan skära sin specifika kanal, i fallet med kokain en natriumkanal , som potentiellt tjänar till att -kvantifiera dess laddning) på ett receptorbindningsställe kan försvaga det förmedlande inflytandet av den hämmande regleringen som autoreceptorer spelar genom att de saktar ner frisättningen av neurotransmittorer när ett utflöde skapas genom en instans av agonism av en förening; tillåta nämnda utflöde att fortsätta utan att kroppens försök att upprätthålla homeostas inträder på ett lika lätt känsligt sätt för dess konformationsförändring.

Olika fenyltropanexempel

3P - Alkylfenyltropan & 3P - Alkenylanaloger

3-positionsalkylfenylbindning som ersätter bensoyloxianaloger

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	n	IC50 (nM) [ 3H ] kokainbindning	IC50 (nM) [ 3H ]DA- upptag	Selektivitetsupptagning /bindning
	(Kokain)		101 ± 26	209 ± 20	2.1
	224a	1	885 ± 18	1020 ± 52	1.1
	224b	2	9,9 ± 0,33	70,5 ± 1,0	7.1
	224c	3	344 ± 12	2680 ± 190	7.8
	224d		71,6 ± 0,7	138 ± 9	1.9
	224e		2,10 ± 0,04	5,88 ± 0,09	2.8

3P - Alkylfenyltropan & 3P - Alkenylanaloger 224a 224b 224c 224d 224e

Föreningen 224e , 3p - styrenanalogen, hade den högsta styrkan i sin grupp. Medan 224b & 224c visade mest selektivitet, med 224b som hade en tio gånger större styrka för dopamintransportören än kokain.

6-Alkyl-3-bensyltropananaloger

6-Alkyl-3-bensyl-2[(metoxikarbonyl)metyl]tropananaloger

Underkategori ( S. Singh förening # )	a R =H	bR = Me	c R = Et	dR = n - Pr	eR = n - Bu	fR = Bn
2β,6α-isomerer: (229a—f)
	2α,6α-isomerer: (230a—f)
2β,6β-isomerer: (231a—f)
	2α,6β-isomerer: (232a—f)

6-Alkyl-3-bensyl-2[(metoxikarbonyl)metyl]tropananaloger

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn/ WIN -nummer)	R	Ki ( nM) [ 3H ]WIN 35428 bindning	IC50 (nM) [ 3H ]DA- upptag	Selektivitet upptagning/bindning
	Kokain		32 ± 5 338 ± 221	405 ± 91 405 ± 91	12,6 1,2
	VINN 35065-2		33 ± 17 314 ± 222	373 ± 10	11.3
	(−)-229a	H	33 ± 5	161 ± 100	4.9
	229a	H	91 ± 10	94 ± 26	1.0
	229b	Mig	211 ± 23	-	-
	229c	Et	307 ± 28	-	-
	229d	n -Pr	4180 ± 418	-	-
	229e	n -Bu	8580 ± 249	-	-
	229f	Bn	3080 ± 277	-	-
	(+)-230a	H	60 ± 6	208 ± 63	3.5
	230a	H	108 ± 14	457 ± 104	4.2
	230b	Mig	561 ± 64	-	-
	230c	Et	1150 ± 135	-	-
	230d	n -Pr	7240 ± 376	-	-
	230e	n -Bu	19700 ± 350	-	-
	230f	Bn	7590 ± 53	-	-
	231b	Mig	57 ± 5	107 ± 36	1.9
	231c	Et	3110 ± 187	-	-
	231d	n -Pr	5850 ± 702	-	-
	231f	Bn	1560 ± 63	-	-
	232b	Mig	294 ± 29	532 ± 136	1.8
	232c	Et	6210 ± 435	-	-
	232d	n -Pr	57300 ± 3440	-	-
	232f	Bn	3080 ± 277	-	-
	241	Bn	4830 ± 434	-	-

Bensylidenderivat av 6-alkyl-3-bensyltropaner

Underkategori ( S. Singh förening # )	a R =H	bR = Me	c R = Et	dR = n - Pr	eR = n - Bu	fR = Bn
6α-isomerer: (237a—f)
	6β-isomerer (exo): (238a—f)
3β-bensylderivat: (239a—f)
	intermediära alkylidenestrar: (240a—f)

OBS! Bensylidenderivaten fungerar som syntetiska mellanprodukter för 6-Alkyl-3-bensyltropaner och har inte analyserats med avseende på biologisk aktivitet. Föreningarna 237a och 238a är samma förening eftersom båda är föräldern för båda serierna med ett väte mättat på deras respektive substitutionsställe.

Direkt 2,3-pyrimidino smält

ovan: Strobamine, en DARI-funktionell kokainanalog med strukturell sken. Jämför varianten av fusionsvarianten med funktionell grupp av fenyltropanlängd av tropan C2 och C3 . nedan: Kalkostrobamin

jfr. strobamin (till höger) för en mer effektiv förening enligt nedan.

2,3-direkt fusionerade "di-hetero-bensen" stelnade kokainanaloger. (Bindande värden @ biogena amintransportörer (BAT) för stela och halvstyva analoger)

Strukturera	alfanumerisk tilldelning	R 1	R 2	hDAT IC 50 (nM)	hSERT IC 50 (nM)	hNET IC 50 (nM)
	(—)-3a	H	C6H5 _ _ _	58 300 (20 200)	6140 (3350)	NA
	(+)-3a	H	C6H5 _ _ _	48 700 (20 100)	6030 (3400)	NA
	(—)-3b	H	NH 2	NA	NA	NA
	(+)-3b	H	NH 2	NA	NA	NA
	(—)-3c	H	CH 3	NA	NA	NA
	(+)-3c	H	CH 3	NA	NA	NA
	(—)-3d	H	H	NA	NA	NA
	(+)-3d	H	H	NA	NA	NA
	(+/—)-3e	C6H5 _ _ _	C6H5 _ _ _	30 000 (11 200)	3650 (1700)	NA

• " NA " = "ingen affinitet", t.ex. icke kvantifierbar.

Direkt di-hetero-bensen (pyrimidino) 2,3-fusionerade och därmed stelnade kokainanaloger.

Piperidin-kokain-homologer

Tricyklobensoyloxidibensenkokainanalog. jfr. benstropinförening # 277 , tropatepin , etc.

Bindningsstyrka för piperidinhomologer för förskjutning av [ ³ H]WIN 35428

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	2p - R	IC 50 (nM)
	(Kokain)	CO 2 CH 3 ( dvs CO 2 Me)	249 ± 37
	183a	CO 2 CH 3	2522 ± 4
	242	H	11589 ± 4
	243	CO 2 CH 3	8064 ± 4

jfr. fenyltropanpiperidin-homologer för föreningar med en mer optimerad konformation som ger högre affiniteter vid bindning till MAT.

Kokainhaptenanaloger _ _

" GNC ", en kokainanalog utformad för att minimera bildningen av icke-kokainliknande strukturer genom dess kemiska koppling till Ad-proteinerna; allt samtidigt som elementet av dess antigena determinant bibehålls från kokaindelen.

Kokainanaloger som framkallar icke-katalytiska antikroppar

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	2p - R
	394 (GNC) ɑ	CO 2 (CH 2 ) 5 CO 2 H
	395 (succinylnorkokain)	CO 2 CH 3
	GNE b inklusive bärarproteiner: GNE-FLiC GNE-KLH GNE-BSA
	396	CONH ( CH2 ) 5CO2H _ _

• ^ɑ 6-(2R,3S)-3-(bensoyloxi)-8-metyl-8-azabicyklo [3.2.1] oktan-2-karbonyloxi-hexansyra
• ^b 6-(2R,3S)-3-(bensoyloxi)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxamido-hexansyra

Tetraedrisk-intermediär kokain-haptenförening # 400

Kokainövergångstillståndsanaloger (TSA) som genererar katalytiska antikroppar

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R
	401a	CH 3
	401b	( CH2 ) 5CO2H _ _ _
	401c	CH 2 CO 2 H
	401d	COCH 2 CH 2 CO 2 H
	401e	H
	401f	CH 2 CH 2 Br
	385g	( CH2 ) 2NHCO ( CH2 ) 2CONH2 _ _
	402a	O(CH 2 ) 4 NHCO(CH 2 ) 2 CO 2 N(CO 2 ) 2 C 6 H 4
	402b	ÅH
	402c	O ( CH2 ) 2 ( p - NH2C6H4 ) _ _ _
	402d	NH ( CH2 ) 5CO2H _ _
	402e	O ( CH2 ) 4NHCO ( CH2 ) 2CONH2 _
	403a	NH 2
	403b	NHCOCH 2 Br
	403c	NHCO ( CH2 ) 3CO2H _ _
	403d	( CH2 ) 3NHCO ( CH2 ) 2CONH2 _ _

Kokainhaptener som skapar katalytiska antikroppar kräver övergångstillstånd som påverkas in vivo . Monoklonala antikroppar genererade mot BSA -kopplad 402e accelererade kokainhydrolyshastigheten med ~23 000 gånger och eliminerade de förstärkande effekterna av kokainadministration hos råttor.

Anti-idiotypiska & butyl-kolinesterasmedierade immunofarmakoterapi-kokainanaloger

K1-KLH/BSA	K2-KLH/BSA

Strukturella/funktionella mellananaloger

Piperidinanaloger

• JZ-IV-10 (en " Modafinil- hybrid" med nokain. jfr Lista över modafinil-analoger )

• Nokain

En något nyligen förekommande händelse bland trevande modern folklore som har passerat kretsloppet av rykten mestadels begränsade till universitet och populärkulturtrivia har varit att kokain är ett element, eller molekylökning av vikt eller laddning etc., bort från den molekylära strukturen hos socker. Även om ett sådant påstående är falskt som en allmän förevändning, finns det en dextrosbaserad superstruktur som har en vagt liknande överlagring med kokain som är "bensoyl- beta - D -glukosid."

• Bensoyl- beta - D -glukosid

Benstropin (3a-difenylmetoxitropan) Analoger

3α-difenylmetoxitropaner (benstropinanalogaffiniteter som binder till DAT- och DA-upptag)

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R	R′	Ki ( nM) [ 3H ]WIN 35428 bindning	IC50 (nM) [ 3H ] DA upptag	Selektivitet upptagning/bindning
	(Kokain)			388 ± 47	-	-
	(GBR 12909)			11,6 ± 31	-	-
	(benstropin)	H	H	118 ± 9	403 ± 115	3.4
	249a	4′-F	H	32,2 ± 10	48	1.5
	249b (AHN 1-055)	4′-F	4′-F	11,8 ± 1	71	6,0
	249c	3′,4′-di-F	H	27,9 ± 11	181 ± 45,7	6.5
	249d	4'-Cl	H	30,0 ± 12	115	3.8
	249e	4'-Cl	4'-Cl	20,0 ± 14	75	3.8
	249f	3',4'-di-Cl	H	21,1 ± 19	47	2.2
	249 g	3',4'-di-Cl	F	18,9 ± 14	24	1.3
	249h	4'-Br	H	37,9 ± 7	29	0,8
	249i	4'-Br	4'-Br	91,6	34	0,4
	249j	4′-NO 2	H	197 ± 8	219	1.1
	249k	4'-CN	H	196 ± 9	222	1.1
	249 l	4′-CF 3	H	635 ± 10	2155	3.4
	249m	4'-OH	H	297 ± 13	677	2.3
	249n	4′-OMe	H	78,4 ± 8	468	6,0
	249o	4′-OMe	4′-OMe	2000 ± 7	2876	1.4
	249p	4′-Jag	H	187 ± 5	512	2.7
	249q	4′-Jag	4′-Jag	420 ± 7	2536	6,0
	249r	4'-Et	H	520 ± 8	984	1.9
	249s	4′- t -Bu	H	1918	4456	2.3
	250a	3′-F	H	68,5 ± 12	250 ± 64,7	3.6
	250b	3′-F	3′-F	47,4 ± 1	407 ± 63,9	8.6
	250c	3'-Cl	H	21,6 ± 7	228 ± 77,1	10.5
	250d	3′-CF 3	H	187 ± 5	457 ± 72,0	2.4
	251a	2′-F	H	50,0 ± 12	140 ± 17,2	2.8
	251b	2'-Cl	H	228 ± 9	997 ± 109	4.4
	251c	2′-Jag	H	309 ± 6	1200 ± 1,64	3.9
	251d	2'- NH2	H	840 ± 8	373 ± 117	0,4

3α-difenylmetoxi-2β-karbometoxibenstropin (benstropinaffiniteter till DAT & 5-HTT i cynomolog apa caudate-putamen )

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R	R′	IC 50 (nM) DAT (bindning av [ 3 H]WIN 35428)	IC50 (nM) 5-HTT (Bindning av [ 3H ]Citalopram )	Selektivitet 5-HTT/DAT
	(benstropin)			312 ± 1,1	24100 ± 14800	77,2
	(WIN 35428)			12,9 ± 1,1	160 ± 20	12.4
	R -256			2040 ± 283	1460 ± 255	0,7
	S -257a	H	H	33,5 ± 4,5	10100 ± 1740	301
	S -257b	H	F	13,2 ± 1,9	4930 ± 1200	373
	S -257c (difluoropin)	F	F	10,9 ± 1,2	3530 ± 1480	324
	S -257d	H	Cl	15,8 ± 0,95	5960 ± 467	377
	S -257e	Cl	Cl	91,4 ± 0,85	3360 ± 1480	36,8
	S -257f	H	Br	24,0 ± 4,6	5770 ± 493	240
	S -257g	Br	Br	72,0 ± 3,65	2430 ± 339	33,7
	S -257h	H	jag	55,9 ± 10,3	9280 ± 1640	166
	S -257i	Br	jag	389 ± 29,4	4930 ± 82	12.7
	S -257j	jag	jag	909 ± 79	8550 ± 442	9.4
	S -257k	H	Mig	49,5 ± 6,0	13200	266
	S -257l	Mig	Mig	240 ± 18,4	9800 ± 2680	40,8

N -modifierade 2-karbometoxibenstropiner (benstropinaffiniteter till DAT & 5-HTT i cynomolog apa caudate-putamen)

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R	n	IC 50 (nM) DAT (bindning av [ 3 H]WIN 35428)	IC50 (nM) 5-HTT (Bindning av [ 3H ]Citalopram )	Selektivitet 5-HTT/DAT
	258a			20,3 ± 3,5	-	-
	258b	H	1	223 ± 53	4970 ± 700	22.3
	258c	H	3	22,0 ± 11,9	19,7 ± 3	0,9
	258d	Br	3	80,2 ± 8,8	234 ± 0,5	2.9
	258e	jag	3	119 ± 11	2200 ± 1250	18.5
	258f	H	5	99,0 ± 28	550 ± 63	5.5
	259			616 ± 88	55200 ± 20000	89,3

N -substituerade 3α[bis(4'-fluorfenyl)metoxi]tropaner (benstropinaffiniteter till DAT & 5-HTT)

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R	K i (nM) DAT (bindning av [ 3 H]WIN 35428)	IC 50 (nM) 5-HTT (upptag av [ 3 H]DA)	Selektivitetsupptagning /bindning
	260 (AHN 2-003)	H	11,2 ± 11	9.7	0,9
	261a	3-fenylpropyl	41,9 ± 11	230	5.5
	261b	indol-3-etyl	44,6 ± 11	1200	26,9
	261c	4-fenylbutyl	8,51 ± 14	39	4.6
	261d	4-(4'-nitrofenyl)butyl	20,2 ± 11	650	32.2
	261e	3-(4'-fluorfenyl)propyl	60,7 ± 12	-	-
	262a	n -butyl	24,6 ± 8	370	15,0
	262b	cyklopropylmetyl	32,4 ± 9	180	5.5
	262c	allyl	29,9 ± 10	14	0,5
	262d	bensyl	82,2 ± 15	290	3.5
	262e	4-fluorbensyl	95,6 ± 10	200	2.1
	262f	cinnanyl	86,4 ± 12	180	2.1
	262g	[bis(4-fluorfenyl)metoxi]etyl	634 ± 23	-	-
	262h	[(4-nitrofenyl)fenylmetoxi]etyl	57,0 ± 17	-	-
	263	acetyl	2340	4600	2.0
	264	formyl	2020 ± 13	5400	2.7
	265a	tosyl	0 % ɑ	-	-
	265b	mesyl	18 % ɑ	-	-
	(AHN 2-005)	CH2CH = CH2 _	-	-	-
	(JHW 007)	CH 2 CH 2 CH 2 CH 3	-	-	-
	(GA 2-99)	CH 2 CH 2 NH 2	-	-	-
	(GA 103)	CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Ph	-	-	-
	266		108 ± 12	130	1.2

^ɑ Inhibering vid 10 μM

8-Oxa-2-karbometoxinorbenstropiner (8-oxanortropanbenstropinanalogaffiniteter till DAT & 5-HTT)

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)		IC 50 (nM) DAT (bindning av [ 3 H]WIN 35428)	IC50 (nM) 5-HTT (Bindning av [ 3H ]Citalopram )
	R/S -268	2p,3p	>10 000	>1660
	R/S -269	2a,3p	20300	>1660
	R/S -270	2a,3a	22300	>1660
	R/S -271	2p,3a	520	>1660

3a-difenylmetoxitropananaloger av kokain Benzatropin Etybensatropin Difluoropin (O-620) PG01053 276 277 MFZ 4-86 MFZ 2-71 3-CPMT JHW 007-d9 GA 103 AHN 1-055

Bindningen av benstropinanaloger till DAT skiljer sig väsentligt från den för kokain och fenyltropanerna. Benstropiner anses vara "atypiska" DAT-ligander eftersom de stabiliserar DAT i en inåtvänd (stängd-till-ut) konformation, medan kokain och fenyltropanerna stabiliserar DAT i en utåtvänd (öppen-till-ut) konformation . Denna skillnad i DAT-bindning kan vara ansvarig för bristen på kokainliknande beteendeeffekter som observerats i djur- och humanstudier av benstropinanalogerna och andra "atypiska" DAT-hämmare. Studier av struktur-aktivitetsförhållandena för benstropin har visat att DAT-affinitet och selektivitet gentemot andra monoamintransportörer förstärks av 4',4'-difluorering. Modifiering av tropan-n-substituenten visade sig mildra de antikolinerga effekterna av benstropinanaloger genom att minska M1 affinitet.

Tropanyl Isoxazoline Analoger

Tropanyl-A2 ^- isoxazolinderivat 4a 4c 5a 5c 6a 6b 6c 7a 7b 7c 8a 8b 8c 9a 9b 9c 10a 10b 10c 11a 11b 12a 12b

Förening 7a ( 3'-metoxi-8-metyl-spiro(8-azabicyklo(3.2.1)oktan-3,5'(4'H)-isoxazol) ökar allosteriskt SERT-bindning av andra återupptagsligander. Förening 7a tolkas som en potentierande allosterisk effekt (genom att avslöja tilltäppt konfigurerad serotoninupptagsområdesligandplats på transportörens yta som möjliggör bindning av exogen ligand, när SERT annars anpassas på ett övergångssätt där en SERT-ligand inte kan binda, uppstår denna effekt med föreningen i fråga ) vid koncentrationer av 10μM-30μM (där den verkar genom att interkonvertera det konformationella tillståndet hos oexponerade SERT till sådana som exponerar SSRI-bindningsstället via en förskjutning till jämvikten i MAT) samtidigt som den utövar en hämmande ortosterisk effekt när koncentrationerna når >30μM och över.

7a är den enda kända föreningen som allosteriskt modulerar SERT på ett sådant sätt under in vitro- förhållanden ( tianeptin har visat sig göra liknande, men har bara visat effektivitet i levande vävnadsprover in vivo ). Med tanke på dess icke-konkurrerande hämning av 5-HT-transportörer som minskar Vmax med liten förändring i Km för serotonin, vilket förmodat stabiliserar den cytoplasmavända konformationen av SERT: i sådant avseende anses det ha motsatt effektprofil av läkemedlet mot _beroende . ibogain

(med undantag för den funktion genom vilken dess anti-beroendeframkallande egenskaper tros förmedlas, dvs. blockering av α ₃ β ₄ nikotinkanal. jfr . 18-Metoxicornaridin för sådan nikotinerg aktivitet utan likaledes SERT-affinitet). Förening 11a har liknande effekter, men verkar på DAT. På liknande sätt kan sådana perifera DAT-överväganden (när, som ofta anses konformationella snarare än på annat sätt förklaras som elektrostatiska) utgöra skillnaden i affinitet, genom allosertisk ockulation, mellan cyklopentyl- rutenium fenyltropan i dess skillnad från trikarbonyl-krom

Alicykliska aminanaloger

EXP-561	Butyltolylkinuklidin

Dihydroimidazoler

Möjliga substitutioner av Mazindols molekylstruktur.

Se: Lista över Mazindol-analoger

Mazindol anses vanligtvis vara en icke-tillvänjande (hos människor och vissa andra däggdjur, men är vana för t.ex. Beagles ) tetracyklisk dopaminåterupptagshämmare (av något falsk klassificering i den förra).

Det är en löst funktionell analog som används i kokainforskning; till stor del beror på att N -etylmaleimid kan hämma ungefär 95 % av den specifika bindningen av [ ^3H ]Mazindol till resterna av MAT-bindningsställena, men nämnda effekt av 10 mM N -etylmaleimid förhindrades i dess helt med bara 10 μM kokain. Medan varken 300 μM dopamin eller D -amfetamin gav tillräckligt skydd för att kontrastera effekten av kokain.

Lokalbedövningsmedel (vanligen inte CNS-stimulerande medel)

Amylocaine , eller Stovaine (ovan), det första syntetiskt konstruerade lokalanestetikumet. Jämför struktur med dimetylaminopivalofenon (nedan), ett smärtstillande medel (opioid). Kokains klassificering som narkotika enligt USA juridisk kod, som har utsträckts för att vara medicinskt rationaliserad, såsom när man definierar termer mycket brett (på grund av dess aktuella bedövande effekt, vilket hindrar smärtsignaler från CNS-igenkänning via lokalbedövning) anses vanligtvis vara en överdrift av traditionell medicins namnkonvention, i detta fall mellan den första syntetiska natriumkanalblockeraren och en av de allra enklaste opioiderna finns det fortfarande ett mått av uppenbar strukturell likhet mellan det förra anestetikumet och det senare analgetiska "narkotikumet"; trots de mycket olika verkningssätten för de respektive "smärtdödande" egenskaperna hos båda.

I djurstudier har vissa lokalanestetika uppvisat resterande dopaminåterupptagshämmande egenskaper, även om de normalt inte är lättillgängliga. Dessa förväntas vara mer kardiotoxiska än fenyltropaner. Till exempel har dimetokain beteendestimulerande effekter (och därför inte listat här nedan) om en dos av det tas som är 10 gånger mängden kokain. Dimetokain är ekvipotent med kokain när det gäller dess likvärdighet med anestesi. Intralipid "räddning" har visat sig vända på de kardiotoxiska effekterna av natriumkanalblockerare och antagligen även dessa effekter från kokain som administreras intravenöst också.

Lista över lokalanestetika

namn	Andra vanliga namn
Amylokain	Stovaine
Articaine	Astracaine, Carticaine, Septanest, Septocaine, Ultracaine, Zorcaine
Bensokain	Anbesol, Lanacane, Orajel
Bupivakain	Marcaine, Sensorcaine, Vivacaine
Butacaine	Butyn
Kloroprokain	Nesacaine
Cinchocaine/Dibucaine	Cincain, Cinchocaine, Nupercainal, Nupercaine, Sovcaine
Cyklometikain	Surfacaine, Topocaine
Etidokain	Duranest
Eucaine	a-eukain, p-eukain
Fomocaine
Fotocaine
Hexylkain	Cyclaine, Osmocaine
Levobupivakain	Chirocaine
Lidokain/lignokain	Xylocaine, Betacain e
Mepivakain	Karbokain, polokain
Meprylcaine/Oracaine	Epirokain
Metabutoxikain	Primacaine
Phenacaine/Holocaine	Holocaine
Piperokain	Metycaine
Pramocaine/Pramoxine	Pramoxin
Prilokain	Citanest
Propoxikain/Ravokain	Pravocaine, Ranocaine, Blockaine
Prokain/Novokain	Borokain (prokainborat), etokain
Proparacaine/Alcaine	Alcaine
Kinisokain	Dimethisoquin
Risocain	Propaesin, Propazyl, Propylcain
Ropivakain	Naropin
Tetrakain/ametokain	Pontocaine, Dicaine
Trimekain	Mesdicain, Mesocain, Mesokain

Se även

Methylecgonine cinnamate , en alkaloid som allmänt anses vara inaktiv i sin egen rätt, men som antas vara aktiv under pyrolys. ( jfr alkylfenyltropananalog " 224e ") Den finns dock i patent på aktiva kokainanalogstrukturer.

• Kokaalkaloider , de som är relaterade till kokainbiosyntesen inkluderar: bensoylekgonin, ekgonidin, ekgonin, hydroxitropakokain, metylekgonincinnamat, tropakokain och truxillin
• Kokainmetaboliter (Human) , som inkluderar: bensoylekgonin (BE), ekgoninmetylester (EME), ekgonin, norkokain, p -hydroxikokain, m -hydroxikokain, p - hydroxibensoylekgonin ( p OHBE) och m- hydroxibensoylekgonin
• Dopaminergika
• Federal Analog Act
• Farmakofor
• Farmakopé
• Farmakokinetik
• Farmakodynamik

Vanliga analoger till prototypiska D - RA :

• Substituerade amfetaminer
• Substituerade katinoner
• Substituerade fenetylaminer
• Substituerade fenylmorfoliner
• Substituerade metylendioxifenetylaminer

externa länkar

• Amerikansk provisorisk patentansökan listar exempel på föreningar som är tropaner för framtida användning i forskning
• Artikel om forskning om kokainanaloger
• Lista över molekyler av tropanyltyp och deras CAS-registernummer