Bioisoster
Inom medicinsk kemi är bioisosterer kemiska substituenter eller grupper med liknande fysikaliska eller kemiska egenskaper som producerar i stort sett liknande biologiska egenskaper som en annan kemisk förening . I läkemedelsdesign är syftet med att byta ut en bioisoster mot en annan att förbättra de önskade biologiska eller fysikaliska egenskaperna hos en förening utan att göra betydande förändringar i den kemiska strukturen. Den huvudsakliga användningen av denna term och dess tekniker är relaterade till farmaceutiska vetenskaper. Bioisosterism används för att minska toxiciteten, ändra biotillgängligheten eller modifiera aktiviteten hos blyföreningen och kan förändra blyets metabolism.
Exempel
Klassiska bioisosterer
Klassisk bioisosterism formulerades ursprungligen av James Moir och förfinades av Irving Langmuir som ett svar på observationen att olika atomer med samma valenselektronstruktur hade liknande biologiska egenskaper.
Till exempel kan ersättningen av en väteatom med en fluoratom vid en plats för metabol oxidation i en läkemedelskandidat förhindra att sådan metabolism äger rum. Eftersom fluoratomen har liknande storlek som väteatomen påverkas inte molekylens totala topologi nämnvärt, vilket lämnar den önskade biologiska aktiviteten opåverkad. Men med en blockerad väg för metabolism kan läkemedelskandidaten ha en längre halveringstid.
- Prokainamid , en amid , har en längre verkanstid än prokain , en ester , på grund av den isosteriska ersättningen av estersyren med en kväveatom . Prokainamid är en klassisk bioisoster eftersom valenselektronstrukturen hos en disubstituerad syreatom är densamma som en trisubstituerad kväveatom, som Langmuir visade.
Ett annat exempel ses i en serie antibakteriella chalcones . Genom att modifiera vissa substituenter modifieras även chalkonens farmakologiska aktivitet och dess toxicitet.
Icke-klassiska bioisosterer
Icke-klassiska bioisosterer kan skilja sig på en mängd olika sätt från klassiska bioisosterer, men behåll fokus på att tillhandahålla liknande steriska och elektroniska profiler till den ursprungliga funktionella gruppen. Medan klassiska bioisosterer vanligtvis bevarar mycket av samma strukturella egenskaper, är icke-klassiska bioisosterer mycket mer beroende av de specifika bindningsbehoven för liganden i fråga och kan ersätta en linjär funktionell grupp för en cyklisk del, en alkylgrupp för en komplex heteroatomdel, eller andra förändringar som går långt utöver en enkel atom-för-atom-växling.
Till exempel kan en klorid-Cl-grupp ofta ersättas med en trifluormetyl- CF3 -grupp eller med en cyano-C=N-grupp. Beroende på den speciella molekyl som används kan substitutionen resultera i liten förändring i aktivitet, eller antingen ökad eller minskad affinitet eller effektivitet - beroende på vilka faktorer som är viktiga för ligandbindning till målproteinet. Ett annat exempel är aromatiska ringar, där en fenyl -C 6 H 5 -ring ofta kan ersättas av en annan aromatisk ring såsom tiofen eller naftalen som kan förbättra effektiviteten, ändra specificiteten för bindning eller minska metaboliskt labila ställen på molekylen, vilket resulterar i bättre farmakokinetiska egenskaper.
- Alloxantin är en hämmare av xantinoxidas . Det är också en isoster av xantin , det normala substratet för enzymet . Alloxantin anses vara en icke-klassisk bioisoster på grund av ställningsförändringen.
- Silafluofen är en organisk kiselanalog av pyretroidinsekticiden Etofenprox , där ett kolcentrum har ersatts av isosteriskt kisel, och dessutom är en väteatom ersatt med isosterisk fluoratom .
Andra applikationer
Bioisosterer av vissa patenterade föreningar kan upptäckas automatiskt och användas för att kringgå patentkraven från Markush-strukturen . Det har föreslagits att nyckelkraftfältsegenskaper, det vill säga farmakoforen , patenteras istället.
Se även
- Grimms hydridförskjutningslag , en tidig hypotes för att beskriva bioisosterism
