Lista över fenyltropaner

Fenyltropaner ( PT ) är en familj av kemiska föreningar som ursprungligen härrörde från strukturell modifiering av kokain . Den huvudsakliga egenskapen som skiljer fenyltropaner från kokain är att de saknar esterfunktionaliteten vid 3-positionen som slutar i bensenet ; och följaktligen fenylen fäst direkt till tropanskelettet utan ytterligare spacer (därför namnet " fenyl "-tropan ) än kokainbensoyloxi försedd. Det ursprungliga syftet var att utrota kardiotoxiciteten som är inneboende i kokainets " bedövande" förmåga till lokalbedövning (eftersom den metylerade bensoatestern är väsentlig för kokainets blockering av natriumkanaler som orsakar lokalbedövning) samtidigt som den stimulerande funktionen bibehålls. Dessa föreningar presenterar många olika forskningsvägar för terapeutiska tillämpningar, särskilt vid missbruksbehandling. Användningen varierar beroende på deras konstruktion och struktur-aktivitetsförhållande allt från att behandla kokainberoende till att förstå dopaminbelöningssystemet i den mänskliga hjärnan till att behandla Alzheimers och Parkinsons sjukdomar . (Sedan 2008 har det gjorts kontinuerliga tillägg till listan och uppräkningar av de mängder av typer av kemikalier som faller inom kategorin för denna ämnesprofil.) Vissa fenyltropaner kan till och med användas som ett rökavvänjningshjälpmedel (jfr RTI-29 ) . Många av föreningarna belystes först i publicerat material av Research Triangle Institute och är alltså namngivna med "RTI" serienummer (i det här fallet är den långa formen antingen RTI-COC- n , för "kokain" "analog", eller specifikt RTI-4229- n av de efterföljande numren som anges nedan i denna artikel ) På liknande sätt är ett antal andra namngivna efter Sterling-Winthrop-läkemedel ("WIN" serienummer) och Wake Forest University ("WF" serienummer). Följande inkluderar många av fenyltropanklassen av läkemedel som har tillverkats och studerats.

3D-rendering av troparil ; som omfattar en privilegierad ställning bland fenyltropanklassen av föreningar.

Troparil-struktur: se US-patent 5,496,953

2-karboximetylestrar (fenyl-metyl- ekgoniner )

Epibatropan som innehåller en kväveheteroatom i bensenringen.

Tamagnan: SSRI, SERT = 17( pM ) = 10 gånger styrkan av paroxetin för 5HT.

RTI-298

(4'-) para - cis -propenyl-fenyl-metylekgonin. En sällsynt SDRI- förening med försumbar NET-affinitet (>2 800,0 nM förskjutningsvärde för NET-ligand) som bibehåller signifikant DAT & SERT (15,0 nM & 7,1 nM) affinitet.

C2-C3 omättad (icke-isomer, varken α- eller β-orienterad) 2-naftyltropan

1-naftyl-tropan i sin vanliga (jämförbart icke-standardiserade) båtformning av sin tropanring.

Liksom kokain anses fenyltropaner vara "typiska" eller "klassiska" (dvs. "kokainliknande") DAT-återupptagspumpligander genom att de stabiliserar en "öppen-till-ut"-konformation på dopamintransportören; trots den extrema likheten med fenyltropaner anses benstropin och andra på så sätt inte vara "kokainliknande" och betraktas istället som atypiska hämmare i den mån de stabiliserar vad som anses vara ett mer inåtriktat (slutet-till-ut) konformationstillstånd .

Med tanke på skillnaderna mellan PT och kokain: skillnaden i längden på bensoyloxi- och fenylbindningen i kontrast mellan kokain och fenyltropaner ger ett kortare avstånd mellan tyngdpunkten för den aromatiska bensenen och bryggkvävet i tropanen i de senare PTs. Detta avstånd är på en skala av 5,6 Å för fenyltropaner och 7,7 Å för kokain eller analoger med bensoyloxin intakt. Sättet på vilket detta sätter fenyltropaner i bindningsfickan vid MAT postuleras som en möjlig förklaring för att förklara PTs ökade beteendestimuleringsprofil jämfört med kokain.

Tomma mellanrum i tabeller för utelämnade data använder " inga data ", " ? ", " - " eller " — " omväxlande.

2β-karbmetoxi-3β-(4'-substituerade fenyl)tropaner ( IC _{50 -} värden) monohalogenhalogenid-fenyltropaner (11a—11e) alkyl-, & alkenyl-fenyltropaner (11r—11x) alkynyl-fenyltropaner (11z) & 11z)
Kort namn , dvs trivialt IUPAC (icke-systematiskt) namn ( Singhs # )	R ( para -substitution) av bensen	DA [ ³ H] WIN 35428 IC ₅₀ nM ( K _i nM)	5HT [ ^3H ]paroxetin IC ₅₀ nM ( K _i nM)	NE [ ^3H ]nisoxetin IC ₅₀ nM ( K _i nM)	selektivitet 5-HTT/DAT	selektivitet NET/DAT
kokain (bensoyloxitropan)	H	102 ± 12 241 ± 18 ^ɑ	1045 ± 89 112 ± 2 ^b	3298 ± 293 160 ± 15 ^c	10,2 0,5 ^d	32,3 0,7 ^e
( para -väte)fenyltropan WIN 35 065-2 (β-CPT) Troparil 11a	H	23 ± 5,0 49,8 ± 2,2 ^ɑ	1962 ± 61 173 ± 13 ^b	920 ± 73 37,2 ± 5,2 ^c	85,3 3,5 ^d	40,0 0,7 ^e
para -fluorfenyltropan WIN 35 428 (β-CFT) 11b	F	14 (15,7 ± 1,4) 22,9 ± 0,4 ^ɑ	156 (810 ± 59) 100 ± 13 ^b	85 (835 ± 45) 38,6 ± 9,9 ^c	51,6 4,4 ^d	53,2 1,7 ^e
para- nitrofenyltropan 11k	NO ₂	10,1 ± 0,10	?	?	?	?
para -aminofenyltropan RTI-29 11j	NH ₂	9,8 24,8 ± 1,3 ^g	5110	151	521,4	15.4
para -klorfenyltropan RTI-31 11c	Cl	1,12 ± 0,06 3,68 ± 0,09 ^ɑ	44,5 ± 1,3 5,00 ± 0,05 ^b	37 ± 2,1 5,86 ± 0,67 ^c	39,7 1,3 ^d	33,0 1,7 ^e
para -metylfenyltropan RTI-32 Tolpane llf	Mig	1,71 ± 0,30 7,02 ± 0,30 ^ɑ	240 ± 27 19,38 ± 0,65 ^b	60 ± 0,53 ^e 8,42 ± 1,53 ^c	140 2,8 ^d	35,1 1,2 ^e
para -bromofenyltropan RTI-51 Bromopan 11d	Br	1,81 (1,69) ± 0,30	10,6 ± 0,24	37,4 ± 5,2	5.8	20.7
para -jodofenyltropan RTI-55 (β-CIT) Iometopane 11e	jag	1,26 ± 0,04 1,96 ± 0,09 ^ɑ	4,21 ± 0,3 1,74 ± 0,23 ^b	36 ± 2,7 7,51 ± 0,82 ^c	3,3 0,9 ^d	28,6 3,8 ^e
para -hydroxifenyltropan 11h	ÅH	12,1 ± 0,86	—	—	—	—
para -metoxifenyltropan lli	OCH ₃	8,14 ± 1,3	—	—	—	—
para -azidofenyltropan 111	N ₃	2,12 ± 0,13	—	—	—	—
para -trifluormetylfenyltropan 11m	CF ₃	13,1 ± 2,2	—	—	—	—
para- acetylaminofenyltropan 11n	NHCOCH ₃	64,2 ± 2,6	—	—	—	—
para -propionylaminofenyltropan 11o	NHCOC2H5 _{_} _ _{_}	121 ± 2,7	—	—	—	—
para- etoxikarbonylaminofenyltropan 11p	NHCO ₂ C ₃ H ₅	316 ± 48	—	—	—	—
para -trimetylstannylfenyltropan 11q	Sn( _CH3 ) ₃	144 ± 37	—	—	—	—
para -etylfenyltropan RTI-83 11 g	Et	55 ± 2,1	28,4 ± 3,8 (2,58 ± 3,5)	4030 (3910) ± 381 (2360 ± 230)	0,5	73,3
para - n- propylfenyltropan RTI-282 ⁱ 11r	n - _C3H₇ _	68,5 ± 7,1	70,4 ± 4,1	3920 ± 130	1.0	57,2
para- isopropylfenyltropan 11s	CH( _CH3 ) ₂	597 ± 52	191 ± 9,5	75 000 ± 5 820	0,3	126
para -vinylfenyltropan RTI-359 11t	CH-CH ₂	1,24 ± 0,2	9,5 ± 0,8	78 ± 4,1	7.7	62,9
para -metyletenylfenyltropan RTI-283 ^j 11u	C(= _CH2 ) _CH3	14,4 ± 0,3	3,13 ± 0,16	1330 ± 333	0,2	92,4
para - trans- propenylfenyltropan RTI-296 ⁱ 11v	trans -CH= _CHCH3	5,29 ± 0,53	11,4 ± 0,28	1590 ± 93	2.1	300
para -allylfenyltropan 11x	CH2CH = _CH2_{_}	32,8 ± 3,1	28,4 ± 2,4	2480 ± 229	0,9	75,6
para- etynylfenyltropan RTI-360 11y	C=CH	1,2 ± 0,1	4,4 ± 0,4	83,2 ± 2,8	3.7	69,3
para -propynylfenyltropan RTI-281 ⁱ 11z	C≡CCH ₃	2,37 ± 0,2	15,7 ± 1,5	820 ± 46	6.6	346
para - cis- propenylfenyltropan RTI-304 11w	cis -CH= _CHCH3	15 ± 1,2	7,1 ± 0,71	2 800 ^k ± 300	0,5	186,6 ^k
para- ( Z )-fenyletenylfenyltropan	cis-CH=CHPh	11,7 ± 1,12	—	—	—	—
para -bensylfenyltropan	-CH2 _- Ph	526 ± 65	7 240 ± 390 (658 ± 35)	6670 ± 377 (606 ± 277)	13.7	12.6
para -fenyletenylfenyltropan	CH ₂ ║ -C-Ph	474 ± 133	2 710 ± 800 (246 ± 73)	7 060 ± 1 760 (4 260 ± 1 060)	5.7	14.8
para -fenyletylfenyltropan ^l	-(CH2 ₎ 2 _- Ph	5,14 ± 0,63	234 ± 26 (21,3 ± 2,4)	10,8 ± 0,3 (6,50 ± 0,20)	45,5	2.1
para -( E )-fenyletenylfenyltropan ¹ RTI-436	trans –CH=CHPh	3,09 ± 0,75	335 ± 150 (30,5 ± 13,6)	1960 ± 383 (1180 ± 231)	108,4	634,3
para -fenylpropylfenyltropan ^l	-(CH2 ₎ 3 _- Ph	351 ± 52	1 243 ± 381 (113 ± 35)	14 200 ± 1 800 (8 500 ± 1 100)	3.5	40,4
para -fenylpropenylfenyltropan ^l	-CH=CH-CH2 _- Ph	15,8 ± 1,31	781 ± 258 (71 ± 24)	1 250 ± 100 (759 ± 60)	49,4	79,1
para -fenylbutylfenyltropan ^l	-(CH2 ₎ 4 _- Ph	228 ± 21	4 824 ± 170 (439 ± 16)	2 310 ± 293 (1 390 ± 177)	21.1	10.1
para -fenyletynylfenyltropan ¹ RTI-298	–≡–Ph	3,7 ± 0,16	46,8 ± 5,8 (4,3 ± 0,53)	347 ± 25 (209 ± 15)	12.6	93,7
para -fenylpropynylfenyltropan ^l	–C≡C-CH ₂ Ph	1,82 ± 0,42	13,1 ± 1,7 (1,19 ± 0,42)	27,4 ± 2,6 (16,5 ± 1,6)	7.1	15
para -fenylbutynylfenyltropan ^l RTI-430	–C≡C(CH ₂ ) ₂ Ph	6,28 ± 1,25	2180 ± 345 (198 ± 31)	1470 ± 109 (885 ± 66)	347,1	234
para -fenylpentynylfenyltropan ^l	–C≡C-(CH2 ₎ 3 _- Ph	300 ± 37	1 340 ± 232 (122 ± 21)	4 450 ± 637 (2 680 ± 384)	4,46	14.8
para -trimetylsilyletynylfenyltropan	—	—	—	—	—	—
para -hydroxipropynylfenyltropan	—	—	—	—	—	—
para -hydroxihexynylfenyltropan ^l	–C≡C- ( _CH2 ) _4OH	57 ± 4	828 ± 29 (75 ± 2,6)	9 500 ± 812 (5 720 ± 489)	14.5	166,6
para- (tiofen-3-yl)fenyltropan Tamagnan	p - tiofen	12	0,017	189	0,001416	15.7
para -bifenyltropan 11aa	Ph	10,3 ± 2,6 ^f 29,4 ± 3,8 ^ɑ 15,6 ± 0,6	95,8 ± 36 (8,7 ± 3,3)	1 480 ± 269 (892 ± 162)	6.1	94,8
3p-2-naftyltropan RTI-318 11bb	3p-2- naftyl	0,51 ± 0,03 3,32 ± 0,08 ^f 3,53 ± 0,09 ^ɑ	0,80 ± 0,06 (0,07 ± 0,1)	21,1 ± 1,0 (12,7 ± 0,60)	1.5	41,3
para -bimetoxifenyltropan 15	OCH ₂ OCH ₃^timmar	—	—	—	—	—

^ɑ [ ³ H]DA upptagsförskjutning K _i- värde.
^b [ ^3H ]5-HT upptagsförskjutning Ki _- värde.
^c [ ³ H]NE upptagsförskjutning Ki _- värde.

^d [ ^3H ]5-HT-upptag till [ ^3H ]DA-upptagningsförhållande.
^e [ ^3H ]NE-upptagningsförhållande till [ ^3H ]DA-upptagningsförhållande.
^f IC50 för undanträngning av [ ^3H ]kokain _.
^g Värden från alternativa datauppsättningar som skiljer sig från de som används i resten av tabellen.
^h Ursprunglig källa (schema 4, sidan 931, 7:e av artikeln) namn som anges för förening (nederst i första ¶) är i strid med formeln i schemat på samma sida: dvs "metoximetyl" kontra "metoximetoxi"

ⁱ Protonerad som (-)—tartratsaltet (isomer)
^j Protonerad som tartratsaltet
^k Angavs av S. Singh som 28 000 nM för SERT eller ett DAT/SERT-förhållande på 1 867. Emellertid citerade han i Singhs tidning J. Med. Chem. 1996, 39, 4030, Tabell 1 som visar ett tio gånger lägre värde, vilket överensstämmer med ett flertal RTI-patent publicerade som visar det tio gånger lägre värdet.
^l Medan många skrymmande tillsatser till arenenheten av fenyltropaner hindrar och försämrar affinitet, har det observerats att de para -substituerade stela trippelbindningsanalogerna som slutar i en andra fenyl (bortsett från den initiala C3-positionen fenyl) har en högbindningsaffinitet, förmodat intygande om existensen av en annan bindande domän som sträcker sig bortom den vanliga slutpunkten där bensenen överensstämmer med acceptorn någonstans längs längden av området som bebos av DAT, motsvarande en 180° förlängning utåt från paraarean av arylen av dessa typ av ligander.

(4'-monosubstituerade 2,3-tiofenfenyl)-tropaner

Tamagnan (tiofen) analoger av *para* -fenyltropaner.
Alfanumerisk kod (namn)	para -substitution	N8	SERT	DAT	NETTO	Selektivitet SERT kontra DAT	Selektivitet SERT kontra NET
1 (kokain)	(-)-Kokain	CH ₃	1050	89	3320	0,08	3.2
2 (β-CIT), (Iometopane)	Jod	CH ₃	0,46 ± 0,06	0,96 ± 0,15	2,80 ± 0,40	2.1	6.1
( R , S -Citalopram)	—	—	1,60	16 540	6 190	10,338	3,869
4a	2-Tiofen	CH ₃	0,15 ± 0,015	52 ± 12,8	158 ± 12	346	1 053
4b (Tamagnan)	3-Tiofen	CH ₃	0,017 ± 0,004	12,1 ± 3	189 ± 82	710	11 118
4c	2-(5-Br)-tiofen	CH ₃	0,38 ± 0,008	6,43 ± 0,9	324 ± 19	17	853
4d	2-(5-Cl)-tiofen	CH ₃	0,64 ± 0,04	4,42 ± 1,64	311 ± 25	6.9	486
4e	2-(5-I)-tiofen	CH ₃	4,56 ± 0,84	22,1 ± 3,2	1 137 ± 123	4.9	249
4f	2-(5-NH2 ₎ -tiofen	CH ₃	64,7 ± 3,7	>10 000	>30 000	>155	>464
4g	2-(4,5-NO2 ₎ -tiofen	CH ₃	5 000	>30 000	>10 000	>6,0	>2,0
4h	3-(4-Br)-tiofen	CH ₃	4,02 ± 0,34	183 ± 69	>10 000	46	>2,488
5a	2-Tiofen	H	0,11 ± 0,006	12,2 ± 0,9	75,3 ± 9,6	111	685
5b	3-Tiofen	H	0,23 ± 0,02	6,4 ± 0,27	39 ± 0,8	28	170

(3',4'-Disubstituerade fenyl)-tropaner

Sammansättning (+ S. Singhs namn)	X (4′- para )	Y (3′- meta )	2 Position	config	8	DA	5-HT	NE
RTI-318 11bb	p-naftyl		CO ₂ Jag	p, p	NMe	0,5	0,81	20
Dikloropan (RTI-111 ^ɑ ) 17c	Cl	Cl	CO ₂ Jag	p, p	NMe	0,79	3.13	18,0
RTI-88 [omkontroll] 17e	NH ₂	jag	CO ₂ Jag	p, p	NMe	1,35	1329 ^c	320 ^c
RTI-97 17d	NH ₂	Br	CO ₂ Jag	p, p	NMe	3,91	181	282
RTI-112 ^b 17b	Cl	Mig	CO ₂ Jag	p, p	NMe	0,82	10.5	36.2
RTI-96 17a	F	Mig	CO ₂ Jag	p, p	NMe	2,95	76	520
RTI-295	Et	jag	CO ₂ Jag	p, p	NMe	21.3	2,96	1349
RTI-353 (EINT)	Et	jag	CO ₂ Jag	p, p	NH	331	0,69	148
RTI-279	Mig	jag	CO ₂ Jag	p, p	NH	5,98	1.06	74,3
RTI-280	Mig	jag	CO ₂ Jag	p, p	NMe	3.12	6,81	484
Meltzer	katekol		CO ₂ Jag	p, p	NMe	>100	?	?
Meltzer	OAc	OAc	CO ₂ Jag	p, p	NMe	?	?	?

^ɑ som ·HCl (salt)
^b som ·HCl·2H2O ₍ salt)
^c Singh ger det omvända värdet med avseende på dvs 1 329 för NET & 320 för 5-HT

*Para* - *meta* -substituerade 2β-karbometoxi-3α-(4'-substituerade fenyl)tropaner
Kort namn (S. Singh)	R ²	R ¹	DA	5HT	NE	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
meta -fluorfenyltropan 16a	F	H	23 ± 7,8	-	-	-	-
meta- klorfenyltropan 16b	Cl	H	10,6 ± 1,8	-	-	-	-
meta -bromfenyltropan 16c	Br	H	7,93 ± 0,08 ^ɑ	-	-	-	-
meta -jodfenyltropan 16d	jag	H	26,1 ± 1,7	-	-	-	-
meta -tributylstannylfenyltropan 16e	SnBu ₃	H	1100 ± 170	-	-	-	-
meta- etynylfenyltropan	C=CH	H	-	-	-	-	-
meta -metyl- para -fluorfenyltropan RTI-96 17a	CH ₃	F	2,95 ± 0,58	-	-	-	-
meta -metyl- para -klorfenyltropan RTI-112 ^c 17b	CH ₃	Cl	0,81 ± 0,05	10,5 ± 0,05	36,2 ± 1,0	13,0	44,7
meta - para - diklorfenyltropan RTI-111 ^b Dikloropan 17c	Cl	Cl	0,79 ± 0,08 ^b	3,13 ± 0,36 ^b	18,0 ± 0,8 17,96 ± 0,85 ^{' b' d}	4,0 ^b	22,8 ^b
meta -brom- para -aminofenyltropan RTI-97 17d	Br	NH ₂	3,91 ± 0,59	181	282	46,2	72,1
meta -jod- para -aminofenyltropan RTI-88 17e	jag	NH ₂	1,35 ± 0,11	120 ± 4	1329 ± 124	88,9	984
meta -jod- para -azidofenyltropan 17f	jag	N ₃	4,93 ± 0,32	-	-	-	-

^ɑ IC ₅₀ bestämd i Cynomolgous apa caudate-putamen
^b som ·HCl (salt)
^c som ·HCl·2H2O ₍ salt)
^d NE _N

3β-(4-alkyltio, -metylsulfinyl och -metylsulfonylfenyl)tropaner
Förening	R	X	_n	Hämning av [ ^3H ]WIN 35 428 @ DAT IC ₅₀ (nM)	Hämning av [ ^3H ]Paroxetine @ 5-HTT Ki (nM ₎	Hämning av [ ^3H ]Nisoxetine @ NET Ki (nM ₎	NET/DAT (upptagningsförhållande)	NET/5-HTT (upptagningsförhållande)
Kokain	Des-tio/sulfinyl/sulfonyl H	H	Desmetyl 0	89,1	95	1990	22	21
para -metoxifenyltropan Singh: 11i	Des-tio/sulfinyl/sulfonyl OCH ₃	H	0	6,5 ± 1,3	4,3 ± 0,5	1110 ± 64	171	258
7a	CH ₃	H	0	9 ± 3	0,7 ± 0,2	220 ± 10	24	314
7b	C2H5 _{_} _ _{_}	H	0	232 ± 34	4,5 ± 0,5	1170 ± 300	5	260
7c	CH( _CH3 ) ₂	H	0	16 ± 2	23 ± 2	129 ± 2	8	7
7d	CF ₃	H	0	200 ± 70	8 ± 2	1900 ± 300	10	238
7e	CH ₃	Br	0	10,1 ± 1	0,6 ± 0,2	121 ± 12	12	202
7f	CH ₃	Br	1	76 ± 18	3,2 ± 0,4	690 ± 80	9	216
7g	CH ₃	H	1	91 ± 16	4,3 ± 0,6	515 ± 60	6	120
7h	CH ₃	H	2	>10 000	208 ± 45	>10 000	1	48

(2',4'-Disubstituerade fenyl)-tropaner

*Orto* - *para* -substituerade (2',4'-disubstituerade fenyltropaner)
Sammansatt struktur	Trivialt IUPAC- namn (icke-systematisk).	R2 orto ^_	R ¹ para	DA	5HT	NE	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
	orto , para -dinitrofenyltropan	NO ₂	NO ₂	-	-	-	-	-

(3',4',5'-trisubstituerade para -metoxifenyl)-tropaner

*Para* - *meta* (3')- *meta* (5')-(di-meta)-substituerad 2β-karbometoxi-(3',4',5'-substituerad fenyl)tropaner *Para-* metoxi/(etoxi) *-meta* -substituerad fenyltropaner
Kort namn (Alla föreningar testade som HCl-salter)	R ² 3'-( meta )	R ³ 5'-(di- meta )	O R ¹ 4'-( para )	DAT IC50 [ ^3H ](förening #) ₁₂	5-HTT Ki _Paroxetin [ ^3H ]	NET K _i [ ^3H ]Nisoxetin	Selektivitet NET/DAT -förhållande K _i /IC ₅₀	Selektivitet NET/5-HTT -förhållande K _i / K _i
Kokain	-	-	-	89,1	95	1990	22	21
6 RTI-112	-	-	-	0,82 ± 0,05	0,95 ± 0,04	21,8 ± 0,6	27	23
7a 11i	H	H	CH ₃	6,5 ± 1,3	4,3 ± 0,5	1110 ± 64	171	258
7b	H	H	C2H5 _{_} _ _{_}	92 ± 8	1,7 ± 0,4	1690 ± 50	18	994
7c	F	H	CH ₃	16 ± 1	4,8 ± 0,5	270 ± 50	17	56
7d	Br	H	CH ₃	47 ± 15	3,1 ± 0,1	160 ± 20	3	52
7f	Br	Br	CH ₃	92 ± 22	2,9 ± 0,1	4100 ± 400 ^ɑ	45	1413
7e	jag	H	CH ₃	170 ± 60	3,5 ± 0,4	180 ± 20	1	51
7g	jag	jag	CH ₃	1300 ± 200	7,5 ± 0,8	180 ± 20	4	667

^ɑ N=2

(2',4',5'-trisubstituerade fenyl)-tropaner

*Orto* - *para* (4')- *meta* (5')-trisubstituerade 2β-karbometoxi-(2',4',5'-substituerade fenyl)tropaner
Strukturera	Kort namn	R ¹ 2'-( orto )	R ² 4'-( para )	R ³ 5'-( meta )	DAT	5-HTT	NETTO	Selektivitet NET/DAT -förhållande	Selektivitet NET/5-HTT- förhållande
	para -etyl- orto, meta -dijodfenyltropan	jod	etyl	jod	-	-	-	-	-

2-Karbmetoxi modifierad (ersatt/ersatt)

Allmänna 2-karbometoximodifieringar

2p-substitutioner av p -metoxi-fenyltropaner

*Para* -OCH3- ( _3β- (4-metoxifenyl)tropan-2β-karboxylsyraesteranaloger
Kort namn (Alla föreningar testade som HCl-salter)	CO ₂ R (2β-substituerad) (förening 9 är 2β= R )	DAT IC50 [ ^3H ](förening #) ₁₂	5-HTT Ki _Paroxetin [ ^3H ]	NET K _i [ ^3H ]Nisoxetin	Selektivitet NET/DAT -förhållande K _i /IC ₅₀	Selektivitet NET/5-HTT -förhållande K _i / K _i
7a 11i	CH ₃	6,5 ± 1,3	4,3 ± 0,5	1110 ± 64	171	258
8a	( _CH3 ) _2CH _	14 ± 3	135 ± 35	2010 ± 200	144	15
8b	cyklopropan	6,0 ± 2	29 ± 3	1230 ± 140	205	42
8c	cyklobutan	13 ± 3	100 ± 8	>3000	231	30
8d	O2N ...1,4-xylen... ( _CH2₎₂	42 ± 8	2,9 ± 0,2	330 ± 20	8	114
8e	H2N ...1,4-xylen... ( _CH2₎₂	7,0 ± 2	8,3 ± 0,4	2200 ± 300 ^ɑ	314	265
8f	CH3CONH ...1,4-xylen... ( _CH2₎₂	6,0 ± 1	5,5 ± 0,5	1460 ± 30	243	265
8g	H2N ...2-brom-1,4-dimetylbensen... ₍_CH2 ) ₂	3,3 ± 1,4	4,1 ± 0,6	1850 ± 90	561	451
8h	H2N ...1,3-dibrom-2,5-dimetylbensen... ₍ CH2 ₎₂	15 ± 6	2,0 ± 0,4	2710 ± 250 ^ɑ	181	1360
8i	H2N ...2-jod-1,4-dimetylbensen... ₍_CH2 ) ₂	2,5 ± 0,7	3,5 ± 1	2040 ± 300 ^ɑ	816	583
8j	H2N ...1,3-dijod-2,5-dimetylbensen... ₍ CH2 ₎₂	102 ± 15	1,0 ± 0,1	2600 ± 200 ^ɑ	25	2600
9	3-(4-metylfenyl)-1,2-oxazol	18 ± 6	860 ± 170	>3000	167	3

^ɑ N=2

2β-karboxisidokedjiga ( p -klor/jod/metyl) fenyltropaner

Multisubstituerade strukturer av 2β-ester-3β-fenyltropaner
Kort namn (S. Singh)	R	X	IC ₅₀ (nM) DAT [ ³ H]WIN 35428	IC50 (nM) 5-HTT [ ^3H_] paroxetin	IC50 (nM) NET [ ^3H ] _nisoxetin	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
23a	CH( _CH3 ) ₂	H	85,1 ± 2,5	23121 ± 3976	32047 ± 1491	272	376
23b	C6H5 _{_} _ _{_}	H	76,7 ± 3,6	106149 ± 7256	19262 ± 593	1384	251
24a	CH( _CH3 ) ₂	Cl	1,4 ± 0,13 6,04 ± 0,31 ^ɑ	1400 ± 7 128 ± 15 ^b	778 ± 21 250 ± 0,9 ^c	1000 21,2 ^d	556 41,4 ^e
24b	cyklopropyl	Cl	0,96 ± 0,10	168 ± 1,8	235 ± 8,39	175	245
24c	C6H5 _{_} _ _{_}	Cl	1,99 ± 0,05 5,25 ± 0,76 ^ɑ	2340 ± 27 390 ± 34 ^b	2960 ± 220 242 ± 30 ^c	1176 74,3 ^d	1,3 41,6 ^e
24d	C6H4-4 _- I _{_} _	Cl	32,6 ± 3,9	1227 ± 176	967,6 ± 26,3	37,6	29,7
24e	C6H4-3 - _CH3_{_} _ _{_}	Cl	9,37 ± 0,52	2153 ± 143	2744 ± 140	230	293
24f	C6H4-4 - _CH3_{_} _ _{_}	Cl	27,4 ± 1,5	1203 ± 42	1277 ± 118	43,9	46,6
24g	C6H4-2 - _CH3_{_} _ _{_}	Cl	3,91 ± 0,23	3772 ± 384	4783 ± 387	965	1223
24h	C6H4-4 _- Cl _{_} _	Cl	55 ± 2,3	16914 ± 1056	4883 ± 288	307	88,8
24i	C6H4-4 _- OCH ₃_{_} _	Cl	71 ± 5,6	19689 ± 1843	1522 ± 94	277	21.4
24j	( _CH2 ) _2C6H4-4_- NO2 _ _{_} _ _{_}	Cl	2,71 ± 0,13	-	-	-	-
24k	( CH ₎_2C6H4-4_- NH2 _ _{_}	Cl	2,16 ± 0,25	-	-	-	-
24l	( _CH2 ) _2C6H3-3_-_I - 4 _- NH2	Cl	2,51 ± 0,25	-	-	-	-
24m	( _CH2 ) _2C6H3-3 - _I_- 4 - _N3	Cl	14,5 ± 0,94	-	-	-	-
24n	( _CH2 ) _2C6H4-4 - _N3 _ _{_} _ _{_}	Cl	6,17 ± 0,57	-	-	-	-
24o	( _CH2 ) _2C6H4-4_- NCS _ _{_} _	Cl	5,3 ± 0,6	-	-	-	-
24p	( _CH2 ) _2C6H4-4 - _NHCOCH2Br _ _{_} _ _{_} _	Cl	1,73 ± 0,06	-	-	-	-
25a	CH( _CH3 ) ₂	jag	0,43 ± 0,05 2,79 ± 0,13 ^ɑ	66,8 ± 6,53 12,5 ± 1,0 ^b	285 ± 7,6 41,2 ± 3,0 ^c	155 4,5 ^d	663 14,8 ^e
25b	cyklopropyl	jag	0,61 ± 0,08	15,5 ± 0,72	102 ± 11	25.4	167
25c	C6H5 _{_} _ _{_}	jag	1,51 ± 0,34 6,85 ± 0,93 ^ɑ	184 ± 22 51,6 ± 6,2 ^b	3791 ± 149 32,7 ± 4,4 ^c	122 7,5 ^d	2510 4,8 ^e
26a	CH( _CH3 ) ₂	CH ₃	6,45 ± 0,85 15,3 ± 2,08 ^ɑ	6090 ± 488 917 ± 54 ^b	1926 ± 38 73,4 ± 11,6 ^c	944 59,9 ^d	299 4,8 ^e
26b	CH ₍_C2H5 ) ₂ _	CH ₃	19,1 ± 1	4499 ± 557	3444 ± 44	235	180
26c	cyklopropyl	CH ₃	17,8 ± 0,76	485 ± 21	2628 ± 252	27.2	148
26d	cyklobutyl	CH ₃	3,74 ± 0,52	2019 ± 133	4738 ± 322	540	1267
26e	cyklopentyl	CH ₃	1,68 ± 0,14	1066 ± 109	644 ± 28	634	383
26f	C6H5 _{_} _ _{_}	CH ₃	3,27 ± 0,06 9,13 ± 0,79 ^ɑ	24500 ± 1526 1537 ± 101 ^b	5830 ± 370 277 ± 23 ^c	7492 168 ^d	1783 30.3 ^e
26g	C6H4-3 - _CH3_{_} _ _{_}	CH ₃	8,19 ± 0,90	5237 ± 453	2136 ± 208	639	261
26h	C6H4-4 - _CH3_{_} _ _{_}	CH ₃	81,2 ± 16	15954 ± 614	4096 ± 121	196	50,4
26i	C6H4-2 - _CH3_{_} _ _{_}	CH ₃	23,2 ± 0,97	11040 ± 504	25695 ± 1394	476	1107
26j	C6H4-4 _- Cl _{_} _	CH ₃	117 ± 7,9	42761 ± 2399	9519 ± 864	365	81,3
26k	C6H4-4 _- OCH ₃_{_} _	CH ₃	95,6 ± 8,8	82316 ± 7852	3151 ± 282	861	33,0

^ɑ Ki -värde för förskjutning av [ ^3H ]DA-upptag.
^b Ki -värde för förskjutning av [ ^3H ]5-HT-upptag.
^c Ki -värde för förskjutning av [ ^3H ]NE-upptag.
^d [ ^3H ]5-HT-upptag till [ ^3H ]DA-upptagningsförhållande.
^e [ ^3H ]NE-upptagningsförhållande till [ ^3H ]DA-upptagningsförhållande.

Karboxyaryl

Förening	X	2 Position	config	8	DA	5-HT	NE
RTI-122	jag	-CO ₂ Ph	p, p	NMe	1,50	184	3,791
RTI-113	Cl	-CO ₂ Ph	p, p	NMe	1,98	2,336	2 955
RTI-277	NO ₂	-CO ₂ Ph	p, p	NMe	5,94	2 910	5,695
RTI-120 [kontrollera om]	Mig	-CO ₂ Ph	p, p	NMe	3,26	24,471	5,833
RTI-116	Cl	-CO2 ( p -C6H4I ) _{_}_{_} _ _{_}	p, p	NMe	33	1 227	968
RTI-203	Cl	CO ₂ ( m - C ₆ H ₄ Me)	p, p	NMe	9,37	2153	2744
RTI-204	Cl	-CO ₂ ( o -C ₆ H ₄ Me)	p, p	NMe	3,91	3,772	4,783
RTI-205	Mig	-CO ₂ ( m - C ₆ H ₄ Me)	p, p	NMe	8.19	5,237	2,137
RTI-206	Cl	-CO ₂ ( p -C ₆ H ₄ Me)	p, p	NMe	27.4	1 203	1 278

2-Fenyl-3-Fenyltropaner

2-Fenyl-3-fenyltropanbindande affiniteter och hämning av DA & 5-HT-upptag
Kort namn (S. Singh)	Stereokemi	X ( para )	DAT [ ³ H]WIN 35428 IC ₅₀ (nM)	DAT [ ³ H]Mazindol K _i (nM)	5-HTT [ ^3H ]Paroxetine IC ₅₀ (nM)	[ ^3H ]DA-upptag Ki ₎ (nM	[ ^3H ]5-HT-upptag Ki ₎ (nM	Selektivitet [ ^3H ]5-HT/[ ^3H ]DA
Kokain	(2β,3β)	(H)	89 ± 4,8	281	1050 ± 89	423	155	0,4
67a	2p,3p	H	12,6 ± 1,8	14.9	21 000 ± 3 320	28,9	1100	38,1
67b	2p,3a	H	-	13.8	-	11.7	753	64,3
67c	2a,3a	H	690 ± 37	-	41300 ± 5300	-	-	-
68	2p,3a	F	-	6.00	-	4,58	122	26.6
69a	2p,3p	CH ₃	1,96 ± 0,08	2,58	11 000 ± 83	2,87	73,8	25.7
69b	2p,3a	CH ₃	-	2,87	-	4.16	287	69,0
69c	2a,3a	CH ₃	429 ± 59	-	15800 ± 3740	-	-	-

Karboxialkyl

Koda	X	2 Position	config	8	DA	5-HT	NE
RTI-77	Cl	CH2C2 (3-jod - p _- anilino ₎	p, p	NMe	2,51	—	2247
RTI-121 IPCIT	jag	-CO ₂ Pr ⁱ	p, p	NMe	0,43	66,8	285
RTI-153	jag	-CO ₂ Pr ⁱ	p, p	NH	1,06	3,59	132
RTI-191	jag	-CO ₂ Pr ^cykl	p, p	NMe	0,61	15.5	102
RTI-114	Cl	-CO ₂ Pr ⁱ	p, p	NMe	1,40	1,404	778
RTI-278	NO ₂	-CO ₂ Pr ⁱ	p, p	NMe	8.14	2,147	4 095
RTI-190	Cl	-CO ₂ Pr ^cykl	p, p	NMe	0,96	168	235
RTI-193	Mig	-CO ₂ Pr ^cykl	p, p	NMe	1,68	1 066	644
RTI-117	Mig	-CO ₂ Pr ⁱ	p, p	NMe	6,45	6 090	1 926
RTI-150	Mig	-CO ₂ Bu ^cykl	p, p	NMe	3,74	2 020	4,738
RTI-127	Mig	-CO2C ₍ H) _Et2	p, p	NMe	19	4500	3444
RTI-338	etyl	-CO ₂ C ₂ Ph	p, p	NMe	1104	7,41	3366

Användning av en cyklopropylester verkar möjliggöra bättre MAT- retention än valet av isopropylester .

Användning av en ^cyc Bu resulterade i större DAT- selektivitet än ^cyc Pr -homologen.

2-alkylestrar och etrar

Estrar (2-alkyl)

2p-alkylester fenyltropaner
Kort namn (S. Singh)	2p=R	K _i (nM) DAT [ ³ H]WIN 35428	IC50 (nM) [ ^3H ]DA- _upptag	Selektivitetsupptagning /bindning
59a	CH ₌_CHCO2CH3 _	22 ± 2	123 ± 65	5.6
59b	CH ₂ CH ₂ CO ₂ CH ₃	23 ± 2	166 ± 68	7.2
59c	( _CH2 ) _2CH = _CHCO2CH3 _ _{_}	20 ± 2	203 ± 77	10.1
59d	(CH ₂₂ ) ₄ CO ₂ CH ₃	30 ± 2	130 ± 7	4.3
59e	CH = _CHCH2OH	26 ± 3	159 ± 43	6.1
59f	CH2CH2CH2OH _{_} _ _{_} _ _{_} _	11 ± 1	64 ± 32	5.8
59g	CH ₂ CH ₂ COC ₆ H ₅	28 ± 2	47 ± 15	1.7

Etrar (2-alkyl)

Se N -desmetylparoxetin-homologerna

2-alkyleter fenyltropaner
Kort namn (S. Singh)	Stereokemi	DAT [ ³ H]WIN 35428 IC ₅₀ (nM)	5-HTT [ ^3H ]Paroxetine IC ₅₀ (nM)	NET [ ³ H]Nisoxetine IC ₅₀ (nM)	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
Paroxetin		623 ± 25	0,28 ± 0,02	535 ± 15	0,0004	0,8
R -60a	2p,3p	308 ± 20	294 ± 18	5300 ± 450	0,9	17.2
R -60b	2a,3p	172 ± 8,8	52,9 ± 3,6	26600 ± 1200	0,3	155
R -60c	2p,3a	3,01 ± 0,2	42,2 ± 16	123 ± 9,5	14.1	40,9
S -60d	2p,3p	1050 ± 45	88,1 ± 2,8	27600 ± 1100	0,08	26.3
S -60e	2a,3p	1500 ± 74	447 ± 47	2916 ± 1950	0,3	1.9
S -60f	2p,3a	298 ± 17	178 ± 13	12400 ± 720	0,6	41,6

Karboxamider

US-patent 5,736,123

Kod ( S. Singh # )	X	2 Position	config	8	DA [ ³ H]WIN 35428 (IC ₅₀ nM)	NE [ ^3H ]nisoxetin	5-HT [ ^3H ]paroxetin (IC ₅₀ nM)	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
RTI-106 27b	Cl	CON(H)Jag	p, p	NMe	12,4 ± 1,17	1584 ± 62	1313 ± 46	106	128
RTI-118 27a	Cl	KONH ₂	p, p	NMe	11,5 ± 1,6	4270 ± 359	1621 ± 110	141	371
RTI-222 29d	Mig	morfolinyl	p, p	NMe	11,7 ± 0,87	23601 ± 1156	>100K	>8547	2017
RTI-129 27e	Cl	CONMe ₂	p, p	NMe	1,38 ± 0,1	942 ± 48	1079 ± 102	792	683
RTI-146 27d	Cl	CONHCH ₂ OH	p, p	NMe	2,05 ± 0,23	144 ± 3	97,8 ± 10	47,7	70,2
RTI-147 27i	Cl	CON(CH ₂ ) ₄	p, p	NMe	1,38 ± 0,03	3 950 ± 72	12400 ± 1207	8985	2862
RTI-156	Cl	CON( _CH2 ) ₅	p, p	NMe	6,61	5832	3468
RTI-170	Cl	CON(H)CH2C ₌ CH	p, p	NMe	16.5	1839	4827
RTI-172	Cl	CON(H)NH ₂	p, p	NMe	44.1	3914	3815
RTI-174	Cl	CONHCOMe	p, p	NMe	158	>43K	>125K
RTI-182	Cl	CONHCH ₂ COPh	p, p	NMe	7,79	1722	827
RTI-183 ✲ 27 g	Cl	CON(OMe)Jag	p, p	NMe	0,85 ± 0,06	549 ± 18,5	724 ± 94	852	646
RTI-186 29c	Mig	CON(OMe)Jag	p, p	NMe	2,55 ± 0,43	422 ± 26	3402 ± 353	1334	165
RTI-198 27h	Cl	CON(CH ₂ ) ₃	p, p	NMe	6,57 ± 0,67	990 ± 4,8	814 ± 57	124	151
RTI-196 27c	Cl	CONHOME	p, p	NMe	10,7 ± 1,25	9907 ± 632	43700 ± 1960	4084	926
RTI-201	Cl	CONHNHCOPh	p, p	NMe	91,8	>20K	>48K
RTI-208 27j	Cl	CONO(CH ₂ ) ₃	p, p	NMe	1,47 ± 0,13	1083 ± 76	2470 ± 56	1680	737
RTI-214 27l	Cl	CON ( _-CH2CH2- ) _2O _ _{_}	p, p	NMe	2,90 ± 0,3	8545 ± 206	88769 ± 1855	30610	2946
RTI-215 27f	Cl	KONET ₂	p, p	NMe	5,48 ± 0,19	5532 ± 299	9433 ± 770	1721	1009
RTI-217	Cl	CONH ( m -C6H4OH ₎_{_} _	p, p	NMe	4,78	>30K	>16K
RTI-218 ✲	Cl	CON(Me)OMe	p, p	NMe	1.19	520	1911
RTI-226 27 m	Cl	CONMePh	p, p	NMe	45,5 ± 3	2202 ± 495	23610 ± 2128	519	48,4
RTI-227	jag	CONO(CH ₂ ) ₃	p, p	NMe	0,75	446	230
RTI-229 28a	jag	CON(CH ₂ ) ₄	p, p	NMe	0,37 ± 0,04	991 ± 21	1728 ± 39	4670	2678
27k					6,95 ± 1,21	1752 ± 202	3470 ± 226	499	252
28b					1,08 ± 0,15	103 ± 6,2	73,9 ± 8,1	68,4	95,4
28c					0,75 ± 0,02	357 ± 42	130 ± 15,8	173	476
29a					41,8 ± 2,45	4398 ± 271	6371 ± 374	152	105
29b					24,7 ± 1,93	6222 ± 729	33928 ± 2192	1374	252

✲RTI-183 och RTI-218 föreslår möjliga kopieringsfel, eftersom skillnaden mellan "CON(OMe)Me" och "CON(Me)OMe" mellan metyl och metoxi är samma.

2p-karboxamid-3p-fenyltropaner
Kort namn (S. Singh)	R	X	IC ₅₀ (nM) DAT [ ³ H]WIN 35428	IC50 (nM) 5-HTT [ ^3H_] paroxetin	IC50 (nM) NET [ ^3H_] nisoxetin	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT

29a	NH ₂	CH ₃	41,8 ± 2,45	6371 ± 374	4398 ± 271	152	105
29b	N ₍_CH2CH3 ) ₂ _	CH ₃	24,7 ± 1,93	33928 ± 2192	6222 ± 729	1374	252
29c RTI-186	N( _OCH3 ) _CH3	CH ₃	2,55 ± 0,43	3402 ± 353	422 ± 26	1334	165
29d RTI-222	4-morfolin	CH ₃	11,7 ± 0,87	>100 000	23601 ± 1156	>8547	2017

Karboxamidkopplade fenyltropandimerer

Dimerer av fenyltropaner, sammankopplade i sin dubbla form med hjälp av C2-lokanten som ändrats mot en strukturell karboxamidkonfiguration (i motsats till och bort från den vanliga inneboende ekgoninkarbmetoxin ), enligt Frank Ivy Carrolls patent inklusive sådana kemiska föreningar, möjligen så patenterade p.g.a. vara aktivt fördröjda pro-droger in vivo .

Heterocykler

Dessa heterocykler hänvisas ibland till som den " bioisosteriska ekvivalenten" av de enklare estrarna från vilka de är härledda. En potentiell nackdel med att lämna ββ-estern oreagerad är att den förutom att vara hydrolyserbar också kan epimerisera till den energimässigt mer gynnsamma trans-konfigurationen. Detta kan även hända med kokain.

Atompositioner A—C (sammansatt modell 34 )

Flera av oxadiazolerna innehåller samma antal och typer av heteroatomer, medan deras respektive bindningsstyrka uppvisar 8×-15× skillnad. Ett fynd som inte skulle förklaras av deras affinitet härrörande från vätebindning.

För att undersöka möjligheten till elektrostatiska interaktioner användes användningen av molekylära elektrostatiska potentialer (MEP) med modellförening 34 (ersätter fenyltropandelen med en metylgrupp). Med fokus på närheten av atomerna @ positionerna A—C, minima för elektrostatisk potential nära atomposition A (Δ V _min (A)), beräknat med semi-empiriska ( AM1 ) kvantmekaniska beräkningar (som överlagrar de heterocykliska ringarna och fenylringarna till fastställa det minsta i vägen för steriska och konformationella avvikelser) fann en korrelation mellan affinitet @ DAT och Δ V _min (A): varvid värdena för det senare för 32c = 0, 32g = -4, 32h = -50 & 32i = -63 kcal/mol.

I motsats till denna trend är det underförstått att en allt mer negativ Δ V _min är korrelerad med en ökning av styrkan i vätebindning, vilket är den motsatta trenden för ovanstående; detta indikerar att 2β-substituenterna (åtminstone för den heterocykliska klassen) domineras av elektrostatiska faktorer för bindning i stället för den presumtiva vätebindningsmodellen för denna substituent av den kokainliknande bindningsliganden.

3-Substituerad-isoxazol-5-yl

N-metylfenyltropaner med 1 R β,β stereokemi.
Kod (SS-nr)	X	R	DA	NE	5HT
RTI-165	Cl	3-metylisoxazol-5-yl	0,59	181	572
RTI-171	Mig	3-metylisoxazol-5-yl	0,93	254	3818
RTI-180	jag	3-metylisoxazol-5-yl	0,73	67,9	36,4
RTI-177 β-CPPIT 32g	Cl	3-fenylisoxazol-5-yl	1,28 ± 0,18	504 ± 29	2420 ± 136
RTI-176	Mig	3-fenylisoxazol-5-yl	1,58	398	5110
RTI-181	jag	3-fenylisoxazol-5-yl	2,57	868	100
RTI-184	H	metyl	43,3	—	6208
RTI-185	H	Ph	285	—	>12K
RTI-334	Cl	3-etylisoxazol-5-yl	0,50	120	3086
RTI-335	Cl	isopropyl	1.19	954	2318
RTI-336	Cl	3-(4-metylfenyl)isoxazol-5-yl	4.09	1714	5741
RTI-337	Cl	3-t-butyl-isoxazol-5-yl	7.31	6321	37K
RTI-345	Cl	p -klorfenyl	6,42	5290	>76K
RTI-346	Cl	p -anisyl	1,57	762	5880
RTI-347	Cl	p -fluorfenyl	1,86	918	7257
RTI-354	Mig	3-etylisoxazol-5-yl	1,62	299	6400
RTI-366	Mig	R = isopropyl	4.5	2523 (1550)	42 900 (3 900)
RTI-371	Mig	p -klorfenyl	8,74	>100 000 (60 200)	>100K (9090)
RTI-386	Mig	p -anisyl	3,93	756 (450)	4027 (380)
RTI-387	Mig	p -fluorfenyl	6,45	917 (546)	>100K (9400)

3-substituerad-1,2,4-oxadiazol

Heterocykliska (N-metyl)fenyltropaner med 1 R stereokemi.
Kod ( Singhs # )	X	R	DAT (IC ₅₀ nM ) förskjutning av [H3 ^] WIN 35428	NET (IC ₅₀ nM ) [H3 ^] nisoxetin	5-HTT (IC50 _nM ) [ H3 ^] paroxetin	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
ααRTI-87	H	3-metyl-1,2,4-oxadiazol	204	36K	30K
βαRTI-119	H	3-metyl-1,2,4-oxadiazol	167	7K	41K
αβRTI-124	H	3-metyl-1,2,4-oxadiazol	1028	71K	33K
RTI-125 (32a)	Cl	3-metyl-1,2,4-oxadiazol	4,05 ± 0,57	363 ± 36	2584 ± 800	637	89,6
ββ RTI-126 (31)	H	3-metyl-1,2,4-oxadiazol	100 ± 6	7876 ± 551	3824 ± 420	38,3	788
RTI-130 (32c)	Cl	3-fenyl-1,2,4-oxadiazol	1,62 ± 0,02	245 ± 13	195 ± 5	120	151
RTI-141 (32d)	Cl	3-( p -anisyl)-1,2,4-oxadiazol	1,81 ± 0,19	835 ± 8	337 ± 40	186	461
RTI-143 (32e)	Cl	3-( p -klorfenyl)-1,2,4-oxadiazol	4,06 ± 0,22	40270 ± 180 (4069)	404 ± 56	99,5	9919
RTI-144 (32f)	Cl	3-( p -bromofenyl)-1,2,4-oxadiazol	3,44 ± 0,36	1825 ± 170	106 ± 10	30.8	532
βRTI-151 (33)	Mig	3-fenyl-1,2,4-oxadiazol	2,33 ± 0,26	60 ± 2	1074 ± 130	459	25.7
αRTI-152	Mig	3-fenyl-1,2,4-oxadiazol	494	—	1995
RTI-154 (32b)	Cl	3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol	6,00 ± 0,55	135 ± 13	3460 ± 250	577	22.5
RTI-155	Cl	3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol	3,41	177	4362

RTI-4229-470 struktur. Mycket exciterad 94 pM DAT-signal. ↑ ovan: 2D- skelettavbildning . ↓ nedan: 3D- rörmodell .

N-metylfenyltropaner med 1 R β,β stereokemi.
Koda	X	2 Grupp	DAT (IC ₅₀ nM ) förskjutning av [H3 ^] WIN 35428	NETTO (IC ₅₀ nM ) förskjutning av [H3 ^] nisoxetin	5-HTT (IC ₅₀ nM ) förskjutning av [H3 ^] paroxetin	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
RTI-157	Mig	tetrazol	1557	>37K	>43K
RTI-163	Cl	tetrazol	911	—	5456
RTI-178	Mig	5-fenyl-oxazol-2-yl	35,4	677	1699
RTI-188	Cl	5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl	12.6	930	3304
RTI-189 ( 32i )	Cl	5-fenyl-oxazol-2-yl	19,7 ± 1,98	496 ± 42	1120 ± 107	56,8	25.5
RTI-194	Mig	5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl	4,45	253	4885
RTI-195	Mig	5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl	47,5	1310	>22 000
RTI-199	Mig	5-fenyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl	35,9	>24 000	>51 000
RTI-200	Cl	5-fenyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl	15.3	4142	>18 000
RTI-202	Cl	bensotiazol-2-yl	1,37	403	1119
RTI-219	Cl	5-fenyltiazol-2-yl	5,71	8516	10,342
RTI-262	Cl		188,2 ± 5,01	595,25 ± 5738	5207 ± 488	316	28
RTI-370	Mig	3-( p -kresyl)isoxazol-5-yl	8,74	6980	>100K
RTI-371	Cl	3-( p -klorfenyl)isoxazol-5-yl	13	>100K	>100K
RTI-436	Mig	-CH=CHPh	3.09	1960 (1181)	335 (31)
RTI-470	Cl	o -Cl-bensotiazol-2-yl	0,094	1590 (994)	1080 (98)
RTI-451	Mig	bensotiazol-2-yl	1,53	476 (287)	7120 (647)
32g			1,28 ± 0,18	504 ± 29	2420 ± 136	1891	394
32h			12,6 ± 10,3	929 ± 88	330 ± 196	262	73,7

Ovan är hämtat från: RTI , Kuhar, et al. US-patent 5 935 953 (1999).

OBS! Det finns dock några alternativa sätt att göra tetrazolringen på; Jämför scheman för syntes av sartan droger . Bu ₃ SnN ₃ är ett mildare val av reagens än väteazid ( jfr Irbesartan ).

Acyl (C2-propanoyl)

Indolyl jfr. Tamagnan -serien av fenyltropaner till exempel med en metylenenhetsdistans som bryter upp indolen.

# ( # )	X	Y	2 Position	config	8	DA	5-HT	NE
WF-23 ( 39n )	p-naftyl		C(O)Et	p, p	NMe	0,115	0,394	Inga data
WF-31 PIT	-Pr ⁱ	H	COET	p, p	NMe	615	54,5	Inga data
WF-11 ^✲ PTT ( 39e )	Mig	H	-COET	p, p	NMe	8.2	131	Inga data
WF-25 ( 39a )	H	H	-COET	p, p	NMe	48,3	1005	Inga data
WF-33	6-MeoBN		C(O)Et	α,β	NMe	0,13	2.24	Inga data
^✲ Förening WF-11 har visat sig, under konsekvent exponering, framkalla ett biologiskt svar som är motsatt kokain, dvs tyrosinhydroxylas - genuttryck nedreglering (istället för uppreglering som har observerats vara fallet för kronisk kokainadministration)

2β-acyl-3β-fenyltropanstrukturer
S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R ₁	R ₂	DAT [ ¹²⁵ I]RTI-55 IC ₅₀ ( nM )	5-HTT [ ^3H ] _Paroxetin Ki ( nM )	Selektivitet 5-HTT/DAT
kokain			173 ± 19	—	—
Troparil 11a (WIN 35065-2)			98,8 ± 12,2	—	—
WF-25 39a	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H5 _{_} _ _{_}	48,3 ± 2,8	1005 ± 112	20.8
39b	CH ₃	C6H5 _{_} _ _{_}	114 ± 22	1364 ± 616	12,0
39c	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-4 _- F _{_} _	15,3 ± 2,8	630 ± 67	41.2
39d	CH ₃	C6H4-4 _- F _{_} _	70,8 ± 13	857 ± 187	12.1
WF-11 39e	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-4 - _CH3_{_} _ _{_}	8,2 ± 1,6	131 ± 1	16,0
(+)-39e	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-4 - _CH3_{_} _ _{_}	4,21 ± 0,05	74 ± 12	17.6
(-)-39e	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-4 - _CH3_{_} _ _{_}	1337 ± 122	>10 000	—
39f	CH ₃	C6H4-4 - _CH3_{_} _ _{_}	9,8 ± 0,5	122 ± 22	12.4
39g	CH ₃	C6H4-4 - _C2H5_{_} _ _{_} _ _{_}	152 ± 24	78,2 ± 22	0,5
39h	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-4 _- CH ₍_CH3 ) 2 _{_}	436 ± 41	35,8 ± 4,4	0,08
39i	C2H5 _{_} _ _{_}	_C6H4-4 - C ₍_CH3 ) 3 _{_}	2120 ± 630	1771 ± 474	0,8
39j	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-4 - _C6H5_{_} _ _{_} _ _{_}	2,29 ± 1,08	4,31 ± 0,01	1.9
39k	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-2 - _CH3_{_} _ _{_}	1287 ± 322	710 000	>7,8
39l	C2H5 _{_} _ _{_}	1-naftyl	5,43 ± 1,27	20,9 ± 2,9	3.8
39m	CH ₃	1-naftyl	10,1 ± 2,2	25,6 ± 5,1	2.5
WF-23 39n	C2H5 _{_} _ _{_}	2-naftyl	0,115 ± 0,021	0,394 ± 0,074	3.5
39o	CH ₃	2-naftyl	0,28 ± 0,11	1,06 ± 0,36	3.8
39p	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-4 _- CH ₍ C2H5 ₎ 2 _{_}_{_} _	270 ± 38	540 ± 51	2.0
39q	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-4 - _C6H₁₁_{_} _ _{_} _	320 ± 55	97 ± 12	0,30
39r	C2H5 _{_} _ _{_}	C6H4-4 _- CH = _CH2_{_}	0,90 ± 0,34	3,2 ± 1,3	3.5
39s	C2H5 _{_} _ _{_}	_C6H4-4_- C ( = _CH2 ) _CH3	7,2 ± 2,1	0,82 ± 0,38	0,1

2p-acyl-3p-naftylsubstituerad

2β-acyl-3β-(substituerad naftyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktaner
Short Assignation (numerisk kod, Davies UB ) S. Singh	R	DAT [ ¹²⁵ H]RTI-55 ^ɑ IC ₅₀ nM	SERT [ ^3H ]paroxetin ^b K _i nM	NET [ ^3H ]nisoxetin ^c K _i nM	potensförhållande SERT/DAT	potensförhållande SERT/NET
WF-11 (6)	4′-Jag	8,2 ± 1,6	131 ± 10	65 ± 9,2	0,06	0,5
WF-31 (7)	4′- ⁱ Pr	436 ± 41	36 ± 4	>10 000	12	>250
WF-23 (8)	2-naftalen	0,12 ± 0,02	0,39 ± 0,07	2,9 ± 0,5	0,3	7
2β-acyl-3β-1-naftalen (9a)	4'-H	5,3 ± 1,3	21 ± 2,9	49 ± 10	0,3	18
(9b)	4′-Jag	25,1 ± 0,5	8,99 ± 1,70	163 ± 36	3	18
(9c)	4'-Et	75,1 ± 11,9	175 ± 25	4769 ± 688	0,7	27
(9d)	4′- ⁱ Pr	225 ± 36	136 ± 64	>10 000	2	>73,5
(10a)	6'-Et	0,15 ± 0,04	0,38 ± 0,19	27,7 ± 9,6	0,4	74
(10b)	6′- ⁱ Pr	0,39 ± 0,04	1,97 ± 0,33	inga data	0,2	—
(10c ^e )	6′- OMe	0,13 ± 0,04	2,24 ± 0,34	inga data	0,05	—
(10d)	5'-Et, 6'-OMe	30,8 ± 6,6	7,55 ± 1,57	3362 ± 148	4.1	445
(10e)	5'-C(Me)=CH2 _, 6'-OMe	45,0 ± 3,7	88,0 ± 13,3	2334 ± 378	0,5	26,5
(10f)	6′-I	0,35 ± 0,07	0,37 ± 0,02	inga data	1.0	—
(10 g)	7′-I	0,45 ± 0,05	0,47 ± 0,02	inga data	0,5 ^d	—
(10h)	5'-NO2 _, 6'-OMe	148 ± 50	15 ± 1,6	inga data	10	—
(10i)	5′-I, 6′-OMe	1,31 ± 0,33	2,27 ± 0,31	781 ± 181	0,6	344
(10j)	5′-KOM, 6′-OMe	12,6 ± 3,8	15,8 ± 1,65	498 ± 24	0,8	32
(11a)	2p-COCH3 _, 1-naftyl	10 ± 2,2	26 ± 5,1	165 ± 40	0,4	6.3
(11b)	2a-COCH3 _, 1-naftyl	97 ± 21	217 ± 55	inga data	0,45	—
(11c)	2a- _COCH2CH3 , 2- _naftyl	2,51 ± 0,82	16,4 ± 2,0	68,0 ± 10,8	0,15	4.1
(11d)	2p-COCH3 _, 2-naftyl	1,27 ± 0,15	1,06 ± 0,36	4,9 ± 1,2	1.2	4.6
(11e)	2p-COCH(CH3 ₎ 2,2 _- naftyl	0,25 ± 0,08	2,08 ± 0,80	37,6 ± 10,5	0,12	18.1
(11f) 79a	2β- _COCH2CH3_, 2-naftyl, N8 - demetyl	0,03 ± 0,01	0,23 ± 0,07	2,05 ± 0,9	0,13	8.9

^ɑ
ospecifik bindning bestämdes i närvaro av 1,0 μM WF-23 (källan likställer WF-23 som analog 3a, men tabellen ger # som analog 8)
^b ospecifik bindning bestämdes i närvaro av 10,0 μM fluoxetin

^c ospecifik bindning bestämdes i närvaro av 1,0 μM desipramin
^d -förhållandet visas som halverat; ett möjligt kopieringsfel på grund av närhet till 1:1 av andra angivna värden
^Källorna skiljer sig åt om C2-positionen acyl är alfa- eller betakonfigurerad

Esterreduktion

Notera: p -fluorfenyl är svagare än de andra. RTI-145 är inte peroxi , det är ett metylkarbonat .

Koda	X	2 Position	config	8	DA	5-HT	NE
RTI-100	F	-CH2OH _{_} _	p, p	NMe	47	4741	inga data
RTI-101	jag	-CH2OH _{_} _	p, p	NMe	2.2	26	inga data
RTI-99	Br	-CH2OH _{_} _	p, p	NMe	1,49	51	inga data
RTI-93	Cl	-CH2OH _{_} _	p, p	NMe	1,53	204	43,8
RTI-105	Cl	-CH20Ac _{_} _	p, p	NMe	1,60	143	127
RTI-123	Cl	-CH ₂ OBz	p, p	NMe	1,78	3,53	393
RTI-145	Cl	-CH ₂ OCO ₂ Me	p, p	NMe	9,60	2,93	1,48

2-alkan/alken

2-alkan/alken-3-fenyltropaner
Singhs #	R	X	DAT mazindol förskjutning	DA-upptag	5-HT-upptag	Selektivitet DA-upptagning/DAT-bindning
11a WIN 35062-2			89,4	53,7	186	0,6
11c			0,83 ± 00,7	28,5 ± 0,9	—	34.3
11f			5,76	6,92	23.2	1.2
41a	(CH ₂ ) ₂ CH ₃	H	12.2	6,89	86,8	0,6
41b	( _CH2 ) _3C6H5 _ _{_} _ _{_}	H	16 ± 2 ^a	43 ± 13 ^b	—	2.7
42	(CH ₂ ) ₂ CH ₃	F	5,28	1,99	21.7	0,4
43a	CH= _CH2	Cl	0,59 ± 0,15	2,47 ± 0,5	—	4.2
43b	E-CH=CHCl	Cl	0,42 ± 0,04	1,13 ± 0,27	—	2.7
43c	Z-CH=CHCl	Cl	0,22 ± 0,02	0,88 ± 0,05	—	4.0
43d	E- CH ₌_CHC6H5	Cl	0,31 ± 0,04	0,66 ± 0,01	—	2.1
43e	Z- CH ₌_CHC6H5	Cl	0,14 ± 0,07	0,31 ± 0,09	—	2.2
43f	CH ₂ CH ₃	Cl	2,17 ± 0,20	2,35 ± 0,52	—	1.1
43 g	(CH ₂ ) ₂ CH ₃	Cl	0,94 ± 0,08	1,08 ± 0,05	—	1.1
43h	(CH ₂ ) ₃ CH ₃	Cl	1,21 ± 0,18	0,84 ± 0,05	—	0,7
43i	(CH ₂ ) ₅ CH ₃	Cl	156 ± 15	271 ± 3	—	1.7
43j	( _CH2 ) _2C6H5 _ _{_} _ _{_}	Cl	1,43 ± 0,03	1,54 ± 0,08	—	1.0
44a	(CH ₂ ) ₂ CH ₃	CH ₃	1,57	1.10	10.3	0,7
44b	(CH ₂ ) ₃ CH ₃	CH ₃	1,82	1,31	15.1	0,7
45	(CH ₂ ) ₂ CH ₃	H	74,9	30.2	389	0,4
46	(CH ₂ ) ₂ CH ₃	F	21.1	12.1	99,6	0,6
47a	(CH ₂ ) ₂ CH ₃	CH ₃	8,91	11.8	50,1	1.3
47b	(CH ₂ ) ₃ CH ₃	CH ₃	11.4	10.1	51,0	0,9

^a K _i- värde för förskjutning av WIN 35428. ^b IC ₅₀ -värde.

Förening 48

para -hydro

para -klor

Irreversibla kovalenta ( jfr joniska) C2-ligander

Irreversibel ( fenylisotiocyanat ) bindande ligand ( Murthy, V.; Martin, TJ; Kim, S.; Davies, HML; Childers, SR (2008). " In vivo karakterisering av en ny fenylisotiocyanattropananalog vid monoamintransportörer i råtthjärna" . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 326 (2): 587–595. doi : 10.1124 /jpet.108.138842 . PMID 18492949. S2CID 5996473. ) RTI-76: 4'-isotiocyanatofenyl (lR,2S,3S,5S)-3-(4-klorfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylat . Även känd som: 3β-(p-klorfenyl)tropan-2β-karboxylsyra p-isotiocyanatofenylmetylester .

C2 Acyl, N8 fenylisotiocyanat

HD-205 (Murthy et al., 2007)

Notera kontrasten till de kovalenta bindningsställena för fenylisotiocyanat jämfört med den på p-Isococ , en icke-fenyltropan-kokainanalog.

Benstropinbaserade (C2-position hetero-substituerade) fenyltropaner

2-(diarylmetoximetyl)-3β-aryltropaner & 2β-[3-(diarylmetoxi)propyl]-3β-aryltropaner.
Förening	R	X	Y	[ ³ H]WIN 35 428 @ DAT K _i (nM)	[ ³ H]Citalopram @ SERT K _i (nM)	[ ³ H]Nisoxetine @ NET K _i (nM)	[ ^3H ] Pirenzepin @ M1Ki _{_} ( _nM )

9a	CH ₃	H	H	34 ± 2	121 ± 19	684 ± 100	10 600 ± 1 100
9b	F	H	H	49 ± 12	—	—	—
9c	Cl	H	H	52 ± 2,1	147 ± 8	1 190 ± 72	11 000 ± 1 290
9d	CH ₃	Cl	H	80 ± 9	443 ± 60	4 400 ± 238	31 600 ± 4 300
9e	F	Cl	H	112 ± 11	—	—	—
9f	Cl	Cl	H	76 ± 7	462 ± 36	2 056 ± 236	39 900 ± 5 050
9g	CH ₃	F	F	62 ± 7	233 ± 24	1 830 ± 177	15 500 ± 1 400
9h	F	F	F	63 ± 13	—	—	—
9i	Cl	F	F	99 ± 18	245 ± 16	2 890 ± 222	16 300 ± 1 300

10a	CH ₃	H	H	455 ± 36	530 ± 72	2 609 ± 195	12 600 ± 1 790
10c	Cl	H	H	478 ± 72	408 ± 16	3 998 ± 256	11 500 ± 1 720
10d	CH ₃	Cl	H	937 ± 84	1 001 ± 109	22 500 ± 2 821	18 200 ± 2 600
10f	Cl	Cl	H	553 ± 106	1 293 ± 40	5 600 ± 183	9 600 ± 600
10 g	CH ₃	F	F	690 ± 76	786 ± 67	16 000 ± 637	9 700 ± 900
10i	Cl	F	F	250 ± 40	724 ± 100	52 300 ± 13 600	9 930 ± 1 090

12a	H	H	H	139 ± 15	61 ± 9	207 ± 30	7 970 ± 631
12b	H	Cl	H	261 ± 19	45 ± 3	—	24 600 ± 2 930
12c	H	F	F	60 ± 7	—	—	—

F&B-serien (biotinsidokedjor etc.)

Ett patent hävdar att en serie föreningar med biotinrelaterade sidokedjor är bekämpningsmedel .

Bilder av biotin C2 sidokedjebundna fenyltropaner, klicka för att

Koda	para -X	C2-Tropane Position	config	DA	NE	5-HT
—	H	F1	p, p	—	—	—
RTI-224	Mig	F1 ^c	p, p	4,49	—	155,6
RTI-233	Mig	F2	p, p	4,38	516	73,6
RTI-235	Mig	F3 ^d	p, p	1,75	402	72,4
—	—	F3	p, p	—	—	—
RTI-236	Mig	B1 ^d	p, p	1,63	86,8	138
RTI-237	Mig	B2 ^d	p, p	7,27	258	363
RTI-244	Mig	B3 ^d	p, p	15.6	1809	33,7
RTI-245	Cl	F4 ^c	p, p	77,3	—	—
RTI-246	Mig	F4 ^c	p, p	50,3	3000	—
—	—	F5	p, p	—	—	—
RTI-248	Cl	F6 ^c	p, p	9,73	4674	6,96
RTI-249	Cl	F1 ^c	p, p	8.32	5023	81,6
RTI-266	Mig	F2	p, p	4,80	836	842
RTI-267	Mig	F7 fel	p, p	2,52	324	455
RTI-268	Mig	F7 höger	p, p	3,89	1014	382
RTI-269	Mig	F8	p, p	5,55	788	986

Diverse ( dvs. Övrigt/Övrigt) C2-substituenter

Koda	X	2 Position	config	8	DA	5-HT	NE
RTI-102	jag	CO ₂ H	p, p	NMe	474	1928	43 400
RTI-103	Br	CO ₂ H	p, p	NMe	278	3070	17 400
RTI-104	F	CO ₂ H	p, p	NMe	2744	>100K	>100K
RTI-108	Cl	-CH2Cl _{_} _	p, p	NMe	2,64	98	129,8
RTI-241	Mig	-CH ₂ CO ₂ Me	p, p	NMe	1.02	619	124
RTI-139	Cl	-CH3 _{_}	p, p	NMe	1,67	85	57
RTI-161	Cl	-C≡N	p, p	NMe	13.1	1887	2516
RTI-230	Cl	H ₃ C–C=CH ₂	p, p	NMe	1,28	57	141
RTI-240	Cl	-CHMe ₂	p, p	NMe	1,38	38,4	84,5
RTI-145	Cl	-CH ₂ OCO ₂ Me	p, p	NMe	9,60	2,932	1,478
RTI-158	Mig	-C≡N	p, p	NMe	57	5095	1624
RTI-131	Mig	-CH2NH2 _{_} _ _{_}	p, p	NMe	10.5	855	120
RTI-164	Mig	-CH2NHMe _{_} _	p, p	NMe	13.6	2246	280
RTI-132	Mig	-CH2NMe2 _{_} _ _{_}	p, p	NMe	3,48	206	137
RTI-239	Mig	-CHMe ₂	p, p	NMe	0,61	114	35,6
RTI-338	Et	-CO ₂ CH ₂ Ph	p, p	NMe	1104	7,41	3366
RTI-348	H	-Ph	p, p	NMe	28.2	>34 000	2670

C2-trunkerad/deskarboxyl (icke-ekgonin utan 2-positions-ersättningstropaner)

Aryl-tropener

WO 2004113297 , Peters, Dan; Olsen, Gunnar M. & Nielsen, Elsebet Oestergaard et al., "Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors", publicerad 2004-12-29, tilldelad NeuroSearch AS

Testförening	DA-upptag IC ₅₀ (μM)	NA-upptag IC ₅₀ (μM)	5-HT-upptag IC ₅₀ (μM)
(+)-3-(4-klorfenyl)-8-H-aza-bicyklo[3.2.1]okt-2-en	0,26	0,028	0,010
(+)-3-naftalen-2-yl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en	0,058	0,013	0,00034
(–)-8-metyl-3-(naftalen-2-yl)-8-azabicylo[3.2.1]okt-2-en	0,034	0,018	0,00023

US 0

8-AZABICYKLO[3.2.1]OKT-2-ENDERIVAT
Testförening	DA-upptag IC ₅₀ (μM)	NE-upptag IC ₅₀ (μM)	5-HT-upptag IC ₅₀ (μM)
(±)-3-(3,4-diklorfenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en	0,079	0,026	0,0047

US-patent 2 001 047 028

Testförening	DA-upptag IC ₅₀ (μM)	NE-upptag IC ₅₀ (μM)	5-HT-upptag IC ₅₀ (μM)
(±)-3-(4-cyanofenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en	18	4.9	0,047
(±)-3-(4-nitrofenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en	1.5	0,5	0,016
(±)-3-(4-trifluormetoxifenyl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en	22.00	8.00	0,0036

Enantioselektiva icke-standardkonfigurationer (icke-2β-,3β-)

β,α Stereokemi

Sammansättning (RTI #) (S. Singhs #)	X	2 Grupp	config	8	DAT IC ₅₀ ( nM ) [ ^3H ]WIN 35428	5-HTT IC50 ( nM ) [ ^3H_] paroxetin	NET IC50 ( nM ) [ ^3H_] nisoxetin	selektivitet 5-HTT/DAT	selektivitet NET/DAT
RTI-140 20a	H	CO ₂ Jag	p,a	NMe	101 ± 16	5 701 ± 721	2 076 ± 285	56,4	20.6
RTI-352 ^ɑ 20d	jag	CO ₂ Jag	p,a	NMe	2,86 ± 0,16	64,9 ± 1,97	52,4 ± 4,9	22.8	18.4
RTI-549	Br	CO ₂ Jag	p,a	NMe	—	—	—	—	—
RTI-319 ^b	3a-2-naftyl	CO ₂ Jag	p,a	NMe	1,1 ± 0,09	11,4 ± 1,3	70,2 ± 6,28	—	—
RTI-286 ^c 20b	F	CO ₂ Jag	p,a	NMe	21 ± 0,57	5062 ± 485	1231 ± 91	241	58,6
RTI-274 ^d	F	CH2O (3',4'-MD-fenyl ₎	p,a	NH	3,96	5,62	14.4	—	—
RTI-287	Et	CO ₂ Jag	p,a	NMe	327	1687	17 819	—	—
20c	Cl	CO ₂ Jag	p,a	NMe	2,4 ± 0,2	998 ± 120	60,1 ± 2,4	416	25,0
20e	Mig	CO ₂ Jag	p,a	NMe	10,2 ± 0,08	4250 ± 422	275 ± 24	417	27,0
	Bn	CO ₂ Jag	p,a	NMe	—	—	—	—	—

^ɑ U.S. Patent 6,358,492 ^b U.S. Patent 7,011,813 ^c U.S. Patent 7,011,813 ^d U.S. Patent 7,291,737

α,β Stereokemi

CA 2112084

Förening	DA (μM)	MED (mg/kg)	Dos (mg/kg)	Aktivitet	Aktivitet
(2R,3S)-2-(4-klorfenoximetyl)-8-metyl-3-(3-klorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan	0,39	<1	50	0	0
(2R,3S)-2-(karboximetyl)-8-metyl-3-(2-naftyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan	0,1	1	25	0	0
(2R,3S)-2-(karboximetyl)-8-metyl-3-(3,4-diklorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan	0,016	0,25	50	+	+++

di-klor; para - & meta - i tandem (α,β-konfigurerade fenyltropaner)

US-patent 2 001 047 028

Förening	X	2 Grupp	config	8	DA	5-HT	NE
Brasofensine	Cl ₂	metylaldoxim	α,β	NMe	—	—	—
Tesofensine	Cl ₂	etoximetyl	α,β	NMe	65	11	1.7
NS-2359 (GSK-372 475)	Cl ₂	Metoximetyl	α,β	NH	—	—	—

fumarsyrasalter (av α,β-konfigurerade fenyltropaner)

WO 2004072075 , Peters, Dan; Nielsen, Elsebet Oestergaard & Olsen, Gunnar M. et al., "Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter reuptake inhibitors", publicerad 2004-08-26, tilldelad NeuroSearch SOM

Testförening	DA-upptag IC ₅₀ (μM)	NE-upptag IC ₅₀ (μM)	5-HT-upptag IC ₅₀ (μM)
(2R,3S)-2-(2,3-diklorfenoximetyl)-8-metyl-3-(3-klorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,062	0,035	0,00072
(2R,3S)-2-(naftalenoximetan)-8-metyl-3-(3-klorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,062	0,15	0,0063
(2R,3S)-2-(2,3-diklorfenoximetyl)-8-H-3-(3-klorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,10	0,048	0,0062
(2R,3S)-2-(naftyloximetan)-8-H-3-(3-klorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,088	0,051	0,013

Arene motsvarande förändringar

r| ^6-3p- (övergångsmetallkomplexbundna fenyl)tropaner

× -substitutionsbild av både krom- och ruteniumbensen pi-symmetri som underlättar PTs. 21b kan framställas från ferrocener och perrhenat genom en dubbelligandöverföringsreaktion (DLT).

Till skillnad från metallkomplexerade PTs skapade med avsikten att göra användbara radioligander , producerades 21a och 21b eftersom deras η ⁶ - koordinerade del dramatiskt förändrade den elektroniska karaktären och reaktiviteten hos bensenringen, såväl som en sådan förändring som tillför asymmetrisk molekylvolym till annars plan arenringenhet hos molekylen. ( jfr Dewar –Chatt–Duncanson-modellen ). Dessutom blir den plana dimensionen av den staplade övergångsmetallaren delokaliserad ( jfr Bloom och Wheeler.).

21a var dubbelt så potent som både kokain och troparil vid förskjutning av β-CFT, samt uppvisade hög och låg affinitet Ki _- värden på samma sätt som dessa två föreningar. Medan dess hämning av DA-upptag visade att det var jämförbart ekvipotent med kokain och troparil. 21b däremot hade en hundrafaldig minskning i högaffinitetsställebindning jämfört med kokain och en styrka 10× mindre för att hämma DA-upptag. Att intyga dessa som sanna exempel på användbara effektiva tillämpningar för bioorganometallisk kemi .

Trikarbonyl-3β-krom innehållande fenyltropan, med ungefär dubbelt så stark Ki _- affinitet som moderförening vid samma medeleffekt.

Skillnaden i bindning för de två bensenmetallkelaterna antas bero på elektrostatiska skillnader snarare än deras respektive storleksskillnad. De heldragna konvinklarna, mätta med den steriska parametern ( dvs θ ) är θ =131° för Cr(CO) ₃ medan Cp*Ru var θ =187° eller endast 30% större. Trikarbonyldelen anses vara ekvivalent med cyklopenta-dienyl (Cp)-liganden .

Diagram som indikerar triflatet, inom parentes, överlagrat som en direkt koppling mellan η ^6- bensenen som innehåller dess övergångsmetall fixerad på η ⁵ -penta-metyl (fem-metyler) cyklopenta-dienyl (femsidig ring) bredvid bensenen i tre dimensioner .

Förskjutning av receptorbunden [ ^3H ]WIN 35428 och hämning av [ ^3H ]DA-upptag genom övergångsmetallkomplex av 3β-fenyltropaner
Strukturera	Förening # (S. Singh) Systematiskt namn	K _i ( nM ) ^ɑ	IC ₅₀ ( nM )	selektivitetsbindning /upptag
	21a ^c	17 ± 15 ^b 224 ± 83	418	24.6
	21b ^d	2280 ± 183	3890	1.7
Kokain		32 ± 5 388 ±221	405	12.6
Troparil (11a)		33 ± 17 314 ± 222	373	11.3

^ɑ Bindningsdata passar en tvåplatsmodell bättre än en enplatsmodell
^b K _i- värdet för enplatsmodellen var 124 ± 10 nM
^c IUPAC: [ η6- (2β-karbometoxi-3β-fenyl)tropan] ^{trikarbonylkrom}
^d IUPAC: [ η5- (pentametylcyklopentadienyl)]-[ η6- (2β-karbometoxi-3β-fenyl)tropan ^{] rutenium-(II}⁾ triflat

3-(2-tiofen) och 3-(2-furan)

US-patent 7,247,643

Koda	Förening	DA (μM)	NE (μM)	5-HT (μM)
1	(2R,3S)-2-(2,3-Diklorfenoximetyl)-8-metyl-3-(2-tienyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,30	0,0019	0,00052
2	(2R,3S)-2-(1-naftyloximetyl)-8-metyl-3-(2-tienyl)-8-aza-bicyklo-[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,36	0,0036	0,00042
3	(2R,3S)-2-(2,3-Diklorfenoximetyl)-8-metyl-3-(2-furanyl)-8-aza-bicyklo-[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,31	0,00090	0,00036
4	(2R,3S)-2-(1-naftyloximetyl)-8-metyl-3-(2-furanyl)-8-aza-bicyklo-[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,92	0,0030	0,00053
5	(2R,3S)-2-(2,3-Diklorfenoximetyl)-8-H-3-(2-tienyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,074	0,0018	0,00074
6	(2R,3S)-2-(1-naftyloximetyl)-8-H-3-(2-tienyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanfumarsyrasalt	0,19	0,0016	0,00054

Tiofenyltropaner

Diaryl

Fluoxetinhomolog , även: Hanna et al. (2007) jfr. paroxetinhomolog PTs	ZIENT:

6/7-tropanposition ersatt

2p-karbometoxi 6/7 substituerad

6/7-substituerade 2-karbometoxi-fenyltropaner
Förening # (S. Singh)	Utbyte	DAT (IC ₅₀ nM ) förskjutning av [H3 ^] WIN 35428	5-HTT (IC50 _nM ) [ H3 ^] Citalopram	Selektivitet 5-HTT/DAT
Kokain	H	65 ± 12	-	-
103a	3β,2β, 7-OMe 3',4'- _Cl2	86 ± 4,7	884 ± 100	10.3
103b	3β,2β, 7-OH 3',4'- _Cl2	1,42 ± 0,03	28,6 ± 7,8	20.1
103c	3α,2β, 7-OH 3',4'- _Cl2	1,19 ± 0,16	1390 ± 56	1168
104a	3β,2β, 6-OH 4'-Me	215 ^ɑ	-	-
104b	3p,2a, 6-OH 4'-Me	15310 ^ɑ	-	-
104c	3a,2p, 6-OH 4'-Me	930 ^ɑ	-	-
104d	3a,2a, 6-OH 4'-Me	7860 ^ɑ	-	-

^ɑ IC ₅₀ -värde för undanträngning av [H ³ ]mazindol. IC ₅₀ för kokain 288 nM för undanträngning av [H ³ ]mazindol

3-butyl 6/7 substituerad

6/7-substituerade 3-butyl-fenyltropaner
Förening # (S. Singh)	Substitut	K _i nM förskjutning av [H3 ^] mazindolbindning	K _i nM [H3 ^] DA-upptag	Selektivitetsupptagning /bindning
Kokain	H	270 ± 0,03	400 ± 20	1.5
121a	7p-CN	2020 ± 10	710 ± 40	0,3
121b	6p-CN	3040 ± 480	6030 ± 880	2.0
121c	7β - _SO2Ph	4010 ± 310	8280 ± 1340	2.1
121d	6β - _SO2Ph	4450 ± 430	8270 ± 690	1.8
121e	7a-OH	830 ± 40	780 ± 60	0,9
121f	H	100 ± 10	61 ± 10	0,6
121g	7p-CN	24 000 ± 3 420	32100 ± 8540	1.3
121h	6p-CN	11300 ± 1540	26600 ± 3330	2.3
121i	7β - _SO2Ph	7690 ± 2770	7050 ± 450	0,9
121j	6β - _SO2Ph	4190 ± 700	8590 ± 1360	2.0
121k	7a - _S02Ph	3420 ± 1100	-	-
121 1	7p-S02Ph _, 7a-F	840 ± 260	2520 ± 290	3.0
121m	7a-F	200 ± 10	680 ± 10	3.4
121n	7p-F	500 ± 10	550 ± 140	1.1

mellanliggande 6- och 7-positionssyntesmodifierade fenyltropaner

6/7-syntetiska mellanprodukter
Förening # (S. Singh)	Ersättare W	Substitut X	Ersättare Y	Substitut Z
(±)-122a	CN	H	H	H
(±)-122b	H	H	CH	H
(±)-122c	H	CH	H	H
(±)-122d	H	H	H	CH
(±)-122e	SO ₂ Ph	H	H	H
(±)-122f	H	H	SO ₂ Ph	H
(±)-122 g	H	SO ₂ Ph	H	H
(±)-122h	SO ₂ Ph	F	H	H
(±)-122i	F	SO ₂ Ph	H	H
(±)-122j	H	H	SO ₂ Ph	F

8-tropan (brohuvud) position modifierad

Nortropaner ( N -demetylerade)

NS2359 (GSK-372 475)

Det är väl etablerat att elektrostatisk potential runt para -positionen tenderar att förbättra MAT- bindningen. Detta tros också vara fallet för metapositionen, även om den är mindre studerad. N-demetylering potentierar dramatiskt NET- och SERT-affiniteten, men effekterna av detta på DAT-bindning är obetydliga. Det är naturligtvis inte alltid så. För ett intressant undantag från denna trend, se Taxil -dokumentet. Det finns gott om bevis som tyder på att N-demetylering av alkaloider sker naturligt in vivo via ett biologiskt enzym. Det faktum att hydrolys av estern leder till inaktiva metaboliter betyder att detta fortfarande är huvudsättet för deaktivering för analoger som har en lätt metaboliserad 2-estersubstituent. Den bifogade tabellen ger en bra illustration av effekten av denna kemiska transformation på MAT-bindningsaffiniteter. OBS När det gäller både nokain och petidin är N-demetylföreningar mer toxiska och har en minskad anfallströskel.

Utvalda ββ Nortropanes
Kod (SS-nr)	X para ^{(om inte positionen annat anges inline)}	DA	5HT	NE
RTI-142 75b	F	4,39	68,6	18.8
RTI-98 75d Inte heller ^ɑ -RTI-55	jag	0,69	0,36	11.0
RTI-110 75c	Cl	0,62	4.13	5,45
RTI-173 75f	Et	49,9	8.13	122
RTI-279 Inte heller ^ɑ -RTI-280	para -Me meta -I	5,98 ± 0,48	1,06 ± 0,10	74,3 ± 3,8
RTI-305 Inte heller ^ɑ -RTI-360/ 11y	Etynyl	1,24 ± 0,11	1,59 ± 0,2	21,8 ± 1,0
RTI-307 Inte heller ^ɑ -RTI-281/ 11z	Propynyl	6,11 ± 0,67	3,16 ± 0,33	115,6 ± 5,1
RTI-309 Nor ^ɑ - 11t	Vinyl	1,73 ± 0,05	2,25 ± 0,17	14,9 ± 1,18
RTI-330 Nor ^ɑ - 11s	Isopropyl	310,2 ± 21	15,1 ± 0,97	—
RTI-353	para -Et meta -I	330,54 ± 17,12	0,69 ± 0,07	148,4 ± 9,15

^ɑ Den N -demetylerade varianten av ( dvs sammansatt kodnamn efter bindestreck)

N -demetylering av olika p,pp - HC-fenyltropaner
N -Me förening kod# → N -demetylerat derivat förening kod #	para -X	[ ^{^} H]Paroxetin	[ ³ H]VINNING 35 428	[ ^3H ]Nisoxetin
11 g → 75f	Etyl	28,4 → 8,13	55 → 49,9	4 029 → 122
11t → 75i	Vinyl	9,5 → 2,25	1,24 → 1,73	78 → 14,9
11y → 75n	Etynyl	4,4 → 1,59	1,2 → 1,24	83,2 → 21,8
11r → 75 g	1-Propyl	70,4 → 26	68,5 → 212	3 920 → 532
11v → 75k	trans - propenyl	11,4 → 1,3	5,29 → 28,6	1 590 → 54
11w → 75l	cis -propenyl	7,09 → 1,15	15 → 31,6	2 800 → 147
11x → 75 m	Allyl	28,4 → 6,2	32,8 → 56,5	2 480 → 89,7
11z → 75o	1- Propynyl	15,7 → 3,16	2,37 → 6,11	820 → 116
11s → 75h	i -Propyl	191 → 15,1	597 → 310	75 000 → ?
11u → 75j	2- Propenyl	3,13 → 0,6	14,4 → 23	1 330? → 144

N -Demetylerande fenyltropaner för att hitta en NRI
Isomer	4′	3′	NE	DA	5HT
p, p	Mig	H	60 → 7,2	1,7 → 0,84	240 → 135
p, p	F	H	835 → 18,8	15,7 → 4,4	760 → 68,6
p, p	Cl	H	37 → 5,45	1,12 → 0,62	45 → 4,13
p,a	Mig	H	270 → 9	10,2 → 33,6	4250 → 500
p,a	F	H	1200 → 9,8	21 → 32,6	5060 → 92,4
p,a	Cl	H	60 → 5,41	2.4 → 3.1	998 > 53,3
p,a	F	Mig	148 → 4,23	13,7 → 9,38	1161 → 69,8
p,a	Mig	F	44,7 → 0,86	7,38 → 9	1150 → 97,4

"Intresset för NET-selektiva läkemedel fortsätter, vilket framgår av utvecklingen av atomoxetin , manifaxin och reboxetin som nya NET-selektiva föreningar för behandling av ADHD och andra CNS-störningar som depression" (FIC, et al. 2005).

N- norfenyltropaner
Kort namn (S. Singh)	Para -X	DAT [ ³ H]WIN 35428 IC ₅₀ (nM)	5-HTT [ ^3H ]Paroxetine IC ₅₀ (nM)	NET [ ³ H]Nisoxetine IC ₅₀ (nM)	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
Norkokain	H	206 ± 29	127 ± 13	139 ± 9	0,6	0,7
75a	H	30,8 ± 2,3	156 ± 8	84,5 ± 7,5	5.1	2.7
75b	F	4,39 ± 0,20	68,6 ± 2,0	18,8 ± 0,7	15.6	4.3
75c	Cl	0,62 ± 0,09	4,13 ± 0,62	5,45 ± 0,21	6.7	8.8
75d	jag	0,69 ± 0,2	0,36 ± 0,05	7,54 ± 3,19	0,5	10.9
75e	para -I & 2β- _CO2CH ( _CH3 ) ₂	1,06 ± 0,12	3,59 ± 0,27	132 ± 5	3.4	124
75f	C2H5 _{_} _ _{_}	49,9 ± 7,3	8,13 ± 0,30	122 ± 12	0,2	2.4
75g	n - _C3H₇ _	212 ± 17	26 ± 1,3	532 ± 8,1	0,1	2.5
75h	CH( _CH3 ) ₂	310 ± 21	15,1 ± 0,97	-	0,05	-
75i	CH= _CH2	1,73 ± 0,05	2,25 ± 0,17	14,9 ± 1,18	1.3	8.6
75j	C-CH ₃ ║ CH ₂	23 ± 0,9	0,6 ± 0,06	144 ± 12	0,03	6.3
75k	trans -CH= _CHCH3	28,6 ± 3,1	1,3 ± 0,1	54 ± 16	0,04	1.9
75 l	cis -CH= _CHCH3	31,6 ± 2,2	1,15 ± 0,1	147 ± 4,3	0,04	4.6
75m	CH2CH = _CH2_{_}	56,5 ± 56	6,2 ± 0,3	89,7 ± 9,6	0,1	1.6
75n	CH=CH	1,24 ± 0,11	1,59 ± 0,2	21,8 ± 1,0	1.3	17.6
75o	CH≡CCH ₃	6,11 ± 0,67	3,16 ± 0,33	116 ± 5,1	0,5	19,0
75p ^ɑ	3,4- _Cl2	0,66 ± 0,24	1,4 ^b	-	2.1	-

^ɑ Dessa värden bestämdes i Cynomolgus apa caudate-putamen ^b Radioliganden som användes för 5-HTT var [ ^3H ]citalopram

2p-propanoyl- N -norfenyltropaner
Kort namn (S. Singh)	DAT [ ¹²⁵ I]RTI-55 IC ₅₀ (nM)	5-HTT [ ^3H ]Paroxetine _Ki ( nM)	NET [ ³ H]Nisoxetine _Ki ( nM)	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
79a	0,07 ± 0,01	0,22 ± 0,16	2,0 ± 0,09	3.1	28.6
79b	4,7 ± 0,58	19 ± 1,4	5,5 ± 2,0	4.0	1.2
79c	380 ± 110	5,3 ± 1,0	3400 ± 270	0,01	8.9
79d	190 ± 17	150 ± 50	5100 ± 220	0,8	26.8
79e	490 ± 120	85 ± 16	4300 ± 1100	0,1	8.8
79f	1,5 ± 1,1	0,32 ± 0,06	10,9 ± 1,5	0,2	7.3
79g	16 ± 4,9	0,11 ± 0,02	94 ± 18	0,07	5.9

Paroxetinhomologer

Se N -metylparoxetin-homologerna jfr. di-arylfenyltropaner för en annan SSRI approximerad hybrid: den fluoxetinbaserade homologen av fenyltropanklassen.

2-(3,4-(Metylendioxi)fenoxi)metyl-norfenyltropan bindningsstyrka
Kort namn (S. Singh)	Stereokemi	DAT [ ³ H]WIN 35428 IC ₅₀ (nM)	5-HTT [ ^3H ]Paroxetine IC ₅₀ (nM)	NET [ ³ H]Nisoxetine IC ₅₀ (nM)	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
Paroxetin	-	623 ± 25	0,28 ± 0,02	535 ± 15	0,0004	0,8
R -81a	2p,3p	835 ± 90	480 ± 21	37400 ± 1400	0,6	44,8
R -81b	2a,3p	142 ± 13	90 ± 3,4	2500 ± 250	0,6	17.6
R -81c	2p,3a	3,86 ± 0,2	5,62 ± 0,2	14,4 ± 1,3	1.4	3.7
S -81d	2p,3p	1210 ± 33	424 ± 15	17300 ± 1800	0,3	14.3
S -81e	2a,3p	27,6 ± 2,4	55,8 ± 5,73	1690 ± 150	2.0	61,2
S -81f	2p,3a	407 ± 33	19 ± 1,8	1990 ± 176	0,05	4.9

N -ersatt (S,O,C)

R-97a (ovan) & S-97b (nedan), båda exempel på interm. synth. driva. i R/S-90 & 91- serien av fenyltropaner; visar sönderfallet av bensenstrukturen under den syntetiska processen som föregår skapandet av liknande serier av PT.

Kvävet i åtta positioner har visat sig inte vara ett exklusivt nödvändigt funktionellt ankare för bindning vid MAT för fenyltropaner och relaterade föreningar. Svavel, syre och till och med avlägsnandet av alla heteroatomer, vilket bara lämnar kolskelettet i strukturen i den överbryggade positionen, visar fortfarande distinkt affinitet för monoamintransportörens kokainmålställe och fortsätter att bilda en jonbindning med en mätbar grad av rimlig effektivitet.

Förening	X	2 Grupp	config	8	DA	5-HT	NE
Tropoxan	Cl, Cl	CO ₂ Jag	(racemisk) β,β	O	3.3	6.5	Inga data
O-4210	p -F	3-metyl-5-isoxazol	p, p	S	7,0	>1000	Inga data

Mittsyntstadiet i liknande sammansättningsberedning som ovan.

8-oxa brohuvudsersättningar

8-Oxanortropaner, bindningshämning med användning av apa caudate-putamen
Förening # (S. Singh)	Para - ( meta -)	DAT (IC ₅₀ nM ) förskjutning av [H3 ^] WIN 35428	5-HTT (IC50 _nM ) [ H3 ^] Citalopram	Selektivitet 5-HTT/DAT
R/S -90a	H	>1000	>1000	-
R/S -90b	F	546	2580	4.7
R/S -90c	Cl	10	107	10.7
R/S -90d	Br	22	30	1.4
R/S -90e	jag	7	12	1.7
R/S -90f	3,4- _Cl2	3,35	6,52	1.9
R -90g	3,4- _Cl2	3.27	4,67	1.4
S -90h	3,4- _Cl2	47	58	1.2
R/S -91a	H	1990	11440	5.7
R/S -91b	F	>1000	>10 000	-
R/S -91c	Cl	28,5	816	28.6
R/S -91d	Br	9	276	30.7
R/S -91e	jag	42	72	1.7
R/S -91f	3,4- _Cl2	3.08	64,5	20.9
R -91g	3,4- _Cl2	2,34	31	13.2
S -91h	3,4- _Cl2	56	2860	51.1

8-carba brohuvudsersättningar

8-karba 3-arylbicyklo[3.2.1]oktaner
Förening # (S. Singh)	DAT (IC ₅₀ nM ) förskjutning av [H3 ^] WIN 35428	5-HTT (IC50 _nM ) [ H3 ^] Citalopram	Selektivitet 5-HTT/DAT
R/S -98a	7,1 ± 1,7	5160 ± 580	726
R/S -98b	9,6 ± 1,8	33,4 ± 0,6	3.5
R/S -98c	14,3 ± 1,1	180 ± 65	12.6

N- alkyl

Förening	X	2 Grupp	config	8	DAT	SERT	NETTO
FP-β-CPPIT	Cl	3'-fenylisoxazol-5'-yl	p, p	NCH ₂ CH ₂ CH ₂ F	-	-	-
FE-β-CPPIT	Cl	(3'-fenylisoxazol-5'-yl)	p, p	NCH ₂ CH ₂ F	-	-	-
Altropane (IACFT)	F	CO ₂ Jag	p, p	NCH2CH ₌ CHF	-	-	-
FECNT	jag	CO ₂ Jag	p, p	NCH ₂ CH ₂ F	-	-	-
RTI-310 US Patent 5,736,123	jag	CO ₂ Jag	p, p	N-Pr ⁿ	1.17	-	-
RTI-311	jag	CO ₂ Jag	p, p	NCH2CH = _CH2_{_}	1,79	-	-
RTI-312 US Patent 5,736,123	jag	CO ₂ Jag	p, p	NBu ⁿ	0,76	-	-
RTI-313 US Patent 5,736,123	jag	CO ₂ Jag	p, p	NCH ₂ CH ₂ CH ₂ F	1,67	-	-
Iofupan (FP-CIT)	¹²³ I	CO ₂ Jag	p, p	NCH ₂ CH ₂ CH ₂ F	-	-	-
PE2I	Mig	CO ₂ Jag	p, p	NCH2CH ₌ CHI	-	-	-
RTI-251	Cl	CO ₂ Jag	p, p	NCH2CO2 Et _{_} _ _{_}	1,93	10.1	114
RTI-252	Cl	CO ₂ Jag	p, p	NCH2CH2CO2 _Et_{_} _ _{_} _ _	2,56	35.2	125
RTI-242	Cl	( O)CH( _CO2Me ) _CH2N			7,67	227	510

Bi- och tricykliska azaföreningar och deras användningsområden.

N -substituerade 3β-fenylnortropaner (inklusive N -ftalimidoalkylanaloger av β-CIT)
Kort namn (S. Singh)	Kvävesidokedja (N8)	DAT [ ³ H]GBR 12935 K _i (nM)	5-HTT [ ^3H ]Paroxetine _Ki ( nM)	NET [ ³ H]Nisoxetine _Ki ( nM)	Selektivitet 5-HTT/DAT	Selektivitet NET/DAT
Kokain	H	350 ± 80	>10 000	>30 000	>28,6	-
GBR 12909	-	0,06 ± 0,02	52,8 ± 4,4	>20 000	880	-
WIN 35428 11b	H	14,7 ± 2,9	181 ± 21	635 ± 110	12.3	43.2
RTI-55 11e	H	1,40 ± 0,20	0,46 ± 0,06	2,80 ± 0,40	0,3	2
82a	CH2CH = _CH2_{_}	22,6 ± 2,9 ^ɑ	-	-	-	-
82b	CH ₂ CH ₂ CH ₃	43,0 ± 17,7 ^ɑ	-	-	-	-
82c	CH2C6H5 _{_} _ _{_} _ _{_}	58,9 ± 1,65 ^b	1073 ^c	-	18.2	-
82d	( _CH2 ) _3C6H5 _ _{_} _ _{_}	1,4 ± 0,2 ^b	133 ± 7 ^c	-	95,0	-
82e	( _CH2 ) _5C6H5 _ _{_} _ _{_}	3,4 ± 0,83 ^b	49,9 ± 10,2 ^c	-	14.7	-
83a	CH ₂ CH ₂ CH ₂ F	1,20 ± 0,29	48,7 ± 8,4	10 000	40,6	8333
83b	CH ₂ CH ₂ F	4,40 ± 0,35	21,7 ± 8,3	>10 000	4.9	-
84a	CH ₂ CH ₂ CH ₂ F	3,50 ± 0,39	0,110 ± 0,02	63,0 ± 4,0	0,03	18
84b	CH ₂ CH ₂ F	4,00 ± 0,73	0,140 ± 0,02	93,0 ± 17,0	0,03	23.2
84c	CH ₂ CHF ₂	15,1 ± 3,7	9,6 ± 1,5	>5000	0,6	-
84d	CH ₂ CH ₂ CH ₂ Cl	3,10 ± 0,57	0,32 ± 0,06	96,0 ± 29,0	0,1	31,0
84e	CH ₂ CH ₂ CH ₂ Br	2,56 ± 0,57	0,35 ± 0,08	164 ± 47	0,1	64,1
84f	CH ₂ CH ₂ CH ₂ I	38,9 ± 6,3	8,84 ± 0,53	5 000	0,2	128
84g	CH2 ... _{metylcyklopropan}	4,30 ± 0,87	1,30 ± 0,25	198 ± 9,6	0,3	46,0
84h	CH2CH2CH2OH _{_} _ _{_} _ _{_} _	5,39 ± 0,21	2,50 ± 0,20	217 ± 19	0,5	40,2
84i	CH ₂ CH ₂ (OCH ₃ ) ₂	6,80 ± 1,10	1,69 ± 0,09	110 ± 7,7	0,2	16.2
84j	CH ₂ CO ₂ CH ₃	11,9 ± 1,4	0,81 ± 0,10	29,1 ± 1,0	0,07	2.4
84k	CH2CON ( _CH3 ) ₂_{_}	12,2 ± 3,8	6,40 ± 1,70	522 ± 145	0,5	42,8
84l	CH ₂ CH ₂ CH ₂ OMs	36,3 ± 2,1	17,3 ± 1,2	5 000	0,5	138
84m	COCH( _CH3 ) ₂	2100 ± 140	102 ± 23	>10 000	0,05	-
84n	( _CH2 ) ₂ Pht	4,23 ± 0,48	0,84 ± 0,02	441 ± 66,0	0,2	104
84o	( _CH2 ) ₃ Pht	9,10 ± 1,10	0,59 ± 0,07	74,0 ± 11,6	0,06	8.1
84p	( _CH2 ) ₄ Pht	2,38 ± 0,22	0,21 ± 0,02	190 ± 18,0	0,09	79,8
84q	( _CH2 ) ₅ Pht	2,40 ± 0,17	0,34 ± 0,03	60,0 ± 3,10	0,1	25,0
84r	( _CH2 ) ₈ Pht	2,98 ± 0,30	0,20 ± 0,02	75,0 ± 3,6	0,07	25.2
84s ^d	CH2CH ₌ CH- _CH3	15 ± 1	75 ± 5	400 ± 80	5.0	26.7
84t ^d	CH2C (Br) ₌_CH2	30 ± 5	200 ± 40	>1000	6.7	-
84u ^d	CH2CH ₌ CH2I ₍ E)	30 ± 5	960 ± 60	295 ± 33	32,0	9.8
84v ^d	CH2C ₌ CH	14 ± 1	100 ± 30	>1000	7.1	-
84w ^d	CH2C6H5 _{_} _ _{_} _ _{_}	42 ± 12	100 ± 17	600 ± 100	2.4	14.3
84x ^d	CH2C6H4-2 - _CH3_{_} _ _{_} _ _{_}	93 ± 19	225 ± 40	>1000	2.4	-
85a ^d	para -H	113 ± 41	100 ± 20	>1000	0,9	-
85b ^d	para -Cl, meta -Cl	29 ± 4	50 ± 6	500 ± 120	1.7	17.2
85c ^d	para -Jag	17 ± 7	500 ± 30	>1000	29.4	-
85d ^d	para -CH( _CH3 ) ₂	500 ± 120	450 ± 80	>1000	0,9	-
85e ^d	para - n - _C3H₇ _	500 ± 100	300 ± 12	750 ± 160	0,6	1.5

^ɑ IC ₅₀ för undanträngning av [ ^3H ]kokain. IC ₅₀ för kokain = 67,8 ± 8,7 (nM)
^b IC ₅₀ -värden för förskjutning av [ ³ H]WIN 35428
^c IC50 _- värden för undanträngning av [ ^3H ]citalopram
^d Standard- Ki _- värdet för undanträngningen av [ ^3H ]GBR 12935, [ ^3H ]paroxetin och [ ^3H ]nisoxetin var 27 ± 2, 3 ± 0,2 respektive 80 ± 28 nM för dessa experiment.

3p-(4-alkyltiofenyl)nortropaner
Strukturera	Förening	R ₁	R ₂	Hämning av [ ^3H ]WIN 35 428 @ DAT IC ₅₀ (nM)	Hämning av [ ^3H ]Paroxetine @ 5-HTT Ki (nM ₎	Hämning av [ ^3H ]Nisoxetine @ NET Ki (nM ₎	NET/DAT (upptagningsförhållande)	NET/5-HTT (upptagningsförhållande)
Se tabell 7a—7h
	7a	CH ₃	CH ₃	9 ± 3	0,7 ± 0,2	220 ± 10	24	314
	7b	C2H5 _{_} _ _{_}	CH ₃	232 ± 34	4,5 ± 0,5	1170 ± 300	5	260
	8a	CH ₃	H	28 ± 6	0,19 ± 0,01	21 ± 6	0,8	110
	8b	C2H5 _{_} _ _{_}	H	177 ± 62	1,26 ± 0,05	118 ± 13	0,7	94
	9a	CH ₃	FCH ₂ CH ₂ CH ₂	112 ± 2	3 ± 1	960 ± 100	9	320
	9b	C2H5 _{_} _ _{_}	FCH ₂ CH ₂ CH ₂	1 200 ± 200	27 ± 2	>2 000	2	74
	10a	CH ₃	CH2 = _CH2CH2_{_} _ _{_}	71 ± 25	5,5 ± 0,8	2 000 ± 500	28	364
	10b	C2H5 _{_} _ _{_}	CH2 = _CH2CH2_{_} _ _{_}	1 100 ± 100	47 ± 3	>2 000	2	43
	11a	CH ₃	CH ₃ CH ₂ CH ₂	74 ± 20	5,7 ± 0,6	1 200 ± 140	16	211
	11b	C2H5 _{_} _ _{_}	CH ₃ CH ₂ CH ₂	900 ± 300	49 ± 6	>2 000	2	41

Bryggade N -begränsade fenyltropaner (sammansmälta/tjudrade)

Se: Bryggade kokainderivat & N 8 Tricykliska (2β-överkorsade) N 8-till-3β ersatta arylkopplade (expansiva frontbryggade) kokainanaloger

p -metylaryl fram och bak N- bryggade fenyltropaner

US-patent 6,150,376

Strukturer som nämns i US6150376-tabellen över Ki _- data.

Alternativ 2D-rendering av förening "42a" (från ovanstående "överbryggade" fenyltropaner) för att klargöra den potentiella överliggande strukturen för den plats som bebos av det begränsade kvävet. Jämför JNJ-7925476 , tametralin och liknande föreningar.

RTI-242

Aktivitet på monoamintransportörer: Bindningsaffiniteter & MAT-hämning av brokopplade fenyltropaner *K _i* (nM)
Förening # ( S. Singhs # )	2p=R	[ ³ H]Mazindol-bindning	[ ^3H ]DA-upptag	[ ^3H ]5-HT-upptag	[ ^3H ]NE-upptag	selektivitet [ ^3H ]5-HT/[ ^3H ]DA
kokain	CO ₂ CH ₃	375 ± 68	423 ± 147	155 ± 40	83,3 ± 1,5	0,4
(–)-40 (–)-128		54,3 ± 10,2	60,3 ± 0,4	1,76 ± 0,23	5,24 ± 0,07	0,03
(+)-40 (+)-128		79 ± 19	114 ± 28	1,48 ± 0,07	4,62 ± 0,31	0,01
(±)-40 (±)-128		61,7 ± 8,5	60,3 ± 0,4	2,32 ± 0,23	2,69 ± 0,12	0,04
29p		620	1420	8030	—	—
30p		186	492	97,7	—	—
31p		47,0	211	28,5	—	—
29a		4140	20100	3920	—	—
30a		3960	8850	696	1150	—
45 129		6,86 ± 0,43	24,0 ± 1,3	1,77 ± 0,04	1,06 ± 0,03	0,07
42a 131a	n -Bu	4,00 ± 0,07	2,23 ± 0,12	14,0 ± 0,6	2,99 ± 0,17	6.3
41a 130a	n -Bu	17,2 ± 1,13	10,2 ± 1,4	78,9 ± 0,9	15,0 ± 0,4	7.8
42b 131b	Et	3,61 ± 0,43	11,3 ± 1,1	25,7 ± 4,3	4,43 ± 0,01	2.3
50a 133a	n -Bu	149 ± 6	149 ± 2	810 ± 80	51,7 ± 12	5.4
49a 132a	n -Bu	13,7 ± 0,8	14,2 ± 0,1	618 ± 87	3,84 ± 0,35	43,5
(–)-4		10 500	16500	1890	70900	—
(+)-4		18500	27600	4630	38300	—
(–)-5		9740	9050	11900	4650	—
(+)-5		6770	10 500	25100	4530	—
RTI-4229/Coc-242	N8/2p-C(O)CH(CO2Me)CH2N para -klor	—	7,67 ± 0,31 ^ɑ	226,54 ± 27,37 ^b	510,1 ± 51,4 ^c	—

^ɑ Värde för förskjutning av [ ³ H]WIN 35 428 bindande @ DAT
^b Värde för undanträngning av [ ^3H ]paroxetin som binder till SERT
^c Värde för undanträngning av [ ^3H ]nisoxetin från NET

Fuserade tropanderivat som hämmare av återupptag av neurotransmittorer. Singh noterar att alla testade bryggade derivat visade 2,5-104 gånger högre DAT-affinitet än kokain. De som var 2,8-190 gånger mer potenta vid DAT hade också ökad styrka på de andra två MAT-platserna (NET & SERT); NET med 1,6—78× ökad aktivitet. (+)-128 uppvisade dessutom 100 gånger högre styrka @ SERT, medan 132a & 133a hade 4-5,2 gånger svagare 5-HTT ( dvs SERT) aktivitet. Frontbroad ( t.ex. 128 & 129) hade ett bättre 5-HT/DA-återupptagsförhållande till förmån för SERT, medan den bakre broad ( t.ex. 130—133) föredragen placering med DAT-interaktion. US-patent 5,998,405

3,4-Cl2- _aryl -frontbryggade fenyltropaner

Fused Tropane: NeuroSearch A/S, Scheel-Krüger et al. US-patent 5,998,405

Främre bryggad fenyltropansyntes mellanproduktförening # 140

Koda	Förening	DA (μM)	NE (μM)	5-HT (μM)
1	(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dikloro-fenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.04,8] ^-undekan -11-on O-metyl-oxim	0,012	0,0020	0,0033
2	(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-diklor-fenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.04,8] ^-undekan -11-on	0,18	0,035	0,0075
3	(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dikloro-fenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04,8]-dekan-5-on O-metyl-oxim	0,0160	0,0009	0,0032
4	(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dikloro-fenyl)-8-azatricyklo[5.4.0.04,8]-undekan-11-ol	0,0750	0,0041	0,0028
5	(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklor-fenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04,8]-dekan-5-on	0,12	0,0052	0,0026
6	(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dikloro-fenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04,8]-dekan-5-ol	0,25	0,0074	0,0018
7	(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklor-fenyl)-7-azatricyklo[5.3.0.04,8]dec-5-ylacetat	0,21	0,0061	0,0075
8	(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-diklorfenyl)-5-metoxi-7-azatricyklo[5.3.0.04,8]dekan	0,022	0,0014	0,0001

1-kloretylklorformiat används för att avlägsna N -metyl från trans -aryltropaner.
2° amin bringas att reagera med Br( _CH2 ) _nCO2Et .
Bas som används för att abstrahera proton α- till CO ₂ Et-gruppen och slutföra det tricykliska ringslutningssteget ( Dieckmann-cyklisering) .

För att göra en annan typ av analog (se Kozikowski-patentet ovan)

Ta bort N-Me
Tillsätt ɣ-bromo-klorpropan
Tillåt cyklisering med K ₂ CO ₃ bas och KI kat.

C2 + C3 (sidokedja) smält (karboxylat och bensen sammanfogade)

Kväve-front-bryggad indol fenyltropan.

⁾ -15-metyl-15-azatetracyklo(10.2.1.02, 10.04,9 ⁾ pentadeka - ⁴ ( ⁹ ),5,7-trien-3-on

C3 till 1′ + 2′ ( orto ) tropanlokant dubbel arenbryggad

Moderförening av en serie av spirocykliska kokainbensoylkopplingsmodifieringsanaloger skapade med Suzuki-kopplingsmetoden av orto -substituerade arylboronsyror och ett enoltriflat som härrör från kokain; som tekniskt sett har de tre metylenlängderna av kokainanaloger samt den enda längden som definierar fenyltropanserien. Observera att karbometoxylgruppen (på grund av begränsningar i syntetiska processer som används vid skapandet av denna förening) är alfakonfigurerad; vilket inte är den vanliga, mest utbredda konformationen som gynnas för PT-kokainreceptorbindningsfickan hos de flesta sådana undertyper av kemikalier. Ovanstående och nedanstående avbildningar visar bestyrkta föreningar syntetiserade, dessutom med variationer på Endo-exo isomerism av deras strukturer.

Cykloalkanringförändringar av tropanringsystemet

Azanonane (yttre ring förlängd)

3-Fenyl-9-azabicyklo[3.3.1]nonanderivat

För att bättre belysa bindningskraven vid MAT utökades metylenenheten på tropanen med en för att skapa azanonananalogerna. Vilket är början på klasser av modifieringar som börjar påverkas av problem och influenser från makrocyklisk stereokontroll .

Trots ringsystemets uppmjukade flexibilitet, syntetiserades inte kvävebegränsade varianter (såsom skapades för att göra den överbryggade klassen av fenyltropaner) som bättre skulle passa den stela placering som krävs för att passa de rumsliga kraven som behövs i bindningsfickan. Även om frontbryggade typer syntetiserades för piperidinhomologerna: trenden med lika värden för vardera isomererna av den typen följde den motsatta trenden med en mindre och minskad plasticitet hos molekylen för att kämpa med en motivering för att ytterligare begränsa farmakoforen inom detta omfång. Istället ger sådana fynd tilltro till potentialen för effektiviteten av att smälta kvävet på en förstorad tropan, som på föreningarna som anges nedan.

[3.3.1]azanonananaloger förskjutning av bunden [ ^3H ]WIN 35428
Strukturera	Förening # (S. Singh)	K _i ( nM )
	Kokain	32 ± 5 390 ± 220
	VINN 35065-2	33 ± 17 310 ± 220
	146a	4600 ± 510
	146b	5730 ± 570
	146c	3450 ± 310
	146d	3470 ± 350
	147	13900 ± 2010

Azabornane (yttre ring sammandragen)

3-Fenyl-7-azabicyklo[2.2.1]heptanderivat

Ringsammandragna analoger av fenyltropaner tillät inte tillräcklig penetrering av fenylen in i målbindningsstället på MAT för en affinitet inom det effektiva området. Avståndet från kvävet till fenylcentroiden för 155a var 4,2 respektive 155c var 5,0 Å . (Medan troparil var 5,6 & förening 20a 5,5 ångström). Piperidinhomologer (diskuterade nedan) hade emellertid jämförbar styrka.

2-exo-fenyl-7-azabicyklo[2.2.1]heptan : Den icke-karboxyliska (och DAT-substrat, släppmedel) varianten av exo-2-fenyl-7-azabicyklo(2.2.1)heptan-1-karboxylsyra (OBS: karboxi i den senare delar C1-tropanpositionen med den kvävehaltiga bryggan med två kol; delar längst till vänster (R) ersättningen av ovanstående bild & till skillnad från placeringen på tropanen för antingen karbometoxi- eller fenylringen av azabornananalogerna ges i det här avsnittet) Med karboxiesterfunktionen borttagen fungerar den resulterande härledda föreningen som ett DAT-substratläkemedel, alltså en amfetaminerga frisättare av MAT & VMAT, men ändå lik fenyltropaner (som vanligtvis bara är återupptagsligander) jfr. EXP-561 & BTQ .

Azabornaner med längre substitutioner i 3β-positionen (bensoyloxialkylfenyler, karbamoyler etc.) eller med kvävet i positionen det skulle vara på piperidinhomologerna (dvs arrangemang av olika platser för kväveatomerna är antingen distala eller proximala inom de villkor som krävs för att underlättar strukturen av föreningen till en korrelativ proportion, funktionell för den givna delen), syntetiserades inte, trots slutsatser om att kväve till fenyl-längden var problemet med tillräckligt stor variation för att vara den störande faktorn för korrekt bindning av den komprimerade topologin av azabornanen. Carroll har dock listat bensoyloxiazabornaner i patent.

[2.2.1]azabornananaloger förskjutning av bunden [ ^3H ]WIN 35428
Strukturera	Förening # (S. Singh)	K _i ( nM )
	Kokain	32 ± 5 390 ± 220
	VINN 35065-2	33 ± 17 310 ± 220
	155a	60 400 ± 4 800
	155b	96 500 ± 42
	155c	5 620 ± 390
	155d	18 900 ± 1 700

Piperidinhomologer (inre tvåkolsbrygga utskuren )

Piperidinhomologer hade jämförbara affinitets- och potensspridningar som deras respektive fenyltropananaloger. Utan så stor skillnad mellan de olika isomererna av piperidinklassen med avseende på affinitet och bindningsvärden som i fenyltropanerna.

p -klor & relaterade (piperidinhomologer av fenyltropaner)

Fenyltropan 4-aryl-3-karboalkoxi-piperidinanaloger
Förening # (S. Singh)	X = para - / 4′- Substitution	R = 2-tropanposition	DAT (IC ₅₀ nM ) [H3 ^] WIN 35428 bindningsförskjutning	DA (IC50 _nM ) [ H3 ^] DA-upptag	Selektivitetsupptagning /bindning

Kokain	H	CO ₂ Jag	102 ± 9	239 ± 1	2.3

(±)-166a	Cl	β-CO ₂ CH ₃	53,7 ± 1,9	37,8 ± 7,9	0,7
(-)-166a	Cl	β-CO ₂ CH ₃	24,8 ± 1,6	85,2 ± 2,6	3.4
(+)-166a	Cl	β-CO ₂ CH ₃	1360 ± 125	5090 ± 172	3.7

(-)-167a	Cl	p - _CO2OH	75,3 ± 6,2	49,0 ± 3,0	0,6
(+)-167a	Cl	p - _CO2OH	442 ± 32	—	—

(-)-168a	Cl	p - _C020Ac	44,7 ± 10,5	62,9 ± 2,7	1.4
(+)-168a	Cl	p - _C020Ac	928 ± 43	2023 ± 82	2.2

(-)-169a	Cl	p-n - Pr	3,0 ± 0,5	8,3 ± 0,6	2.8

(-)-170a	H	β-CO ₂ CH ₃	769 ± 19	—	—

(±)-166b	Cl	a _-_CO2CH3 _	197 ± 8	—	—
(+)-166b	Cl	a _-_CO2CH3 _	57,3 ± 8,1	34,6 ± 3,2	0,6
(-)-166b	Cl	a _-_CO2CH3 _	653 ± 38	195 ± 8	0,3

(+)-167b	Cl	a - _CO2OH	240 ± 18	683 ± 47	2.8

(+)-168b	Cl	a - _C020Ac	461 ± 11	—	—

(+)-169b	Cl	a-n - Pr	17,2 ± 0,5	23,2 ± 2,2	1.3

Heterocyklisk N -desmetyl

naftyl och relaterade (piperidinhomologer av fenyltropaner)

Aktivitet @ MAT för piperidinhomologer av fenyltropaner, inklusive naftylderivat
Förening #	[H3 ^] DA-upptag (nM ₎ IC50	[H3 ^] DA-upptag (nM ) Ki	[H3 ^] NE-upptag (nM ₎ IC50	[H3 ^{] NE} Ki - upptag (nM)	[H3 ^] 5-HTT-upptag (nM ₎ IC50	[H3 ^] 5-HTT-upptag (nM ) Ki	Upptagningsförhållande DA/5-HT ( Ki )	Upptagsförhållande NE/5-HT ( K i )
Kokain	459 ± 159	423 ± 147	127 ± 4,1	108 ± 3,5	168 ± 0,4	155 ± 0,4	2.7	0,69
Fluoxetin	>4500	>2500	193 ± 4,1	176 ± 3,5	8,1 ± 0,7	7,3 ± 0,7	624	24
20	75 ± 9,1	69 ± 8,1	101 ± 3,3	88 ± 2,9	440 ± 30	391 ± 27	0,18	0,23
6	23 ± 1,0	21 ± 0,9	-	34 ± 0,8	8,2 ± 0,3	7,6 ± 0,2	2.8	4.5
7	>1000	947 ± 135	-	241 ± 1,7	8,2 ± 0,3	7,6 ± 0,2	22.6	5.7
8	94 ± 9,6	87 ± 8,9	-	27 ± 1,6	209 ± 17	192 ± 16	0,45	0,14
9	293 ± 6,4	271 ± 5,9	-	38 ± 4,0	13 ± 0,7	12 ± 0,7	23	3.2
19	97 ± 8,6	90 ± 8,0	34 ± 2,5	30 ± 2,3	3,9 ± 0,5	3,5 ± 0,5	26	8.6
10	326 ± 1,2	304 ± 1,1	337 ± 37	281 ± 30	113 ± 4,3	101 ± 3,8	3.0	2.8
14	144 ± 20	131 ± 18	204 ± 5,6	175 ± 4,8	155 ± 3,9	138 ± 3,5	0,95	1.3
15	>1800	>1700	>1300	>1100	275 ± 39	255 ± 37	>6	>4
16	>1000	964 ± 100	>1200	>1000	334 ± 48	309 ± 44	3.1	3.5
17	213 ± 30	187 ± 26	399 ± 12	364 ± 9,2	189 ± 37	175 ± 34	1.1	2.1
18	184 ± 30	173 ± 26	239 ± 42	203 ± 36	67 ± 4,5	62 ± 4,1	2.8	3.3

distal-kväve "dimetylamin" (piperidinliknande cyklohexylhomologer av fenyltropaner)

jfr. Fencamfamine

Radiomärkt

Radiomärkning Tropane: Sida 64. GA Whitlock et al. Tabell 1 Potentiella SRI PET- och SPECT-ligander.

LBT-999, en radioligand.

Koda	SERT K _i (nM)	NET K _i (nM)	DAT K _i (nM)	Radiomärkning	In vivo-studie
1	0,2	102,2	29,9	¹¹ C	Icke-mänsklig primat
2	0,2	31.7	32.6	¹¹ C	Icke-mänsklig primat
3	0,05	24	3,47	¹²³ I	Råtta
4	0,08	28	13	¹⁸ F	Icke-mänsklig primat
5	0,11	450	22	¹¹ C	Råtta , apa

IPT ( N -3-jodprop-(2E ) -en-2β-karbometoxi-3β-(4'-klorfenyl) ^123I eller ^125I tropan ), kan radiomärkas med och användas som en ligand för att kartlägga flera MAT:er

N-4-fluorbut-2-yn-1-yl-2p-karbometoxi-3p-fenyltropan (PR04.MZ) ofta radiomärkt.

JHC1-64. En fluorescerande analog, liknande i sin långa kedja bort från kvävebryggan som liknar övergångsmetallernas fenyltropantyper.

Övergångsmetallkomplex

Dessa föreningar inkluderar övergångsmetaller i sin heteroatomiska konformation, till skillnad från icke-radiomärkta avsedda kelater där deras element väljs för inneboende påverkan på bindning och funktion, dessa är märkta med en "svans" (eller liknande) med tillräckligt med spacer för att förbli separerade från kända bindningsegenskaper och istället är avsedda att tillföra tillräckligt med radioaktivitet för att lätt kunna spåras via observationsmetoder som utnyttjar radioaktivitet. När det gäller anomalier av bindning inom spektrumet av de nyss nämnda underskrivna typerna: andra faktorer som inte annars anses förklara dess relativt lägre styrka, "förening 89c " är placerad för att sticka ut framåt vid arylplatsen på dess del mot MAT-ligandacceptorstället på ett sätt som är skadligt för dess effektivitet. Detta anses bero på att den steriska bulken av den åttapositions-"svans"-kelatsubstituerade beståndsdelen överskrider medel genom vilka den var avsedd att isoleras från bindningsfaktorer på en svans, och i slutändan inte desto mindre störa dess förmåga att binda. Men för att komma till rätta med denna diskrepans minskade kvävebindningen vid åtta positionen med en enda metylenenhet ( 89d ) visades bringa styrkan hos den analoga föreningen till den förväntade, väsentligt högre, potensen: N -metylanalogen av 89c med en IC50 _av 1,09 ± 0,02 @ DAT & 2,47 ± 0,14 nM @ SERT; vilket gör 89c uppåt trettiotre gånger svagare vid dessa MAT-upptagningsplatser.

"Övergångsmetall" kelaterade fenyltropaner
Strukturera	Förening # (S. Singh)	X = para - / 4′- Substitution	Konfiguration	DAT (IC ₅₀ nM ) förskjutning av [H3 ^] WIN 35428	5-HTT (IC50 _nM ) [ H3 ^] Citalopram	Selektivitet 5-HTT/DAT
	VINN 35428	F	-	11,0 ± 1,0	160 ± 20	14.5
+2p-kelaterade fenyltropaner
	73 TRODAT-1 ^ɑ	Cl	-	R = 13,9, S = 8,42 ^b	-	-
	74 TROTEC-1	F	-	högaffinitetsställe = 0,15 ± 0,04 ^c lågaffinitetsställe = 20,3 ± 16,1 ^c	-	-
N- kelaterade fenyltropaner
	89a	F	2p	5,99 ± 0,81	124 ± 17	20.7
	89b	F	2a	2960 ± 157	5020 ± 1880	1.7
	89c	3,4- _Cl2	2p	37,2 ± 3,4	264 ± 16	7.1
	89d	Cl	-	0,31 ± 0,03 ^d	-	-

^ɑ IUPAC: [2-[[2-[[[3-(4-klorfenyl)-7-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-yl]metyl]-(2-merkaptoetyl)amino ]etyl]amino]etantiolato-(3—)-N2, N2′, S2, S2′]oxo-[1''R''-(''exo'', ''exo'')]-[99mTc] teknetium
^b R - & S - isomervärden är K _i (nM) för förskjutning av [ ^125I ]IPT med teknetium-99m ersatt av rhenium
^c IC50 (nM)-värden för undanträngning av [ ^{3H ]WIN 35428 med ligand trikarbonylteknetium ersatt}_med rhenium. (IC ₅₀ för WIN 35428 var 2,62 ± 1,06 @ högaffinitetsbindning & 139 ± 72 @ lågaffinitetsbindningsställen)
^d Ki _- värde för förskjutning av [ ^125I ]IPT-radioligand.

Välj anteckningar ovan

Fenyltropaner kan grupperas efter "N-substitution", "Stereokemi" "2-substitution" & efter karaktären av 3-fenylgruppsubstituenten X. Ofta har detta dramatiska effekter på selektivitet, styrka och varaktighet, även toxicitet, eftersom fenyltropaner är mycket högt. mångsidig. För fler exempel på intressanta fenyltropaner, se några av de nyare patenten, t.ex. US Patent 6,329,520 , US Patent 7,011,813 , US Patent 6,531,483 och US Patent 7,291,737 .

Potens in vitro bör inte förväxlas med den faktiska dosen, eftersom farmakokinetiska faktorer kan ha en dramatisk inverkan på hur stor del av en administrerad dos som faktiskt når målbindningsställena i hjärnan, och därför ett läkemedel som är mycket potent på att binda till mål kan ändå ha endast måttlig styrka in vivo . Till exempel RTI-336 en högre dos än kokain. Följaktligen är den aktiva dosen av RTI-386 ytterst dålig trots den relativt höga ex vivo DAT -bindningsaffiniteten.

Systerämnen

Många molekylära läkemedelsstrukturer har ytterst liknande farmarkologi som fenyltropaner, men på grund av vissa tekniska aspekter passar de inte till benämningen fenyltropan. Dessa är nämligen klasser av dopaminerga kokainanaloger som är i piperidinklassen ( en kategori som inkluderar metylfenidat ) eller benstropinklassen (som Difluoropin : som är extremt nära att passa kriterierna för att vara en fenyltropan.) Medan andra potenta DRI är långt borta . från att vara i fenyltropan-strukturfamiljen, såsom benocyklidin eller Vanoxerin .

Se: Lista över kokainanaloger

Nästan alla varianter med en tropanlokant-3-β (eller α) bindande länk som skiljer sig från t.ex. längre än en enda metylenenhet (dvs "fenyl"), inklusive alkylfenyler (se styrenanalogen, första bilden i exemplet nedan) är mer korrekt en "kokainanalog" och inte en fenyltropan. Speciellt om denna koppling ger en natriumkanalblockerare funktionalitet till molekylen:

Fler kokainanaloga exempel

Se även

Citat

Impaktindex (exakta platser inom citerade källor) & fotnoteringar

externa länkar

Fenyltropaner ( klassificeringar )
2-karboximetylestrar	Troparil VINN 35428 RTI-31 RTI-32 RTI-51 RTI-55 RTI-83
(3,4-Disubstituerade fenyl)-tropaner	Dikloropan RTI-112 RTI-353
Arylkarboxi	RTI-113 RTI-120
Karboxialkyl	RTI-121 RTI-150
Acyl	PTT/WF-11 WF-23 PIT/WF-21 WF-33
β,α Stereokemi	RTI-352 RTI-274
α,β Stereokemi	Brasofensine Tesofensine NS2359
Heterocykler: 3-substituerad-isoxazol-5-yl	RTI-177 RTI-336 RTI-371
Heterocykler: 3-substituerad-1,2,4-oxadiazol	RTI-126 RTI-371
N-alkyl	FP-β-CPPIT FE-β-CPPIT Altropane Iofupan ( ¹²³ I)
N-ersatt (S,O,C)	Tropoxan
Irreversibel	RTI-76
Nortropaner (N-demetylerad)	NS2359 (GSK-372 475)