Cystin/glutamattransportör
| SLC7A11 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| -identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , CCBR1, xCT, bärarfamilj 7 medlemmar 11 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Cystin/glutamattransportör är en antiporter som hos människor kodas av SLC7A11 -genen .
SLC7A11-genen kodar för en natriumoberoende cystin - glutamat - antiporter som är kloridberoende, känd som system Xc- eller xCT. Det reglerar synaptisk aktivitet genom att stimulera extrasynaptiska receptorer och utför icke-vesikulär glutamatfrisättning. Denna gen uttrycks i hög grad av astrocyter och kopplar upptaget av en molekyl cystin med frisättningen av en molekyl glutamat. Dimercystinet tas upp av gliaceller och monomeren av cystin, cystein , tas upp av neuroner. [ Citat behövs ] Uttrycket av Xc- upptäcktes i hela hjärnan med högre uttryck som finns i den basolaterala amygdala , näthinnan och den prefrontala cortexen . Hämningen av systemet Xc- har visat sig förändra ett antal beteenden, vilket tyder på att det spelar en nyckelroll i excitatorisk signalering.
Strukturera
SLC7A11 är en medlem av ett heterodimert Na + -oberoende anjoniskt aminosyratransportsystem som är mycket specifikt för cystin och glutamat. Denna antiporter importerar cystin och exporterar glutamat, som båda är aminosyror. En antiporter fungerar med en en-till-en mottransport, vilket är när ett ämne transporteras över membranet samtidigt som ett annat ämne transporteras över membranet i motsatt riktning. Antiportern är en heterodimer aminosyratransportör. Strukturen av detta protein inkluderar två kedjor: en specifik lätt kedja, xCT, och en tung kedja, 4F2, som är sammanlänkade av en disulfidbrygga . xCT-kedjan har 12 transmembrandomäner bestående av 501 aminosyror , och 4F2-kedjan verkar vara mycket konserverad bland transportörer. Den mänskliga xCT har en 89% likhet av aminosyror med en mus xCT. Det komplementära DNA:t, cDNA , har totalt 9648 baspar. SLC7A11-genen har inte bara hittats i hjärnan, utan har också visat sig uttryckas i ryggmärgen, bukspottkörteln och i gliomceller.
förordning
Det finns många mekanismer som finns för att reglera uttrycket av systemet Xc-, även om det inte är det enda avgörande för extracellulärt glutamat eller intracellulärt glutation . Ett exempel är aminosyrabrist, som utlöser uppreglering av transportören. En nyckelregulator är extracellulärt glutamat; när det blir överdrivet går det från en excitatorisk sändare till ett excitotoxin . Hämningen av upptaget av extracellulärt cystin i celler leder till minskade nivåer av intracellulärt glutation vilket leder till ferroptos. Denna reglering kan göras genom excitatoriska aminosyratransportörer (EAATs), som minskar extracellulärt glutamat och ökar intracellulärt glutamat i astrocyter. När man tittar på dess struktur verkar xCT vara den huvudsakliga bestämningsfaktorn för systemets aktivitet. Glutamat och cystin kan transporteras i båda riktningarna, men i allmänhet importeras mer cystin och mer glutamat exporteras. Extracellulärt glutamat fungerar som en kompetitiv hämmare för cystinupptag via system Xc-.
Glutamat
Det finns en stor mängd glutamat i däggdjursceller. Glutamat är nödvändigt för excitatorisk signalering mellan neuroner. Frisättningen måste vara välorganiserad, på grund av de stora mängderna glutamat vid synaptisk klyfta och det faktum att det frigörs i höga hastigheter. Denna frisättningsmekanism vid den synaptiska klyftan kontrolleras delvis genom den aktiva transporten av glutamat ut ur astrocyter av systemet Xc-. Denna frisättning har också en fysiologisk roll i regleringen av glutamatmetabotropa receptorer och kontroll av andra neurotransmittorer.
Det har visats att Xc-utbytaren i den embryonära näthinnan är ansvarig för 50 % av det totala glutamatupptaget, vilket representerar ett natriumoberoende system i denna vävnad. Den höga aktiviteten av Xc- i näthinnan är korrelerad till en neuroprotektiv roll, när den väl kan ta upp överskott av extracellulärt glutamat och tillhandahålla prekursorer för syntesen av glutation .
Cystin
Cystin är en dimer som består av två cysteinmolekyler och bildandet av en disulfidbindning . Denna aminosyra är ett hastighetsbegränsande substrat som används i SLC7A11-cystin/glutamattransportören och importeras vanligtvis in i cellen. Cystein-158 används specifikt vid bildandet av disulfidbryggan för proteinstrukturen i system Xc-. Det finns neurotoxiner, såsom BMAA , som kan förhindra intag av cystin, vilket kan leda till minskade extracellulära glutamatnivåer och en ökning av oxidativ stress.
Farmakologisk hämning
System Xc- kan hämmas av många små molekyler. Överskottsmängder av det endogena substratet glutamat hämmar funktionen av systemet Xc-. Syntetiska små molekyler som erastin , sulfasalazin och sorafenib kan hämma systemets Xc-funktion och inducera ferroptos .
Kliniska tillämpningar
Många störningar i centrala nervsystemet (CNS) beror på en dysfunktion i glutamatsignaleringen. Glutamat transporteras via EAATs och system Xc-. Om någon av dessa transportörer är nedsatt kan det resultera i störningar i glutamathomeostasen och leda till en mängd olika CNS-störningar
Drogmissbruk
Det har visat sig att kokain producerar en minskning av cystin-glutamatutbytet via system Xc-, vilket leder till en minskning av basala, extra synaptiska glutamatnivåer i kärnan i kärnan ( NAcc ) i hjärnan hos kokainbortdragna råttor. Det har också observerats hos tillbakadragna råttor att en minskning av grupp 2- mGluR -hämning av vesikulär frisättning , troligen på grund av minskningen av extrasynaptiska glutamatnivåer, leder till en ökning av kokainframkallad glutamatsignalering i deras NAcc. En infusion av cystein i NAcc hos utdragna råttor leder till en ökning av extrasynaptiskt glutamat, nära nivåerna för kontrollråttorna, och förhindrar en ökning av synaptisk glutamatsignalering efter en kokaininjektion. Dessa fynd tyder på att det finns en minskning av systemets Xc-aktivitet hos kokainbortdragna råttor. Det har också visat sig att kokain ökar glutamatsignaleringen i den synaptiska klyftan, vilket ytterligare stöder denna slutsats.
Administrering av cysteinprodrugerna N-acetylcystein eller L-2-oxotiazolidin-4-karboxylat blockerar återinsättning av kokain hos råttor. N-acetylcystein har visat sig minska narkotikasökande beteende även för nikotin och heroin. N-acetylcystein förändrar dock inte den kokain-inducerade rushen eller euforien; det orsakar bara en minskning av drogsökande beteende. N-acetylcystein verkar genom att öka nivåerna av cystein i celler, vilket leder till en ökning av systemets Xc-aktivitet. Denna ökning av systemets Xc-aktivitet leder till en ökning av extrasynaptiskt glutamat, vilket orsakar stimulering av grupp 2 mGluR och en hämning av synaptisk frisättning av glutamat. Cysteinprodrugs leder också till en ökning av antioxidantegenskaper genom att öka nivåerna av glutation. Ökade nivåer av glutation leder till en lägre toxicitet av metamfetamin och alkohol, och orsakar en minskning av tumörbildningen efter kronisk rökning. N-acetylcystein har visat sig minska suget och användningen av kokain och tobak, såväl som andra tvångsmässiga beteenden som spel och trikotillomani .
Upprepad administrering av kokain orsakar störningar i glutamathomeostas som leder till en minskning av EAATs funktion. Det är också möjligt att glutamat diffunderar från omgivande synapser och stimulerar extrasynaptiska receptorer. Alla dessa faktorer kan leda till störningar i glutamatsignalering som är förknippade med drogberoende .
Schizofreni
Det har föreslagits att schizofreni kan bero på en ökning eller en minskning av glutamatsignalering, vilket leder till onormal excitatorisk signalering i den prefrontala cortexregionen i hjärnan. Glutamatfrisättning av astrocyter har kopplats till synkroniseringen av neuroner i hippocampus och cortex. En minskning av systemets Xc-aktivitet kan resultera i en ökning av synaptiskt glutamat och en minskning av extrasynaptiskt glutamat. Administrering av N-acetylcystein leder till en ökning av extrasynaptisk NMDA-receptoraktivering , vilket tyder på att glutamat frisatt från system Xc- kan orsaka aktivering av extrasynaptiska NMDA-receptorer. En minskning av systemets Xc-aktivitet kan orsaka en minskning av aktiveringen av extrasynaptiska NMDA-receptorer på grund av antingen en minskning av extrasynaptiska glutamatnivåer eller en minskning av glutationnivåer efter minskningen av cystintransport. Å andra sidan kan en minskning av systemets Xc-aktivitet leda till en ökning av aktiveringen av synaptiska NMDA-receptorer på grund av minskningen av aktiveringen av grupp 2 mGluRs. En minskning av icke-vesikulär frisättning av glutamat leder till en ökning av uttrycket av postsynaptiska glutamatreceptorer, såsom NMDA-receptorer. En störning i icke-vesikulär glutamatfrisättning kan påverka synapsbildningen, leda till förändrad frisättning av neurotransmittorer och kan till och med störa kortikal migration under utveckling. Alla dessa verkar vara förknippade med schizofreni.
En ökning av uttrycket av grupp 2 mGluRs, som kan uppstå från en kronisk understimulering av dessa receptorer, har associerats med schizofreni. En ökning av nivåerna av system Xc- har också hittats hos postmortem schizofrenipatienter, vilket indikerar att det kan ha skett en minskning av nettofunktionen av dessa receptorer också, vilket leder till större uttryck. Det har observerats att schizofrenipatienter har en minskad nivå av glutation i sin prefrontala cortex, vilket ytterligare stöder slutsatsen att systemet Xc- kanske inte fungerar korrekt.
Kliniska prövningar har visat terapeutisk potential för N-acetylcystein vid behandling av schizofreni. Återigen kan förändringar i EAATs på grund av störningar i glutamathomeostas också vara inblandade.
Ny studie visade att mRNA-expressionsnivåer av både SLC3A2 och SLC7A11 i WBC hos schizofrenipatienter är lägre än hos friska individer. Fyndet stöder hypo-glutamaterga neurotransmissionshypotesen vid schizofreni.
Neurodegenerativa störningar
Frisättningen av glutamat av systemet Xc- kan leda till excitotoxicitet , som initieras av extrasynaptiska NMDA-receptorer och kan orsaka neuronal död. Det har observerats att glutamat som frisätts från mikroglia leder till oligodendrocytdöd i kultur och i synnerven hos råtta. Men en ökning av systemets Xc-aktivitet har också en skyddande effekt genom att öka nivåerna av glutation . Oxidativ stress har visat sig leda till en ökning av systemets Xc-uttryck, därför måste det finnas en balans mellan de positiva skyddande effekterna av ökade glutationnivåer och de negativa excitotoxicitetseffekterna av ökade extrasynaptiska glutamatnivåer.
Gliomas
Ett gliom är i huvudsak en gliahärledd tumör. Dessa kan induceras av en ökning av glutamatnivåer på grund av en ökning av systemets Xc-aktivitet. Användning av hämmare av system Xc- som behandling av gliom är för närvarande under aktiv utredning.
Amyotrofisk lateral skleros
Det har visat sig att amyotrofisk lateralskleros (ALS) är tydligt kopplad till förändringar i glutamatsignalering och glutationnivåer; det finns också en astrocytisk komponent kopplad till sjukdomen. Alla dessa faktorer tyder på att en dysfunktion i system Xc- kan bidra till ALS. Det har observerats att en ökning av uttrycket av Nrf2 , en transkriptionsfaktor för system Xc-, leder till en skyddande effekt hos möss med ALS-symtom.
Alzheimers
Det finns indirekta bevis som tyder på att systemet Xc- kan vara uppreglerat hos Alzheimers patienter. Det har visat sig hos Alzheimerpatienter att det finns en ökning av fosforylering av alfa-subenheten av eukaryot initieringsfaktor 2 och i uttryck av transkriptionsfaktor 4, vilka båda ökar systemets Xc-uttryck. Det har också visat sig att administrering av N-acetylcystein leder till en signifikant förbättring av vissa kognitiva uppgifter för Alzheimers patienter.
Parkinsons sjukdom
Parkinsons sjukdom kan bero på mitokondriell dysfunktion eller oxidativ stress, som båda kan orsakas av en minskning av glutationnivåerna. Administrering av N-acetylcystein har visat sig motverka åldersrelaterade skador på mitokondrier. De terapeutiska effekterna av N-acetylcystein vid behandling av Parkinsons sjukdom har inte undersökts ännu, även om det finns en klinisk prövning som för närvarande pågår.
Neurotoxiner
Det finns bevis för att systemet Xc- kan fungera som en ingångspunkt för neurotoxiner och virus . β-N-metyl-L-alanin ( BMAA ) är ett neurotoxin i miljön som kan verka på systemet Xc- och hämma cystinupptaget. Detta leder till en minskning av glutationnivåerna och en ökning av oxidativ stress. BMAA kan också transporteras av system Xc- och leda till en ökning av glutamatfrisättning och en ökning av excitotoxicitet. Därför förhindrar BMAA de positiva effekterna av cystinupptag och skapar de negativa effekterna av ökad glutamatfrisättning.
Vidare läsning
- Bridges CC, Kekuda R, Wang H, Prasad PD, Mehta P, Huang W, Smith SB, Ganapathy V (januari 2001). "Struktur, funktion och reglering av human cystin/glutamattransportör i retinala pigmentepitelceller". Undersökande oftalmologi & visuell vetenskap . 42 (1): 47–54. PMID 11133847 .
- Sato H, Tamba M, Kuriyama-Matsumura K, Okuno S, Bannai S (2001). "Molekylär kloning och uttryck av mänsklig xCT, den lätta kedjan av aminosyratransportsystemet xc-". Antioxidanter och redoxsignalering . 2 (4): 665–71. doi : 10.1089/ars.2000.2.4-665 . PMID 11213471 .
- Shih AY, Murphy TH (april 2001). "xCt-cystintransportöruttryck i HEK293-celler: farmakologi och lokalisering". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 282 (5): 1132–7. doi : 10.1006/bbrc.2001.4703 . PMID 11302733 .
- Kim JY, Kanai Y, Chairoungdua A, Cha SH, Matsuo H, Kim DK, Inatomi J, Sawa H, Ida Y, Endou H (juni 2001). "Human cystin/glutamattransportör: cDNA-kloning och uppreglering av oxidativ stress i gliomceller" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembraner . 1512 (2): 335–44. doi : 10.1016/S0005-2736(01)00338-8 . PMID 11406111 .
- Bassi MT, Gasol E, Manzoni M, Pineda M, Riboni M, Martín R, Zorzano A, Borsani G, Palacín M (maj 2001). "Identifiering och karakterisering av mänsklig xCT som co-uttrycker, med 4F2 tung kedja, aminosyratransportaktivitetssystemet xc-". Pflügers Arkiv . 442 (2): 286–96. doi : 10.1007/s004240100537 . PMID 11417227 . S2CID 13615456 .
- Sasaki H, Sato H, Kuriyama-Matsumura K, Sato K, Maebara K, Wang H, Tamba M, Itoh K, Yamamoto M, Bannai S (november 2002). "Elektrofilt svar element-medierad induktion av cystin/glutamatutbytestransportörgenuttrycket" . Journal of Biological Chemistry . 277 (47): 44765–71. doi : 10.1074/jbc.M208704200 . PMID 12235164 .
- Jiménez-Vidal M, Gasol E, Zorzano A, Nunes V, Palacín M, Chillarón J (mars 2004). "Tiolmodifiering av cystein 327 i den åttonde transmembrandomänen av den lätta subenheten xCT av den heteromera cystin/glutamat-antiportern tyder på närhet till substratets bindningsställe/permeationsvägen" . Journal of Biological Chemistry . 279 (12): 11214–21. doi : 10.1074/jbc.M309866200 . PMID 14722095 .
- Gasol E, Jiménez-Vidal M, Chillarón J, Zorzano A, Palacín M (juli 2004). "Membrantopologi för system xc-light subenhet avslöjar en återinträdande slinga med substratbegränsad tillgänglighet" . Journal of Biological Chemistry . 279 (30): 31228–36. doi : 10.1074/jbc.M402428200 . PMID 15151999 .
- Bridges CC, Hu H, Miyauchi S, Siddaramappa UN, Ganapathy ME, Ignatowicz L, Maddox DM, Smith SB, Ganapathy V (september 2004). "Induktion av cystin-glutamattransportör xc- av humant immunbristvirus typ 1 transaktivatorprotein tat i retinalt pigmentepitel" . Undersökande oftalmologi & visuell vetenskap . 45 (9): 2906–14. doi : 10.1167/iovs.03-1355 . PMC 2735043 . PMID 15326101 .
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (oktober 2005). "Mot en proteomskalakarta över det mänskliga protein-proteininteraktionsnätverket". Naturen . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- Kaleeba JA, Berger EA (mars 2006). "Kaposis sarkom-associerade herpesvirus fusion-entry-receptor: cystintransportör xCT". Vetenskap . 311 (5769): 1921–4. Bibcode : 2006Sci...311.1921K . doi : 10.1126/science.1120878 . PMID 16574866 . S2CID 20701579 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (november 2006). "Global, in vivo och platsspecifik fosforyleringsdynamik i signalnätverk" . Cell . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .