Mitoferrin-1 (Mfrn1) är ett 38 kDa protein som kodas av SLC25A37 -genen hos människor. Det är en medlem av Mitochondrial Carrier (MC) Superfamily, men dess metalllast skiljer den från andra medlemmar i denna familj. Mfrn1 spelar en nyckelroll i mitokondriell järnhomeostas som järntransportör, och importerar järnhaltigt järn från mitokondriernas intermembranutrymme till mitokondriernas matris för biosyntesen av hemgrupper och Fe-S-kluster. Denna process är strikt reglerad, med tanke på redoxpotentialen hos Mitoferrins järnlast. Mfrn1 är parallell med Mitoferrin-2 (Mfrn2), ett 39 kDa-protein som kodas av SLC25A28 -genen hos människor. Mfrn1 uttrycks i hög grad i differentierande erytroida celler och i andra vävnader vid låga nivåer, medan Mfrn2 uttrycks överallt i icke-erytroida vävnader.
De molekylära detaljerna för järnhandel för hem och järn-svavelklustersyntes är fortfarande oklara, men Mitoferrin-1 har visat sig bilda oligomera komplex med den ATP-bindande kassetttransportören ABCB10 och Ferrochelatase (eller protoporfyrin ferrochelatas). Dessutom förbättrar ABC10-bindning stabiliteten och funktionaliteten hos Mfrn1, vilket tyder på att transkriptionella och posttranslationella mekanismer ytterligare reglerar cellulär och mitokondriell järnhomeostas. Rekombinant Mfrn1 in vitro har mikromolär affinitet för följande övergångsmetaller i första raden: järn (II), mangan (II), kobolt (II) och nickel (II). Mfrn1 järntransport rekonstituerades i proteoliposomer, där proteinet också kunde transportera mangan, kobolt, koppar och zink, men det diskriminerade nickel, trots den tidigare nämnda affiniteten. Noterbart verkar Mfrn1 transportera fria järnjoner i motsats till någon form av kelaterat järnkomplex. Dessutom väljer Mfrn1 mot tvåvärda alkalijoner. Mfrn1 och dess paralog Mfrn2 har kompletterande funktioner, även om det exakta förhållandet fortfarande är osäkert. Till exempel återställs hemproduktion genom uttryck av Mfrn2 i celler tystade för Mfrn1 och genom ektopiskt uttryck av Mfrn1 i icke-erytroida celler tystade för Mfrn2, där Mfrn1 ackumuleras på grund av en ökad proteinhalveringstid. Däremot misslyckades ektopiskt uttryck av Mfrn2 med att återställa hemprodukt i erytroida celler tystade för Mfrn1 eftersom Mfrn2 inte kunde ackumuleras i mitokondrier.
Klinisk signifikans
Mitoferrin-1 har varit inblandat i sjukdomar associerade med defekt järnhomeostas, vilket resulterar i järn- eller porfyrinobalanser. Onormalt Mfrn1-uttryck kan till exempel bidra till erytropoetisk protoporfyri , en porfyrinsjukdom kopplad till mutationer i Ferrochelatase -enzymet. Selektiv deletion av Mfrn1 hos vuxna möss ledde till allvarlig anemi snarare än porfyri, troligtvis eftersom järnkänsligt elementbindande protein (specifikt IRE-BP1) transkriptionellt reglerar porfyrinbiogenes och hämmar det i frånvaro av Mfrn1. Mfrn1 har också varit inblandad i depression och myelin displastiskt syndrom.
Djurstudier
Betydelsen av mitoferriner i hem- och Fe-S-klusterbiosyntes upptäcktes först i den anemiska zebrafiskmutanten frascati . Studier på möss avslöjade att total deletion av Mfrn1 resulterade i embryonal dödlighet, medan selektiv deletion hos vuxna orsakade svår anemi enligt ovan. Expressionsmus Mfrn1 räddade knockout-zebrafiskar, vilket indikerar att genen är mycket evolutionärt konserverad. Transkriptionsfaktorn, GATA-1 , reglerar direkt Mfrn1-uttryck i zebrafisk via distala cis-regulatoriska Mfrn1-element. Hos C. elegans resulterar reducerat Mfrn1-uttryck i onormal utveckling och ökad livslängd på ungefär 50-80 %.
Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (oktober 1997). "Konstruktion och karakterisering av ett fullängdsanrikat och ett 5'-ändsanrikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
Li QZ, Eckenrode S, Ruan QG, Wang CY, Shi JD, McIndoe RA, She JX (november 2001). "Snabb minskning av RNA-nivån av en ny musmitokondrier löst bärarprotein (Mscp) gen vid 4-5 veckors ålder". Däggdjurs genom . 12 (11): 830–6. doi : 10.1007/s00335001-2075-1 . PMID 11845285 . S2CID 1743722 .
