Organisk anjontransportör 1

SLC22A6
Identifierare
	, HOAT1, OAT1, PAHT, ROAT1, Organisk anjontransportör 1, bärarfamilj för lösta ämnen 22 medlem 6
externa ID:n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	; ;
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

Figur 1 Schematisk representation av transmembranproteiner: 1. ett membranprotein med en transmembrandomän 2. ett membranprotein med tre transmembrandomäner 3. OAT1 tros ha tolv transmembrandomäner. Membranet är representerat i ljusbrunt.

Den organiska anjontransportören 1 (OAT1) även känd som solute carrier family 22 member 6 (SLC22A6) är ett protein som hos människor kodas av SLC22A6 - genen . Det är en medlem av organiska anjontransportörer (OAT) av proteiner. OAT1 är ett transmembranprotein som uttrycks i hjärnan, moderkakan, ögonen, glatt muskulatur och det basolaterala membranet av proximala tubulära celler i njurarna. Det spelar en central roll i njurtransport av organiska anjoner . Tillsammans med OAT3 förmedlar OAT1 upptaget av ett brett spektrum av relativt små och hydrofila organiska anjoner från plasma till cytoplasman i de proximala tubulära cellerna i njurarna . Därifrån transporteras dessa substrat in i lumen i njurarnas nefroner för utsöndring . OAT1- homologer har identifierats hos råttor , möss , kaniner , grisar , flundror och nematoder .

Fungera

OAT1 fungerar som organisk anjonbytare. När upptaget av en molekyl av en organisk anjon transporteras in i en cell av en OAT1-växlare, transporteras samtidigt en molekyl av en endogen dikarboxylsyra (som glutarat , ketoglutarat , etc.) ut ur cellen. Som ett resultat av det konstanta avlägsnandet av endogen dikarboxylsyra riskerar OAT1-positiva celler att tömma sin tillgång på dikarboxylater. När tillgången på dikarboxylater är uttömd kan OAT1-transportören inte längre fungera.

För att förhindra förlusten av endogena dikarboxylater uttrycker OAT1-positiva celler också en natrium-dikarboxylat-samtransportör som kallas NaDC3 som transporterar dikarboxylater tillbaka till den OAT1-positiva cellen. Natrium krävs för att driva denna process. I frånvaro av en natriumgradient över cellmembranet upphör NaDC3-samtransportören att fungera, intracellulära dikarboxylater utarmas och OAT1-transportören stannar också.

De renala organiska anjontransportörerna OAT1, OAT3 , OATP4C1 , MDR1 , MRP2 , MRP4 och URAT1 uttrycks i S2-segmentet av njurarnas proximala hoprullade tubuli. OAT1, OAT3 och OATP4C1 transporterar små organiska anjoner från plasman till S2-cellerna. MDR1, MRP2, MRP4 och URAT1 transporterar sedan dessa organiska anjoner från cytoplasman i S2-cellerna in i lumen i de proximala hoprullade tubuli. Dessa organiska anjoner utsöndras sedan i urinen.

Substrat

Kända substrat för OAT1 inkluderar para-aminohippurat (PAH), dikarboxylater , prostaglandiner , cykliska nukleotider , urat , folat , diuretika , ACE -hämmare, antivirala medel , betalaktamantibiotika , antineoplastiska ämnen, mykotoxiner , sulfatkonjugat , konjugatoxiner , glutoxiner , jugater , ochratoxin A , NSAID , merkaptursyra och uremiska toxiner .

förordning

Förändringar i uttrycket och funktionen av OAT1 spelar viktiga roller i intra- och interindividuell variation av den terapeutiska effekten och toxiciteten hos många läkemedel. Som ett resultat måste aktiviteten hos OAT1 vara under strikt reglering för att utföra sina normala funktioner. Regleringen av OAT-transportaktivitet som svar på olika stimuli kan ske på flera nivåer såsom transkription, translation och posttranslationell modifiering. Posttranslationell reglering är av särskilt intresse, eftersom det vanligtvis sker inom en mycket kort tidsperiod (minuter till timmar) när kroppen måste hantera snabbt föränderliga mängder ämnen som en konsekvens av varierande intag av droger, vätskor eller måltider också som metabolisk aktivitet. Posttranslationell modifiering är en process där nya funktionella grupper konjugeras till aminosyrasidokedjorna i ett målprotein genom reversibla eller irreversibla biokemiska reaktioner. De vanliga modifieringarna inkluderar glykosylering, fosforylering, ubiquitinering, sulfatering, metylering, acetylering och hydroxylering.

Antiviralt inducerat Fanconis syndrom

Nukleosidanaloger är en klass av antivirala läkemedel som verkar genom att hämma viral nukleinsyrasyntes. Nukleosidanalogerna acyklovir (ACV), zidovudin (AZT), didanosin (ddI), zalcitabin (ddC), lamivudin (3TC), stavudin (d4T), trifluridin , cidofovir , adefovir och tenofovir (TDF) är substrat för OAT1-transportören . Detta kan resultera i att dessa läkemedel ansamlas i de proximala tubulicellerna . Vid höga koncentrationer hämmar dessa läkemedel DNA-replikation . Detta kan i sin tur försämra funktionen hos dessa celler och kan vara orsaken till antiviralt inducerat Fanconi-syndrom . Användning av stavudin, didenosin, abakavir, adefovir, cidofovir och tenofovir har associerats med Fanconis syndrom. Kliniska egenskaper hos tenofovir-inducerat Fanconi-syndrom inkluderar glykosuri vid normala serumglukosnivåer, fosfatförlust med hypofosfatemi, proteinuri (vanligtvis mild), acidos och hypokalemi, med eller utan akut njursvikt.

Mitokondriell hämning

Eftersom nukleosidanaloger kan byggas upp i OAT1-positiva celler och kan hämma mitokondriell replikation, kan dessa läkemedel leda till utarmning av mitokondrier inuti njurproximala tubuli . Njurbiopsier har visat utarmningen av tubulicellmitokondrier bland individer som får antiviral terapi med tenofovir . De återstående mitokondrierna var förstorade och dysmorfa . In vitro är de antivirala läkemedlen didanosin och zidovudin mer potenta hämmare av mitokondriell DNA- syntes än tenofovir (ddI > AZT > TDF). I sin icke-fosforylerade form hämmar läkemedlet acyklovir inte nämnvärt mitokondriell DNA-syntes, såvida inte cellen råkar vara infekterad med ett herpesvirus . ^{[ citat behövs ]}

Stavudin, zidovudin och indinavir (IDV) orsakar en minskning av mitokondriell andning och en ökning av mitokondriell massa i fettceller . Stavudin orsakar också allvarlig mitokondriell DNA-utarmning. Att kombinera zidovudin med stavudin ökar inte den mitokondriella toxiciteten jämfört med enbart stavudin. Båda dessa läkemedel måste fosforyleras av värdenzymer innan de blir aktiva. Zidovudin hämmar fosforyleringen av stavudin. Detta kan minska toxiciteten hos kombinationen. Användning av indinavir i kombination med de andra två läkemedlen ökade inte toxiciteten av kombinationen. Indinavir är en proteashämmare och verkar på en annan mekanism än de andra antivirala läkemedlen. (d4T+AZT+IDV = d4T+AZT = d4T+IDV > AZT+IDV = AZT = IDV). Alla dessa tre läkemedel hämmar uttrycket av underenheter i andningskedjan (cytokrom c-oxidas [CytOx]2 och CytOx4) i vita fettceller men inte bruna fettceller . Eftersom stavudin och zidovudin är OAT1-substrat kan de ha liknande effekter på proximala njurtubuliceller som de har på fettceller.

Lamivudin har omvänd kiralitet jämfört med didanosin, stavudin, zidovudin och naturliga nukleosider . Mitokondriellt DNA-polymeras kanske inte känner igen det som ett substrat. Lamivudin är inte giftigt för mitokondrier in vivo . Individer som hade tagit didanosin i kombination med stavudin uppvisade förbättrad mitokondriell funktion när de bytte till lamivudin i kombination med tenofovir.

Mitokondriell toxicitet hos OAT1-substrat:

in vitro :
- d4T+AZT = d4T > AZT
- ddI > AZT > TDF > ACV
in vivo
- d4T > AZT
- ddI > AZT > TDF
- d4T + ddI > 3TC + TDF

Se även

Solute carrier familj

Vidare läsning

Hosoyamada M, Sekine T, Kanai Y, Endou H (1999). "Molekylär kloning och funktionellt uttryck av en multispecifik organisk anjontransportör från mänsklig njure". Am. J. Physiol . 276 (1 Pt 2): F122–8. doi : 10.1152/ajprenal.1999.276.1.F122 . PMID 9887087 .
Race JE, Grassl SM, Williams WJ, Holtzman EJ (1999). "Molekylär kloning och karakterisering av två nya mänskliga njurorganiska anjontransportörer (hOAT1 och hOAT3)". Biochem. Biophys. Res. Commun . 255 (2): 508–14. doi : 10.1006/bbrc.1998.9978 . PMID 10049739 .
Cihlar T, Lin DC, Pritchard JB, et al. (1999). "De antivirala nukleotidanalogerna cidofovir och adefovir är nya substrat för organisk anjontransportör 1 hos människa och råtta". Mol. Pharmacol . 56 (3): 570–80. doi : 10,1124/mol.56.3.570 . PMID 10462545 .
Bahn A, Prawitt D, Buttler D, et al. (2000). "Genomisk struktur och uttryck in vivo av den humana organiska anjontransportör 1 (hOAT1) genen". Biochem. Biophys. Res. Commun . 275 (2): 623–30. doi : 10.1006/bbrc.2000.3230 . PMID 10964714 .
Babu E, Takeda M, Narikawa S, et al. (2002). "Human transportörer av organiska anjoner förmedlar transporten av tetracyklin" . Jpn. J. Pharmacol . 88 (1): 69–76. doi : 10.1254/jjp.88.69 . PMID 11855680 .
Burckhardt BC, Brai S, Wallis S, et al. (2003). "Transport av cimetidin med flundra och human njurorganisk anjontransportör 1". Am. J. Physiol. Renal Physiol . 284 (3): F503–9. doi : 10.1152/ajprenal.00290.2002 . PMID 12429554 .
Ichida K, Hosoyamada M, Kimura H, et al. (2004). "Urattransport via human PAH-transportör hOAT1 och dess genstruktur" . Kidney Int . 63 (1): 143–55. doi : 10.1046/j.1523-1755.2003.00710.x . PMID 12472777 .
Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generering och initial analys av mer än 15 000 fullängds human- och mus-cDNA-sekvenser" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
Wolff NA, Thies K, Kuhnke N, et al. (2004). "Proteinkinas C-aktivering nedreglerar human organisk anjontransportör 1-medierad transport genom bärarinternalisering" . J. Am. Soc. Nephrol . 14 (8): 1959–68. doi : 10.1097/01.ASN.0000079040.55124.25 . PMID 12874449 .
Sauvant C, Hesse D, Holzinger H, et al. (2004). "Verkande av EGF och PGE2 på basolateralt organiska anjonupptag i kanin proximala njurtubuli och hOAT1 uttryckt i mänskliga njurepitelceller". Am. J. Physiol. Renal Physiol . 286 (4): F774–83. doi : 10.1152/ajprenal.00326.2003 . PMID 14644751 . S2CID 7610758 .
Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Fullständig sekvensering och karakterisering av 21 243 humana cDNAs i full längd" . Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 .
Tanaka K, Xu W, Zhou F, You G (2004). "Roll av glykosylering i den organiska anjontransportören OAT1" . J. Biol. Chem . 279 (15): 14961–6. doi : 10.1074/jbc.M400197200 . PMID 14749323 .
Sakurai Y, Motohashi H, Ueo H, et al. (2004). "Expressionsnivåer av renala organiska anjontransportörer (OATs) och deras korrelation med anjonisk läkemedelsutsöndring hos patienter med njursjukdomar". Pharm. Res . 21 (1): 61–7. doi : 10.1023/B:PHAM.0000012153.71993.cb . hdl : 2433/144752 . PMID 14984259 . S2CID 28592120 .
Bahn A, Ebbinghaus C, Ebbinghaus D, et al. (2005). "Expressionsstudier och funktionell karakterisering av njurmänskliga organiska anjontransportör 1 isoformer". Drug Metab. Dispos . 32 (4): 424–30. doi : 10.1124/dmd.32.4.424 . PMID 15039295 .
Hong M, Zhou F, You G (2004). "Kritiska aminosyrarester i transmembrandomän 1 av den humana organiska anjontransportören hOAT1" . J. Biol. Chem . 279 (30): 31478–82. doi : 10.1074/jbc.M404686200 . PMID 15145940 .
Zalups RK, Aslamkhan AG, Ahmad S (2005). "Human organisk anjontransportör 1 förmedlar cellulärt upptag av cystein-S-konjugat av oorganiskt kvicksilver" . Kidney Int . 66 (1): 251–61. doi : 10.1111/j.1523-1755.2004.00726.x . PMID 15200431 .
Zalups RK, Ahmad S (2004). "Homocystein och njurepiteltransport och toxicitet av oorganiskt kvicksilver: roll för basolateral transportör organisk anjontransportör 1" . J. Am. Soc. Nephrol . 15 (8): 2023–31. doi : 10.1097/01.ASN.0000135115.63412.A9 . PMID 15284288 .
Fujita T, Brown C, Carlson EJ, et al. (2005). "Funktionell analys av polymorfismer i den organiska anjontransportören, SLC22A6 (OAT1)". Pharmacogenet. Genomik . 15 (4): 201–9. doi : 10.1097/01213011-200504000-00003 . PMID 15864112 . S2CID 24148270 .