Organo anjon transportör familj
| Identifierare av | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| familjen organiska anjontransporterande polypeptider (OATP). | |||||||||
| Symbol | OATP | ||||||||
| Pfam | PF03137 | ||||||||
| InterPro | IPR004156 | ||||||||
| TCDB | 2.A.60 | ||||||||
| |||||||||
Medlemmar av Organo Anion Transporter (OAT)-familjen ( organiska anjontransporterande polypeptider, OATP) är membrantransportproteiner eller "transportörer" som förmedlar transporten av huvudsakligen organiska anjoner över cellmembranet . Därför finns OATP i cellmembranets lipiddubbelskikt och fungerar som cellens gatekeepers. OATP:er tillhör Solute Carrier Family (SLC) och den stora superfamiljen facilitator .
De generaliserade transportreaktionerna som katalyseras av medlemmar av OAT-familjen är:
Anjon (in) → Anjon (ut)
Anion 1 (in) + Anion 2 (ut) → Anion 1 (ut) + Anion 2 (in)
Fungera
Proteiner från OAT-familjen katalyserar den Na + -oberoende underlättade transporten av ganska stora amfipatiska organiska anjoner (och mer sällan neutrala eller katjoniska läkemedel), såsom bromosulfobromoftalein, prostaglandiner , konjugerade och okonjugerade gallsyror (taurocholat och cholat), steroidkonjugat, steroider . hormoner , anjoniska oligopeptider, läkemedel, toxiner och andra främlingsfientliga ämnen . En familjemedlem, OATP2B1, har visat sig använda cytoplasmatiskt glutamat som utbytesanjon. Bland de väl karakteriserade substraten finns många läkemedel inklusive statiner , angiotensinomvandlande enzyminhibitorer, angiotensinreceptorblockerare, antibiotika, antihistaminika, antihypertensiva och anticancerläkemedel. Andra substrat inkluderar luciferin, sköldkörtelhormoner och kinoloner.
Organiska anjontransporterande polypeptider bär gallsyror såväl som bilirubin och många hormoner såsom sköldkörtel- och steroidhormoner över det basolaterala membranet (mot sinusoiderna) i hepatocyter , för utsöndring i gallan. Förutom uttryck i levern, uttrycks OATP i många andra vävnader på basolaterala och apikala membran, transporterande anjoner, såväl som neutrala och till och med katjoniska föreningar. De transporterar också ett extremt varierat utbud av läkemedelsföreningar, allt från anticancer, antibiotika, lipidsänkande till antidiabetiska läkemedel, såväl som toxiner och gifter.
Olika läkemedel mot cancer som pazopanib, vandetanib, nilotinib, canertinib och erlotinib är kända för att transporteras via OATP (OATP-1B1 och OATP-1B3). Vissa av dessa har också rapporterats som hämmare av vissa OATP:er: pazopanib och nilotinib mot OATP-1B1 och vandetanib mot OATP-1B3.
De transporterar också färgämnet bromosulfoptalein och använder det som ett levertestande ämne.
Homologi
De olika paralogerna i ett däggdjur har olika men överlappande substratspecificiteter och vävnadsfördelningar som sammanfattats av Hagenbuch och Meier. Dessa författare tillhandahåller också ett fylogenetiskt träd av däggdjursmedlemmarna i familjen, vilket visar att de faller in i fem igenkännbara underfamiljer, varav fyra uppvisar djupt förgrenade underfamiljer. Alla sekvenser inom en underfamilj är dock >60 % identiska medan de mellan underfamiljer är >40 % identiska. Som också visas av Hagenbuch och Meier, samlas alla utom en (OatP4a1) av däggdjurshomologerna tillsammans, separat från alla andra djur (insekt och mask) homologer.
OAT familjehomologer har hittats i andra djur men inte utanför djurriket . Dessa transportörer har karakteriserats Drosophila melanogaster , Anopheles gambiae i däggdjur, men homologer finns i och Caenorhabditis elegans . Proteinerna från däggdjurs-OAT-familjen uppvisar en hög grad av vävnadsspecificitet.
Mänskliga proteiner
Tabellen nedan visar de 11 kända humana OATP. Obs: Mänskliga OATPs betecknas med versaler, djurhavre betecknas med lägre klassbokstäver. "SLCO" står för deras gennamn; "löst bärare organisk anjon." Tidigare nomenklatur med bokstäver och siffror (t.ex. OATP-A, OATP-8 är inte längre korrekt. De mest välkarakteriserade mänskliga OATP:erna är OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 och OATP2B1. Mycket lite är känt om funktionen och egenskaperna hos OATP5A1 och OATP6A1.
| Förkortning | Proteinnamn | Plats |
|---|---|---|
| SLCO1A2 | Solut-bärare organisk anjontransportör familjemedlem 1A2 | Allestädes närvarande |
| SLCO1B1 | Löst bärare organisk anjontransportör familjemedlem 1B1 | Lever |
| SLCO1B3 | Löst bärare organisk anjontransportör familjemedlem 1B3 | Lever |
| SLCO1C1 | Solut-bärare organisk anjontransportör familjemedlem 1C1 | Hjärna, testiklar |
| SLCO2A1 | Solute-bärare organisk anjontransportör familjemedlem 2A1 | Allestädes närvarande |
| SLCO2B1 | Löst bärare organisk anjontransportör familjemedlem 2B1 | Allestädes närvarande |
| SLCO3A1 | Solute-bärare organisk anjontransportör familjemedlem 3A1 | Testis, hjärna, hjärta, lunga, mjälte |
| SLCO4A1 | Löst bärare organisk anjontransportör familjemedlem 4A1 | Hjärta, moderkaka, lunga, lever |
| SLCO4C1 | Löst bärare organisk anjontransportör familjemedlem 4C1 | Njure |
| SLCO5A1 | Solut-bärare organisk anjontransportör familjemedlem 5A1 | Bröst, fostrets hjärna, prostata |
| SLCO6A1 | Solute-bärare organisk anjontransportör familjemedlem 6A1 | Testiklar, mjälte, hjärna, moderkaka |
Farmakologi
OATP spelar en roll i transporten av vissa klasser av läkemedel över cellmembranet, särskilt i levern och njurarna. I levern uttrycks OATP på det basolaterala membranet av hepatocyter, och transporterar föreningar in i hepatocyten för biotransformation . Ett antal läkemedel-läkemedelsinteraktioner har associerats med OATP, vilket påverkar läkemedels farmakokinetik och farmakodynamik. Detta är vanligast när ett läkemedel hämmar transporten av ett annat läkemedel in i hepatocyten, så att det hålls kvar längre i kroppen (dvs. ökad plasmahalveringstid). De OATP som är mest förknippade med dessa interaktioner är OATP1B1, OATP1B3 och OATP2B1, som alla finns på det basolaterala (sinusformiga) hepatocytmembranet. OATP1B1 och OATP1B3 är kända för att spela en viktig roll vid disposition av läkemedel i levern. Dessa OATP bidrar till det första steget av leverackumulering och kan påverka dispositionen av läkemedel via levervägen. De mest kliniskt relevanta interaktionerna har associerats med de lipidsänkande läkemedlen statiner , vilket ledde till att cerivastatin togs bort från marknaden 2002. Enkelnukleotidpolymorfier (SNP) är också associerade med OATP; speciellt OATP1B1 .
Många modulatorer av OATP-funktion har identifierats baserat på in vitro-forskning i OATP-transfekterade cellinjer. Både OATP-aktivering och -hämning har observerats och en in silico-modell för strukturbaserad identifiering av OATP-modulering utvecklades.
Eftersom tyrosinkinashämmare (TKI) metaboliseras i levern, kan interaktion av TKI med OATP1B1 och OATP1B3 betraktas som viktiga molekylära mål för transportörmedierade läkemedelsinteraktioner.
Tillsammans med de organiska katjontransportörerna och de ATP-bindande kassetttransportörerna spelar OATP:erna en viktig roll i absorption, distribution, metabolism och utsöndring ( ADME ) av många läkemedel.
Evolution
OATP finns i många djur, inklusive fruktflugor, zebrafiskar, hundar, kor, råttor, möss, apor och hästar. OATP finns inte i bakterier, vilket indikerar deras utveckling från djurriket. Men homologer korrelerar inte bra med humana OATP och därför är det troligt att isoformer uppstod genom genduplicering. OATP har dock hittats i insekter, vilket tyder på att deras utveckling var tidigt i bildandet av djurriket.
Från och med denna redigering använder den här artikeln innehåll från "2.A.60 The Organo Anion Transporter (OAT) Family" , som är licensierad på ett sätt som tillåter återanvändning under Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , men inte under GFDL . Alla relevanta villkor måste följas.