Farmakologi av cyproteronacetat

Farmakologi av cyproteronacetat

Kliniska data
Administreringsvägar _	Via munnen , intramuskulär injektion
Läkemedelsklass	Steroidalt antiandrogen ; gestagen ; Gestagen ; Gestagenester ; Antigonadotropin
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	Muntlig: 68–100 %
Proteinbindning	Albumin : 93 % gratis: 7 %
Ämnesomsättning	Lever ( CYP3A4 )
Metaboliter	• 15β-OH-CPA (major) • Cyproteron (mindre) • Ättiksyra (mindre)
Eliminationshalveringstid _	Oral: 1,6–4,3 dagar IM : 3–4,3 dagar
Exkretion	Avföring : 70% Urin : 30%

Farmakologin för cyproteronacetat ( CPA ) avser farmakologin ( farmakodynamik , farmakokinetik och administreringsvägar ) för det steroida antiandrogen- och progestinläkemedlet cyproteronacetat .

CPA blockerar effekterna av androgener som testosteron i kroppen, vilket det gör genom att förhindra dem från att interagera med sitt biologiska mål , androgenreceptorn (AR), och genom att minska deras produktion av gonaderna och därmed deras koncentrationer i kroppen. Dessutom har det progesteronliknande effekter genom att aktivera progesteronreceptorn (PR). Genom att aktivera PR har CPA antigonadotropa effekter och kan hämma fertiliteten och undertrycka könshormonproduktionen hos både män och kvinnor . CPA kan också ge svaga och partiella kortisolliknande effekter vid mycket höga doser under vissa omständigheter genom att aktivera glukokortikoidreceptorn ( GR).

CPA kan tas genom munnen eller genom injektion i muskler . Det har nästan fullständig oral biotillgänglighet , är starkt och exklusivt bundet till albumin vad gäller plasmaproteinbindning , metaboliseras i levern genom hydroxylering och konjugering , har 15β-hydroxicyproteronacetat (15β - OH-CPA) som en enda viktig aktiv metabolit , har en lång eliminationshalveringstid på cirka 2 till 4 dagar oavsett administreringssätt och utsöndras i avföring primärt och i mindre utsträckning i urinen .

Farmakodynamik

CPA har antiandrogen aktivitet, gestagen aktivitet, svag partiell glukokortikoidaktivitet , svag steroidogenesinhibitoraktivitet och agonistaktivitet vid pregnan X-receptorn . Det har ingen östrogen eller antimineralokortikoid aktivitet. När det gäller styrka beskrivs CPA som ett mycket potent gestagen, ett måttligt potent antiandrogen och en svag glukokortikoid.

Relativ affinitet (%) av cyproteronacetat

Gestagen	PR	AR	ER	GR	HERR
Cyproteronacetat	90	6	0	6	8
Anmärkningar: Värden är procentsatser (%). Referensligander % ) var promegestone för PR , metribolon för AR , estradiol för ER , dexametason för GR och aldosteron för MR . Källor:

Parenteral styrka och varaktighet av gestagener

Förening	Form	Dos för specifik användning (mg)			DOA
		TFD	POICD	CICD
Algestone acetofenid	Olja soln.	-	–	75–150	14–32 d
Gestonoronkaproat	Olja soln.	25–50	–	–	8–13 d
Hydroxiprogest. acetat	Aq. susp.	350	–	–	9–16 d
Hydroxiprogest. kaproat	Olja soln.	250–500	–	250–500	5–21 d
Medroxyprog. acetat	Aq. susp.	50–100	150	25	14–50+ d
Megestrolacetat	Aq. susp.	-	–	25	>14 d
Noretisteron enanthate	Olja soln.	100–200	200	50	11–52 d
Progesteron	Olja soln.	200	–	–	2–6 d
	Aq. soln.	?	–	–	1–2 d
	Aq. susp.	50–200	–	–	7–14 d
Anteckningar och källor:

Antiandrogen aktivitet

Affiniteter

Förening	RBA
Metribolon	100
Dihydrotestosteron	85
Cyproteronacetat	7.8
Bicalutamid	1.4
Nilutamid	0,9
Hydroxiflutamid	0,57
Flutamid	<0,0057
Anmärkningar:

Relativ styrka av utvalda antiandrogener

Antiandrogen	Relativ styrka
Bicalutamid	4.3
Hydroxiflutamid	3.5
Flutamid	3.3
Cyproteronacetat	1.0
Zanoterone	0,4
Beskrivning: Relativ styrka av oralt administrerade antiandrogener för att antagonisera 0,8 till 1,0 mg/kg sc testosteronpropionat -inducerad viktökning i ventral prostata hos kastrerade omogna hanråttor. Högre värden betyder större styrka. Källor: Se mall.

CPA är en potent konkurrenskraftig antagonist av androgenreceptorn (AR), det biologiska målet för androgener som testosteron och dihydrotestosteron (DHT). Det var vid en tidpunkt den mest potenta kända AR-antagonisten av de steroidala antiandrogenerna , av hundratals andra föreningar. CPA har den högsta antiandrogena aktiviteten av något annat kliniskt använt gestagen. Det blockerar direkt endogena androgener som testosteron och DHT från att binda till och aktivera AR och hindrar dem på så sätt från att utöva sina androgena effekter, såsom maskulinisering och tillväxt av prostatakörteln, i kroppen.

En jämförande studie av bindningshämning till AR i prostatacytosol AR hos råtta fann ICso _- värden på 3 nM för DHT, 24 nM för cyproteronacetat och 67 nM för spironolakton.

Affiniteter för utvalda ligander vid androgenreceptorn

Förening	AR RBA (%)	AR K i (nM)
Metribolon	100	1.18
Dihydrotestosteron	136	0,87
Testosteron	117	1.01
Spironolakton	67,0	1,76
Trimetyltrienolon	14.8	8,0
Megestrolacetat	13.6	8.7
Cyproteronacetat	12.5	9.5
Progesteron	6.6	18
Östradiol	4.9	24
Androstenedion	2.0	58
Canrenone	0,84	140
Flutamid	0,079	1200
Cimetidin	0,00084	140 000
Anmärkningar: (1) Mänskliga hudfibroblaster som används för analyser. (2) Situationen in vivo är annorlunda för flutamid och spironolakton på grund av biotransformation . (3) Motstridiga fynd för spironolakton. Källor: Huvudsakliga: Relaterade:

Antiandrogen effekt och styrka

Androgenreceptorantagonistisk styrka av spironolakton , CPA och flutamid i kastrerade hanråttor behandlade med exogent testosteron (mätt genom hämning av androgenberoende ventral prostatavikt).

Den antiandrogena aktiviteten hos CPA är dosberoende. Även om CPA är en potent antiandrogen, krävs ändå relativt höga doser av CPA för kliniskt viktig AR-antagonism. Den kliniska antiandrogena effekten av p-piller som innehåller CPA, som endast har låga doser av CPA i sig (2 mg/dag), kan ofta inte särskiljas från p-piller som innehåller andra progestiner. Det är troligt att de antiandrogena effekterna av CPA-innehållande p-piller främst beror på etinylestradiolkomponenten och/eller undertryckande av androgennivåer, snarare än den antiandrogena aktiviteten hos de små doser av CPA som finns i dem.

CPA har visat sig minska inflammatoriska akneskador hos män med cirka 15 % vid 5 mg/dag, med 45 % vid 25 mg/dag och med 73 % vid 100 mg/dag. En dos på 100 mg/dag CPA kan uppnå en 65 till 70 % minskning av talgutsöndringen hos män inom 4 veckors behandling, men doser på 10 mg/dag CPA eller mindre sägs ha en försumbar effekt. På basis av dessa fynd har man uppskattat att tröskeldoseringen av CPA för att minska talgproduktionen kan vara 5 mg/dag hos män. I andra studier resulterade 25 mg/dag CPA i avsevärd förbättring eller fullständig eliminering av svår akne hos nästan alla män, medan 12,5 mg/dag var ineffektivt.

CPA har visat sig vara starkt kataboliskt hos unga friska män. Det visade sig resultera i en genomsnittlig negativ kvävebalans på 1,2 g vid 50 mg/dag, 1,4 g vid 100 mg/dag och 2,5 g vid 200 mg/dag. Detta motsvarade medelförluster av mager vävnad på 780, 945 respektive 1 515 g. Omvänt var den katabola effekten mycket mindre hos en äldre man, och ingen sådan effekt observerades hos vuxna kvinnor som åt en diet med tillräckligt med kalorier och protein. De kataboliska effekterna av CPA visade sig vara större än de av kortikosteroider .

Även om högre doser av CPA är nödvändiga för avsevärd systemisk AR-antagonistisk aktivitet, är det anmärkningsvärt att även låga doser av oral CPA verkar kunna antagonisera AR-signalering i levern hos kvinnor . Detta kan vara relaterat till den hepatiska first-pass-effekten av oral administrering , och bevisas av det faktum att medan kombinerade p-piller som innehåller CPA ökar SHBG-nivåerna med 300 till 400 %, kombinerade p-piller som innehåller olika andra progestiner, med antingen androgena eller antiandrogen aktivitet, ökar SHBG-nivåerna med endast 50 till 300 %. Detta är relevant eftersom östrogener stimulerar produktionen av SHBG i levern medan androgener hämmar produktionen av SHBG i levern och vice versa för deras antagonister. Den antiandrogena aktiviteten av CPA kan också vara ansvarig för den relativt större risken för venös tromboembolism med CPA-innehållande p-piller jämfört med de som innehåller andra progestiner.

Hos råttor resulterar en dos av CPA på 25 mg/kg/dag i fullständig regression av prostatakörteltillväxt hos gonadalt intakta hanar. Den ekvivalenta dosen hos människor, på basis av kroppsyta (omvandlingsfaktor från råtta till människa på 6), uppskattades till cirka 4 mg/kg/dag, eller cirka 300 mg/dag CPA för en 75 kg (165 lb) man. Andra tekniker för att bestämma dosen av CPA har validerat denna extrapolering, till exempel affinitetsstudier och prostata-CPA-nivåer. Affiniteten för CPA för AR är cirka 20 gånger lägre än för DHT, och ett överskott av CPA-nivåer på cirka 20 till 30 gånger de för DHT skulle därför förväntas maximalt neutralisera androgensignalering. I enlighet härmed har olika publikationer angett baserat på prekliniska experiment att ett 2- till 5-faldigt överskott av CPA kan hämma effekterna av testosteron med 50 %, ett 3- till 10-faldigt överskott av CPA kan minska effekterna av "potenta androgener " (förmodligen testosteron och/eller DHT) med 50%, och ett 10-faldigt överskott av CPA kan hämma effekterna av testosteron med "nästan 100%". Högdos CPA har visat sig uppnå prostatanivåer som är minst 30 gånger högre än DHT. En studie fann att nivåerna av CPA i prostatakörteln hos män som behandlades med 200 mg/dag oral CPA var cirka 28 gånger högre än DHT. I enlighet med föregående fynd har det konstaterats att orala doser av CPA på minst 300 mg/dag kan uppnå en kombinerad androgenblockadverkan vid behandling av prostatacancer. Vid en dos av CPA på 100 mg/dag hos män med prostatacancer, är cirkulerande nivåer av CPA (t.ex. 350 ng/ml) i storleksordningen 200 gånger högre än cirkulerande nivåer av testosteron (t.ex. 100 ng/dL) . Hos män som har genomgått orkiektomi resulterar 50 mg oral CPA per dag i ett 500-faldigt överskott av cirkulerande CPA i förhållande till cirkulerande testosteron.

I enlighet med sådana fynd visar högdos CPA likvärdiga effekter på prostatakörteln hos män i förhållande till högdos dietylstilbestrol eller buserelin , som båda uppnår kastratnivåer av testosteron. En lägre dos på 50 mg/dag CPA har emellertid visat sig ge en minskning av prostatavolymen hos män med benign prostatahyperplasi som enligt uppgift är jämförbar med den som observerats vid kirurgisk eller medicinsk kastration. I enlighet med detta är dosen av CPA som uppnår fullständig hämning av den sekretoriska funktionen hos den friska prostatakörteln cirka 50 till 100 mg/dag, vilket är mindre än dosen på 200 till 300 mg/dag CPA som används för att behandla prostatacancer . Det har sagts att i kombinerade androgenblockadregimer med kastration och CPA som AR-antagonist för prostatacancer, på grund av den markanta minskningen av androgennivåer, verkar lägre doser av CPA än de som används som monoterapi vara lika effektiva. I förhållande till dosen på 200 till 300 mg/dag av CPA som används som monoterapi vid prostatacancer, är den rekommenderade dosen vid kombinerad androgenblockad 100 till 200 mg/dag. Det har angetts att denna dos bör vara mer än nödvändigt för att hämma effekterna av de återstående binjureandrogenerna hos kastrerade män.

Trots avsevärt undertryckande av testosteronnivåer inträffar vanligtvis endast en blygsam undertryckning av spermatogenes med 5 till 10 mg/dag CPA, och azoospermi förekommer endast ibland. Omvänt resulterar en kombination av testosteronenanthat- injektioner med 12,5 till 100 mg/dag CPA i azoospermi hos de flesta män. Graden av azoospermi ökade med högre CPA-dosering, vilket tillskrevs den ytterligare AR-antagonismen av högre doser av CPA. Betydande spermatogenes inträffar fortfarande med enbart 50 mg/dag CPA, men spermatogenesen är signifikant reducerad jämfört med normalt. Vid en dos på 200 mg/dag har CPA visat sig ge azoospermi ( spermieantal mindre än 1 miljon/ml) hos män inom 8 till 10 veckors behandling. Fertiliteten går dock i allmänhet förlorad även vid en lägre dos av CPA på 100 mg/dag eftersom det finns fullständig hämning av de accessoriska könskörtlarna och därmed en frånvaro av spermaproduktion och ejakulation vid orgasm . Ejakulatvolymen minskar vid en dos på 50 mg/dag och minskar till nästan noll efter 6 veckors högdos CPA-behandling. Effekterna av CPA på fertiliteten är helt reversibla. Detta har visats i kliniska studier av manliga ungdomar och vuxna som kontinuerligt behandlats med CPA i 6 till 7 år.

Svag partiell androgen aktivitet

CPA, liksom spironolakton och andra steroida antiandrogener som klormadinonacetat och megestrolacetat , är faktiskt inte en ren antagonist av AR – det vill säga en tyst antagonist – utan verkar snarare vara en mycket svag partiell agonist . Kliniskt fungerar CPA i allmänhet enbart som ett antiandrogen, eftersom det förskjuter mycket mer effektiva endogena androgener såsom testosteron och DHT från att interagera med receptorn och därmed är dess nettoeffekt praktiskt taget alltid att sänka fysiologisk androgen aktivitet. Men till skillnad från tysta antagonister av AR som icke-steroida antiandrogener som flutamid , bicalutamid och enzalutamid , kan CPA, på grund av sin ringa inneboende aktivitet vid AR, vara oförmögen att helt hämma androgen signalering i kroppen, vilket kan kvarstå i en viss utsträckning i vissa vävnader såsom prostatakörteln.

I enlighet med dess om än svaga kapacitet för aktivering av AR, har CPA visat sig stimulera androgenkänslig karcinomtillväxt i frånvaro av andra androgener, en effekt som kan blockeras genom samtidig behandling med flutamid. I en studie på gnagare förblev DHT-stimulerad prostatavikt 40 % över kontrollerna med administrering av CPA även vid den högsta dosen, medan flutamid helt kunde blockera de stimulerande effekterna av DHT. Dessutom ökade CPA enbart prostatavikten med 60 %, medan flutamid inte hade någon effekt. Som ett resultat av dess svaga inneboende androgenicitet kanske CPA inte är lika effektivt vid behandling av vissa androgenkänsliga tillstånd såsom prostatacancer jämfört med icke-steroida antiandrogener med en tyst antagonistprofil vid AR. I själva verket har CPA aldrig visat sig förlänga livet hos prostatacancerpatienter när det läggs till kastration i förhållande till enbart kastrering, till skillnad från icke-steroida antiandrogener. Som sådan antas det att den partiella androgena aktiviteten av CPA och andra steroida antiandrogener ligger till grund för den överlägsna antiandrogena effekten av tysta antagonist icke-steroida antiandrogener som flutamid. Den kliniska betydelsen av den svaga androgena aktiviteten av CPA har emellertid också ifrågasatts. Faktum är att vissa studier har funnit liten eller ingen stimulerande effekt av CPA på prostatakörteln eller sädesblåsor hos råttor av hankön även med mycket höga cirkulerande koncentrationer av CPA.

Icke-steroida antiandrogener som flutamid och bicalutamid är mer effektiva som antiandrogener än CPA hos kastrerade djur på grund av deras överlägsna AR-antagonistiska aktivitet. Omvänt är CPA en mycket mer potent antiandrogen än icke-steroida antiandrogener som flutamid och bicalutamid hos gonadalt intakta handjur, vilket beror på dess antigonadotropa effekter och därav följande undertryckande av testosteronnivåer (icke-steroida antiandrogener undertrycker inte testosteronnivåerna).

  CPA vid höga doser (t.ex. 25–50 mg/dag) har rapporterats undertrycka SHBG-nivåer och kan ha en partiell androgen effekt på leverns SHBG-produktion vid sådana doser. Liknande effekter är kända för relaterade androgena progestiner som medroxiprogesteronacetat och megestrolacetat . CPA har också rapporterats sänka HDL-kolesterolnivåerna , en annan effekt associerad med androgener. Följaktligen visar CPA svaga androgena effekter i levern hos gnagare som kan blockeras av flutamid .

Andra androgena och antiandrogena effekter

En paradoxal effekt uppstår med vissa prostatacancerceller som har genetiska mutationer i sina AR. Dessa förändrade AR kan aktiveras, snarare än hämmas, av CPA. I sådana fall kan ett tillbakadragande av CPA resultera i en minskning av cancertillväxten , snarare än tvärtom. Detta är känt som antiandrogenabstinenssyndrom .

CPA kan också ha en lätt direkt hämmande effekt på 5α-reduktas , även om bevisen för detta är sparsamma och motstridiga. De flesta studier tyder dock på att CPA inte producerar viktig hämning av 5a-reduktas. Kombinationen av p-piller som innehåller CPA med finasterid , en väletablerad, selektiv 5α-reduktashämmare , har visat sig resultera i signifikant förbättrad effektivitet vid behandling av hirsutism jämfört med enbart CPA-innehållande p-piller.

Förutom dess AR-antagonistiska aktivitet och undertryckande av produktionen av könshormoner, har högdos CPA visat sig undertrycka nivåerna av adrenal androgen dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), vilket beror på att CPA utövar negativ feedback på utsöndring av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) via glukokortikoidaktiviteten hos CPA.

Gestagen aktivitet

CPA är ett mycket potent gestagen. Det beskrivs som det mest potenta progestinet i 17a-hydroxiprogesterongruppen , och är cirka 1 200 gånger mer potent än hydroxiprogesteronacetat , 12 gånger mer potent än medroxiprogesteronacetat och 3 gånger mer potent än klormadinonacetat i djurbioanalyser . Baserat på resultat i djurbioanalyser har CPA också sagts vara det mest potenta progestinet som är känt, med 1 000 gånger styrkan av progesteron . Med oral administrering till människor är CPA emellertid klart mindre potent som gestagen än olika andra progestiner såsom 19- nortestosteronderivaten . Den effektiva dosen av CPA som behövs för att hämma ägglossningen av sig själv hos kvinnor (dvs. att fungera som ett preventivmedel) är 1 mg/dag, och läkemedlet marknadsförs som ett preventivmedel (kombinerat med lågdos etinylestradiol) i en dos av 2 mg /dag. Som jämförelse är den ägglossningshämmande dosen av levonorgestrel 50 μg/dag.

Vid de doser som vanligtvis används kliniskt beskrivs CPA som ett "starkt" och "kraftfullt" gestagen. Dess endometrietransformationsdos är 20 till 30 mg per cykel och dess menstruationsfördröjda testdos har uppskattats till mindre än 1 mg/dag. CPA är inte välbalanserad när det gäller sin verksamhet; i förhållande till den gestagena styrkan hos CPA är dess styrka som en androgenreceptorantagonist ganska svag. För att dra full nytta av dess antiandrogena aktivitet måste CPA administreras i en dos på 50 till 100 mg per dag, vilket är 2 till 3 gånger den cykliska endometrietransformationsdosen per dag . Som sådan är den totala dosen av CPA per månad så mycket som 30 gånger den fysiologiska ekvivalenten av progesteronproduktion under den normala menstruationscykeln, och är särskilt likvärdig med den totala produktionen av progesteron av en gulkropp under hela kvinnans cykliska liv. Följaktligen finns det en djupgående överdosering av gestagen effekt (och i förlängningen progestogena biverkningar) när CPA används som ett antiandrogen i höga doser. Av denna anledning har det sagts att CPA inte kan anses vara en idealisk antiandrogen.

Genom sin verkan som ett gestagen har CPA visat sig öka prolaktinutsöndringen avsevärt och inducera omfattande lobuloalveolär utveckling av bröstkörtlarna hos kvinnliga rhesusmakaker . I enlighet med en studie fann en studie att CPA i alla fall inducerade fullständig lobuloalveolär utveckling av brösten hos transpersoner som behandlats med medicinen i kombination med östrogen under en längre tidsperiod. Graviditetsliknande brösthyperplasi observerades hos två av försökspersonerna . Däremot fann samma studie att män med prostatacancer behandlade med en icke-gestagen antiandrogen som flutamid eller bicalutamid och inget östrogen producerade måttlig men ofullständig lobuloalveolär utveckling av brösten. Baserat på ovanstående forskning drogs slutsatsen av studieförfattarna att kombinerad östrogen och gestagen effekt krävs hos transpersoner för fullt mogen kvinnlig histologisk bröstutveckling (dvs. det inkluderar fullständig lobuloalveolär mognad). Det observerades också att lobuloalveolär mognad vänder vid avbrytande av CPA efter kirurgisk kastration, på samma sätt som fallet med bröstkörtelinvolution hos kvinnor efter förlossningen , vilket indikerar att fortsatt gestagenbehandling är nödvändig för att upprätthålla histologin. Det bör dock noteras att även om dessa fynd kan ha viktiga implikationer i samband med amning och amning , svarar epitelvävnad för ungefär 10 % av bröstvolymen och huvuddelen av brösten (80–90 %) representeras av stroma eller fett . vävnad, och det är osäkert i vilken utsträckning, om någon, utvecklingen av lobuloalveolära strukturer (en typ av epitelvävnad ) bidrar till bröstets storlek eller form.

CPA har visat sig öka prolaktinnivåerna hos människor både ensamma och i kombination med ett östrogen.

Antigonadotropa effekter

CPA har potenta antigonadotropa effekter via sin gestagena aktivitet. Det dämpar det gonadotropinfrisättande hormonet (GnRH)-inducerade utsöndringen av gonadotropiner , och undertrycker följaktligen markant cirkulerande nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) vid tillräckligt höga doser. Följaktligen sänks nivåerna av progesteron , androstenedion , testosteron, DHT och östradiol också markant vid tillräckligt höga doser, medan en höjning av könshormonbindande globulin (SHBG) och prolaktinnivåer observeras.

Den effektiva dosen av CPA för hämning av ägglossning hos kvinnor, vilket är en antigonadotrop effekt, är 1 mg/dag. Enbart CPA har visat sig undertrycka ägglossningen hos 3 av 5 kvinnor vid en dos på 0,5 mg/dag och hos 5 av 5 kvinnor vid en dos på 1 mg/dag i studier. Ägglossningshämning med 1–2 mg/dag CPA i kombination med 1–2 mg/dag östradiolvalerat som p-piller (varumärke Femilar) förekom hos 94,4 % av 108 kvinnor under den tredje behandlingscykeln i en studie och i nästan 100 % av 26 kvinnor över 12 behandlingscykler i en annan studie (förutom en kvinna som hade ägglossning under sin första behandlingscykel).

Oral CPA har studerats vid låga doser på 5 till 20 mg/dag som ett potentiellt manligt hormonellt preventivmedel . En dos på så låg som 5 till 10 mg/dag oral CPA har visat sig undertrycka cirkulerande testosteronnivåer hos män med 50 till 70 %. För jämförelse med lägre doser var undertryckandet av cirkulerande testosteronnivåer hos män med en dos på 100 mg/dag oral CPA 77 % och med en dos på 300 mg/vecka var intramuskulär CPA 76 %. Doser av CPA på 12,5 till 25 mg/dag har använts som underhållsdos för testosteronundertryckning hos män med sexuella avvikelser efter initial administrering av högre CPA-doser, utan att symtomen återkommer. CPA kan generellt sett maximalt undertrycka cirkulerande testosteronnivåer med 70 till 80 % hos män. Men trots kraftigt undertryckande av testosteronnivåer, kan CPA, åtminstone i sig själv (t.ex. utan östrogen), vanligtvis inte sänka testosteronnivåerna till kastrat/kvinnlig intervall (<50 ng/dL) vid någon dosering, och testosteronnivåerna förblir i allmänhet strax över det på nivåer på ungefär 50 till 200 ng/dL. Studier har dock rapporterat att en mycket hög dos av CPA på 300 mg/dag kan sänka testosteronnivåerna till cirka 50 ng/dL hos män. CPA undertrycker också östradiolnivåer hos män, med en studie som fann cirka 65 % minskning av östradiolnivåer (från cirka 27 pg/ml till cirka 10 pg/ml) med 100 mg/dag CPA.

CPA har visat sig maximalt undertrycka testosteron- och östradiolnivåer hos unga män inom 7 dagar efter kontinuerlig administrering. Efter avbrytande av CPA är återhämtningen av testosteronnivåerna varierande och kan ta 14 dagar till 6 månader för att fullbordas. Ett flykt- eller återhämtningsfenomen, där testosteronnivåerna ökar med tiden, har observerats vid långvarig CPA-monoterapi. I en studie på äldre män med prostatacancer undertrycktes testosteronnivåerna initialt med 70 %, men ökade till 50 % av baslinjenivåerna mellan 6 och 12 månader, förblev stabila därefter upp till 24 månaders behandling.

Kombinationen av gestagener som CPA med ett östrogen är synergistiskt när det gäller antigonadotrop effekt, och kan helt undertrycka produktionen av gonadal testosteron även med mycket små doser av östrogenet. En studie fann att 100 till 300 mg/dag CPA i kombination med en "extremt låg" dos av dietylstilbestrol (0,1 mg/dag), ett icke-steroidt östrogen , undertryckte testosteronnivåerna i kastratintervallet (till 30 ng/dL) hos män med prostata cancer. Utsättning av dietylstilbestrol efter 5 månader resulterade i en snabb sexfaldig ökning av testosteronnivåerna (till 135 ng/dL) och sedan ytterligare (till nästan 200 ng/dL) med 12 månader. En annan studie fann också att kombinationen av 160 mg/dag oralt megestrolacetat , ett progestin som är nära relaterat till CPA, med 0,5 till 1,5 mg/dag oralt östradiol undertryckte testosteronnivåerna till kastratintervallet hos män med prostatacancer. En studie av Fung och kollegor (2017) fann ingen skillnad i undertryckande av cirkulerande testosteronnivåer (~95 % suppression) hos transpersoner genom kombinationen av antingen 25 mg/dag oral CPA eller 50 mg/dag oral CPA med en måttlig dos av oralt eller transdermalt östradiol (medelvärde 3,3 mg/dag oralt, 3,4 g/dag gel eller 95,6 μg/dag plåster ).

En hög dos av CPA som gavs med början 7 dagar före initiering av GnRH-agonistterapi visade sig förhindra den GnRH-agonist-inducerade flare i testosteronnivåer. Kombinationen av 100 mg/dag CPA och 0,1 mg/dag dietylstilbestrol som ges med början 4 veckor före introduktion av GnRH-agonist har också visat sig förhindra den GnRH-agonist-inducerade testosteronflammen. CPA bör ges kontinuerligt i minst en vecka före initiering av GnRH-agonist för en optimal förebyggande effekt på den GnRH-agonist-inducerade testosteronflamman.

Testosteronnivåer med cyproteronacetat

• 

  Testosteron och luteiniserande hormonnivåer med 100 mg/dag oralt cyproteronacetat hos män. Nivåerna av testosteron minskade med cirka 80 %.

• 

  Testosteronnivåer med 300 mg/vecka cyproteronacetat eller 100 mg/månad östradiol undecylat både genom intramuskulär injektion hos män. Heldragna linjer är genomsnittliga och streckade linjer högsta och lägsta nivåer. Nivåerna av testosteron minskade med 75 % med cyproteronacetat och med 91 % med östradiolindecylat.

• 

  Testosteronnivåer med 10 mg/dag oralt cyproteronacetat, olika doser av oral dienogest eller placebo hos friska unga män. Nivåerna av testosteron minskade med 66 ± 4 %, från 600 ng/dL till 185 ng/dL.

• 

  Testosteronnivåer med olika doser av cyproteronacetat (CPA), segesteronacetat (SGA), noretisteronacetat (NETA) och levonorgestrel (LNG) enbart sedan i kombination med transdermalt testosteron följt av utsättning och återhämtning hos friska unga män. Nivåerna minskade med cirka 65 % med enbart cyproteronacetat. Det fanns inga skillnader i gonadotropinnivåer med 10 kontra 20 mg/dag cyproteronacetat och testosteronnivåer för de två grupperna kombinerades.

• 

  Testosteronnivåer med 5 eller 10 mg/dag oralt cyproteronacetat hos män. Nivåerna av testosteron minskade med 52 % med 5 mg/dag och med 51 % med 10 mg/dag.

• 

  Testosteronnivåer med 10 mg/dag oralt cyproteronacetat hos män. Nivåerna av testosteron minskade med cirka 70 %.

• 

  Androgennivåer (huvudsakligen testosteron) med 10 eller 20 mg/dag oralt cyproteronacetat hos män. Nivåerna av androgener minskade med cirka 60 % med både 10 mg/dag och 20 mg/dag.

• 

  Testosteronnivåer med 100 till 300 mg/dag oralt cyproteronacetat och lågdos oralt östrogen hos män. Östrogenet som användes var 0,1 mg/dag dietylstilbestrol (DES), vilket har beskrivits som en "extremt låg" dos. Nivåerna av testosteron minskade med cirka 95 % med kombinationen och med cirka 61 % med endast cyproteronacetat.

• 

  Hormonnivåer med 1 till 2 mg/dag transdermal östradiolgel och 50 mg/dag oralt cyproteronacetat hos transpersoner. Medeldosen av östradiolgel ökade mellan 6 och 12 månader.

• 

  Testosteronnivåer med östradiol (E2) ensamt eller i kombination med ett antiandrogen (AA) i form av spironolakton (SPL) eller cyproteronacetat (CPA) hos transfeminina personer. Östradiol användes i form av oralt östradiolvalerat (EV) i nästan alla fall. Den streckade horisontella linjen är den övre gränsen för hona/kastratområdet (~50 ng/dL).

Glukokortikoidaktivitet

CPA är en agonist av glukokortikoidreceptorn (GR) och har svag och partiell glukokortikoidaktivitet vid höga doser. Hos djur undertrycker CPA utsöndringen av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) från hypofysen , undertrycker produktionen av kortikosteroider som kortisol och kortikosteron i binjurebarken och minskar vikten av binjurarna och tymus . Omvänt visar emellertid CPA inga antiinflammatoriska eller eosinofila effekter hos djur. Som sådan visar CPA, såväl som relaterade antiandrogener, endast några av de typiska effekterna av glukokortikoider. CPA kan ge milda glukukortikoideffekter vid höga doser på mer än 100 mg/dag hos människor. Kliniskt verkar glukokortikoideffekterna av CPA endast vara relevanta vid höga doser hos personer med små kroppsstorlekar (CPA-exponering på mer än 80 till 100 mg/m 2 ), nämligen ^vid behandling av barn med tidig pubertet. Inga tecken på sekundär binjurebarksvikt har observerats med CPA. Även om olika studier tydligt har visat minskade kortisol- och ACTH-nivåer och ACTH-respons hos människor med CPA-terapi, motsäger vissa studier dessa fynd och rapporterar inga sådana effekter även med höga doser av CPA.

På grund av negativ feedback på hypotalamus-hypofys-binjureaxeln ( HPA) undertrycker administrering av exogena glukokortikoider såsom prednison och dexametason utsöndringen av adrenokortikotropiskt hormon (ACTH) från hypofysen och produktionen av kortisol från binjurarna . Detta resulterar i adrenal suppression och atrofi och, vid utsättning av glukokortikoid, tillfällig binjurebarksvikt . På samma sätt kan CPA både hos djur och människor svagt minska ACTH- och kortisolnivåer och minska binjurevikten samt orsaka binjurebarksvikt vid utsättning. Dessa fynd tyder på att CPA har svaga glukokortikoidegenskaper. CPA har rapporterats vara en antagonist av glukokortikoidreceptorn ( GR) in vitro och kan minska produktionen av binjurekortisol och kortikosteron genom att svagt hämma enzymerna 3β-hydroxisteroiddehydrogenas och 21-hydroxylas . Dessa är antiglukokortikoida verkningar. Men metaboliter av CPA, till exempel 15β-hydroxicyproteronacetat , kan ha olika aktiviteter. Både cyproteron och CPA har visat sig ha glukokortikoideffekter, och baserat på studier på möss har det föreslagits att CPA har ungefär en femtedel av prednisons styrka som en glukokortikoid. Glukokortikoideffekterna av CPA hos människor verkar vara mindre signifikanta än hos djur.

Megestrolacetat , medroxiprogesteronacetat och klormadinonacetat är alla steroida progestiner från 17α-hydroxiprogesteronfamiljen och nära analoger av CPA som på liknande sätt besitter glukokortikoidegenskaper och potential för att ge binjurebarksvikt vid utsättning.

Andra aktiviteter

Östrogena och antiöstrogena aktiviteter

CPA binder inte till östrogenreceptorerna . Följaktligen blockerar inte förbehandling med CPA retentionen av östradiol i hjärnan hos möss. CPA har ingen östrogen eller direkt antiöstrogen aktivitet. Emellertid har CPA rapporterats ge svaga östrogena effekter hos gnagare. I vilket fall som helst har CPA framträdande indirekta antiöstrogena effekter via sin gestagena aktivitet. Detta inkluderar PR-medierad antiöstrogen aktivitet i vissa vävnader som livmodern och slidan samt undertryckande av östrogennivåer via dess PR-medierade antigonadotropa aktivitet. CPA har också indirekt östrogen aktivitet i brösten via sin antiandrogena aktivitet, eftersom androgener har starka funktionella antiöstrogena effekter i denna del av kroppen. Detta ligger till grund för den lätta gynekomasti som kan uppstå med CPA hos män.

Opioidreceptorer

CPA har visat sig binda till flera av opioidreceptorerna , inklusive subtyperna μ- , δ- och κ-opioidreceptorer . Denna bindning är dock mycket svag i förhållande till dess andra verkan (IC ₅₀ för hämning av [ ^3H ] -diprenorfinbindning = 1,62 ± 0,33 μM). Det har föreslagits att aktivering av opioidreceptorer kan vara involverad i den sedering som enligt uppgift ibland ses med höga doser av CPA eller i dess rapporterade effektivitet vid behandling av klusterhuvudvärk .

Arylkolvätereceptorantagonist

CPA har identifierats som en antagonist av arylkolvätereceptorn och denna verkan kan vara involverad i dess levertoxicitet.

Farmakokinetik

Absorption

Den orala biotillgängligheten av CPA är 68 till 100 %. Absorptionen av oral CPA är långsam men fullständig, och läkemedlet är inte föremål för en signifikant förstapassageeffekt . Den genomsnittliga absorptionshalveringstiden för oral CPA är cirka 1,5 timmar. Steady-state-nivåer av CPA inträffar med oral CPA efter cirka 8 dagars kontinuerlig administrering, med en 2- till 3-faldig gradvis ackumulering av CPA-nivåer. Oral CPA tas dagligen och intramuskulär CPA administreras varje vecka eller varannan vecka.

Efter en enstaka låg oral dos på 2 mg CPA i kombination med 35 eller 50 μg etinylestradiol hos premenopausala kvinnor har genomsnittliga toppnivåer av CPA på 7,2 till 15,2 ng/ml (17–36,5 nmol/L) registrerats efter 1,6 till 3,7 timmar . Hos friska män gav en enda hög oral dos på 100 mg CPA maximala CPA-nivåer på 254 ng/ml (609 nmol/L) efter 2,6 timmar. Hos äldre män med prostatacancer resulterade kontinuerlig oral CPA-behandling i CPA-nivåer på 132 ± 18 ng/ml vid 25 mg/dag, 246 ± 13 ng/ml vid 50 mg/dag och 348 ± 23 ng/ml vid 100 mg /dag. På liknande sätt, hos friska unga kvinnor, resulterade en enda hög oral dos på 100 mg CPA i maximala CPA-nivåer på 255 ng/ml (612 nmol/L) inom 2 till 3 timmar. Under kontinuerlig behandling med höga orala doser av CPA hos kvinnor med hirsutism var nivåerna av CPA 199 till 228 ng/mL (477–547 nmol/L) med 50 mg/dag CPA och var 436 till 520 ng/ml (1050–1250) nmol/L) med 100 mg/dag CPA.

Efter en enstaka intramuskulär injektion av 300 mg CPA hos friska unga kvinnor inträffade maximala nivåer av CPA på 191 ng/ml (458 nmol/L) och av 15β-OH-CPA på 164 ng/ml efter 2 till 4 dagar. Under kontinuerliga intramuskulära injektioner av CPA varje vecka hos män med prostatacancer fördubblades medelnivåerna av CPA ungefär från 170 ng/ml (408 nmol/L) efter den första injektionen till 310 ng/ml (744 nmol/L) efter den femte injektionen, och förväntades öka till 350 till 400 ng/ml (840–960 nmol/L) efter cirka 8 till 12 injektioner. Area -under-the-curve- nivåerna (AUC; total exponering) av CPA med 100 mg/dag oral CPA och 300 mg/vecka intramuskulär CPA kan vara ungefär likvärdiga.

Cyproteronacetatnivåer med oralt och intramuskulärt cyproteronacetat

• 

  CPA-nivåer efter en oral engångsdos på 100 mg CPA hos män.

• 

  Cyproteronacetatnivåer med 100 mg oralt cyproteronacetat per dag hos kvinnor. Administrationen avbröts dag 10.

• 

  CPA och testosteronnivåer med kontinuerlig 300 mg/vecka CPA i oljelösning genom intramuskulär injektion hos män. Fem injektioner administrerades totalt men CPA- och testosteronnivåer bestämdes endast för den 1:a, 3:e och 5:e injektionen.

• 

  CPA-nivåer med kontinuerlig 300 mg/vecka CPA i oljelösning genom intramuskulär injektion hos män. Den första injektionen var vecka 1 och injektionen för vecka 23 hoppades över. Den streckade linjen visar genomsnittliga nivåer.

Distribution

Med oral CPA finns det en trolig distributionsfas av CPA i vävnader som varar cirka 12 timmar och har en halveringstid på 3 timmar. CPA är mycket lipofilt , och det binds in i fett, vilket ger en depåeffekt . Distributionsvolymen för CPA är 20,6 ± 3,5 l/kg. CPA passerar blod-hjärnbarriären , vilket framgår av undertryckandet av gonadotropinsekretion som observeras under behandling med det (verkningsstället för denna effekt är hypofysen, en del av hjärnan ). När det gäller plasmaproteinbindning binder CPA inte till SHBG eller kortikosteroidbindande globulin utan binds istället uteslutande till albumin (93 %), medan resten (7 %) cirkulerar fritt eller obundet. Affiniteten för CPA för SHBG är mycket låg, cirka 0,006 % av den för testosteron eller DHT.

Ämnesomsättning

Metabolism av CPA.

CPA metaboliseras primärt genom hydroxylering via CYP3A4 , och bildar den huvudsakliga aktiva metaboliten 15β-hydroxicyproteronacetat . Denna metabolit cirkulerar i koncentrationer som är ungefär två gånger högre än CPA och har liknande antiandrogenaktivitet som CPA men endast 10 % av dess aktivitet som gestagen. Som ett resultat kan samtidig administrering av CPA med läkemedel som hämmar CYP3A4 öka dess potens som gestagen.

En del CPA metaboliseras enligt uppgift genom hydrolys till cyproteron och ättiksyra . Men till skillnad från många andra steroidestrar hydrolyseras inte CPA i stor utsträckning, och mycket av läkemedlets farmakologiska aktivitet kan tillskrivas själva CPA i dess oförändrade form. Cyproteron har ungefär en tredjedel av CPA:s styrka som antiandrogen och saknar gestagen aktivitet.

Elimineringshalveringstiden för oral CPA är relativt lång, cirka 1,6 till 2,2 dagar (38 till 53 timmar), men möjligen så lång som 3,6 till 4,3 dagar (86 till 100 timmar) . Halveringstiden för 15β-OH-CPA med oral administrering av CPA är 2,6 dagar. Elimineringshalveringstiden för CPA förlängs hos överviktiga patienter, vilket kan bero på relativt sett större lagring av CPA i fett. Elimineringshalveringstiden för CPA är också längre hos äldre individer; den är ungefär dubbelt så lång hos äldre män än hos yngre män (95 timmar respektive 45 timmar). När det ges via depå intramuskulär injektion har CPA en halveringstid på 3 till 4,3 dagar medan 15β-OH-CPA har en halveringstid på 5,2 dagar. Verkningstiden för en enstaka intramuskulär injektion av CPA är cirka 14 till 20 dagar. Det totala serumclearancen av CPA är cirka 2,32 ± 0,38 ml/min/kg. Nivåer av CPA och 15β-OH-CPA vid oral administrering minskar bifasiskt under en period av 24 till 120 timmar.

     Elimineringen av CPA verkar vara bifasisk. I en studie observerades en topp 3,4 timmar efter dosering med en initial halveringstid på 3,4 timmar och senare halveringstid på 1,6 dagar efter en oral engångsdos på 50 mg CPA. Den höga lipofilicitet och fettlagringen av CPA kan vara orsaken till dess längre efterföljande halveringstid.

Exkretion

CPA utsöndras till 70 % i avföring och 30 % i urin .