Talidomid

Den här artikeln handlar om drogen. För talidomidskandalen och krisen med missbildningar, se Talidomidskandalen .

Talidomid
Thalidomide enantiomers.svg
Kliniska data
Uttal / θ ə ˈ l ɪ d ə m aɪ d /
Handelsnamn Contergan, Thalomid, andra
Andra namn a-ftalimidoglutarimid
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a699032
Licensdata

Graviditetskategori _
  • AU : X (hög risk)

Administreringsvägar _ 		Via mun
ATC-kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet 90 %
Proteinbindning 55 % och 66 % för ( R )-(+)- respektive ( S )-(−)-enantiomererna
Ämnesomsättning Lever (minimalt via CYP2C19 -medierad 5-hydroxylering; mestadels via icke-enzymatisk hydrolys vid de fyra amidställena)
Eliminationshalveringstid _ 5–7,5 timmar (dosberoende)
Exkretion Urin, avföring och sperma
Identifierare
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.029 Edit this at Wikidata
Kemiska och fysikaliska data
Formel C13H10N2O4 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 258,233 g-mol -1
3D-modell ( JSmol )
Chiralitet Racemisk blandning
  • O=C1c2ccccc2C(=O)N1C3CCC(=O)NC3=O
  • InChI=1S/C13H10N2O4/c16-10-6-5-9(11(17)14-10)15-12(18)7-3-1-2-4-8(7)13(15)19/ h1-4,9H,5-6H2,(H,14,16,17)  check Y
  • Nyckel:UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N  check Y
  ☒check N Y (vad är detta?)   

Thalidomide , som bland annat säljs under varumärkena Contergan och Thalomid , är ett oralt läkemedel som används för att behandla ett antal cancerformer (inklusive multipelt myelom ), transplantat-mot-värd-sjukdom och ett antal hudåkommor inklusive komplikationer av spetälska . Medan talidomid har använts vid ett antal HIV -relaterade tillstånd, är sådan användning associerad med ökade nivåer av viruset.

Vanliga biverkningar inkluderar sömnighet, utslag och yrsel . Allvarliga biverkningar inkluderar tumörlyssyndrom , blodproppar och perifer neuropati . Användning under graviditet kan skada fostret, inklusive resultera i missbildningar i armar och ben . Hos män som tar medicinen är preventivmedel viktigt om en partner kan bli gravid. Det är ett immunmodulerande läkemedel och verkar genom ett antal mekanismer, inklusive stimulering av T-celler och minskad TNF-α- produktion.

Thalidomide marknadsfördes först 1957 i Västtyskland, där det var tillgängligt över disk . När talidomid först släpptes, främjades det för ångest , sömnproblem , "spänningar" och illamående på morgonen . Även om det från början ansågs vara säkert under graviditet, uppstod oro angående fosterskador, vilket resulterade i att det togs bort från marknaden i Europa 1961. Det totala antalet spädbarn som påverkas av talidomidanvändning under graviditeten uppskattas till 10 000, varav cirka 40 % dog vid födseln. De som överlevde hade problem med lemmar, ögon, urinvägar och hjärtproblem. Dess första inträde på den amerikanska marknaden förhindrades av Frances Kelsey , en granskare vid FDA. Födelseskadorna orsakade av talidomid ledde till utvecklingen av större läkemedelsreglering och övervakning i många länder.

Det godkändes i USA 1998 för användning som behandling för cancer. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över nödvändiga läkemedel . Det finns som ett generiskt läkemedel .

Medicinsk användning

Förpackning med talidomidkapslar

Talidomid används som förstahandsbehandling för multipelt myelom i kombination med dexametason eller med melfalan och prednison för att behandla akuta episoder av erythema nodosum leprosum, samt för underhållsbehandling.

Bakterien som orsakar tuberkulos (TB) är relaterad till spetälska . Talidomid kan vara till hjälp i vissa fall där vanliga TB-läkemedel och kortikosteroider inte är tillräckliga för att lösa svår inflammation i hjärnan.

Det används som en andrahandsbehandling för att hantera transplantat kontra värdsjukdom och aftös stomatit hos barn och har ordinerats för andra tillstånd hos barn, inklusive aktinisk prurigo och epidermolysis bullosa ; bevisen för dessa användningar är svaga. Det rekommenderas endast som en tredje linjens behandling vid transplantat-versus-värd-sjukdom hos vuxna på grund av bristande effekt och biverkningar som observerats i kliniska prövningar.

Kontraindikationer

Talidomid ska inte användas av män eller kvinnor som försöker bli far eller bli gravida, de som inte kan eller vill följa riskhanteringsprogrammet för att förhindra graviditet, eller av kvinnor som ammar eller är gravida. Den förskrivande läkaren är skyldig att se till att preventivmedel används och att regelbundna graviditetstest tas. De som är allergiska mot talidomid ska inte ta det. Det bör användas med försiktighet till personer med kroniska infektioner som HIV eller hepatit B.

Skadliga effekter

Se även: Lista över talidomidbiverkningar

Talidomid orsakar fosterskador . US Food and Drug Administration (FDA) och andra tillsynsmyndigheter har godkänt marknadsföring av läkemedlet endast med en revisionsbar riskbedömning och begränsningsstrategi som säkerställer att personer som använder läkemedlet är medvetna om riskerna och undviker graviditet; detta gäller både män och kvinnor, eftersom läkemedlet kan överföras i sperma . [ misslyckad verifiering ]

Det finns en stor risk att talidomid kan orsaka för stora blodproppar . Det finns också en stor risk att talidomid kan störa produktionen av flera typer av nya blodkroppar, vilket skapar risk för infektion via neutropeni , leukopeni och lymfopeni , och risker att blod inte koagulerar via trombocytopeni . Det finns också risk för anemi genom brist på röda blodkroppar. Läkemedlet kan också skada nerver och orsaka potentiellt irreversibel perifer neuropati .

Talidomid har flera negativa kardiovaskulära effekter, inklusive risk för hjärtinfarkt , pulmonell hypertoni och förändringar i hjärtrytmen, såsom synkope , bradykardi och atrioventrikulär blockering .

Talidomid kan orsaka leverskador och allvarliga hudreaktioner som Stevens–Johnsons syndrom . Det tenderar att göra människor sömniga, vilket skapar risker när de kör bil och använder andra maskiner. Eftersom det dödar cancerceller kan det orsaka tumörlyssyndrom . Talidomid kan förhindra menstruation .

Dessutom är mycket vanliga (rapporterade hos mer än 10 % av personerna) biverkningar darrningar , yrsel, stickningar, domningar, förstoppning och perifert ödem .

Vanliga biverkningar (rapporterade av 1–10 % av personerna) inkluderar förvirring, nedstämdhet, nedsatt koordination, hjärtsvikt, andningssvårigheter, interstitiell lungsjukdom, lunginflammation, kräkningar, muntorrhet, utslag, torr hud, feber, svaghet och en känsla av obehag.

Interaktioner

Det finns inga förväntade farmakokinetiska interaktioner mellan talidomid och andra läkemedel på grund av dess neutrala effekter på P-glykoprotein och cytokrom P450- familjen. Det kan interagera med lugnande medel på grund av dess lugnande verkan och bradykardiska medel, som betablockerare, på grund av dess bradykardi-inducerande effekter. Risken för perifer neuropati kan öka vid samtidig behandling med andra medel som är kända för att orsaka perifer neuropati. Risken för venösa tromboembolier med talidomid verkar öka när patienter behandlas med orala preventivmedel eller andra cytotoxiska medel (inklusive doxorubicin och melfalan ) samtidigt. Talidomid kan interferera med olika preventivmedel, och därför rekommenderas det att kvinnor i reproduktiv ålder använder minst två olika preventivmedel för att säkerställa att inget barn kommer att bli gravid medan de tar talidomid.

Överdos

Från och med 2013 hade arton fall av överdoser rapporterats med doser på upp till 14,4 gram, inget av dem med dödlig utgång. Det finns ingen specifik motgift mot överdosering och behandlingen är enbart stödjande .

Farmakologi

Den exakta verkningsmekanismen för talidomid är inte känd, även om försök att identifiera talidomids teratogena verkan genererade 2 000 forskningsartiklar och förslaget om 15 eller 16 rimliga mekanismer år 2000. Från och med 2015 var de huvudsakliga teorierna hämning av processen för angiogenes , dess hämning av cereblon , ett ubiquitinligas , och dess förmåga att generera reaktiva syrearter som i sin tur dödar celler. Under 2018 publicerades först resultat som antydde att talidomids teratogena effekter medieras genom nedbrytning av transkriptionsfaktorn, SALL4 , ett ännu ej verifierat fynd.

Talidomid binder också till och fungerar som en antagonist till androgenreceptorn (AR) och är därför en icke-steroid antiandrogen (NSAA) med viss kapacitet. I enlighet med detta kan det ge gynekomasti och sexuell dysfunktion som biverkningar hos män.

Kiralitet och biologisk aktivitet

Talidomid tillhandahålls som en racemisk blandning av två enantiomerer ; medan det finns rapporter om att endast en av enantiomererna kan orsaka fosterskador, omvandlar kroppen varje enantiomer till den andra genom mekanismer som inte är väl förstådda. (R)-enantiomeren har den önskade lugnande effekten medan (S)-enantiomeren har embryotoxisk och teratogen effekt. Hypotesen att tragedin skulle kunna undvikas i det här fallet genom att använda en enda enantiomer är missvisande och meningslös, eftersom det senare visades att den "säkra" R -talidomiden genomgår en in vivo kiral inversion till den "teratogena" S -talidomiden. Under biologiska förhållanden omvandlas enantiomererna [ dubbelriktad kiral inversion - (R)- till (S)- och vice versa].

Kemi



De två enantiomererna av talidomid: Vänster: ( S )-(−)-talidomid Höger: ( R )-(+)-talidomid

Talidomid är racemisk ; medan S -talidomid är den bioaktiva formen av molekylen, kan de individuella enantiomererna racemisera till varandra på grund av det sura vätet i det kirala centret , som är kolet i glutarimidringen bunden till ftalimidsubstituenten . Racemiseringsprocessen kan ske in vivo . Processen för omvandling av en enantiomer till dess spegelbildsversion utan någon annan förändring i molekylen kallas kiral inversion.

Celgene Corporation syntetiserade ursprungligen talidomid med hjälp av en trestegssekvens som började med L -glutaminsyrabehandling , men detta har sedan reformerats genom användning av L -glutamin . Som visas i bilden nedan N -karbetoxiftalimid (1) reagera med L -glutamin för att ge N -ftaloyl- L -glutamin (2). Cyklisering av N -ftaloyl- L -glutamin sker med användning av karbonyldiimidazol , som sedan ger talidomid (3). Celgene Corporations ursprungliga metod resulterade i 31 % utbyte av S -talidomid, medan tvåstegssyntesen ger 85–93 % produkt som är 99 % ren.

Muller et al.s tvåstegs talidomidsyntes

Historia

1952 syntetiserades talidomid av Chemical Industry Basel (CIBA), men visade sig "inte ha någon effekt på djur" och kasserades på grundval av det. 1957 förvärvades den av Chemie Grünenthal i Tyskland. Det tyska företaget hade etablerats som tvåltillverkare efter andra världskrigets slut, för att möta det akuta marknadsbehovet av antibiotika. Heinrich Mückter utsågs till att leda upptäcktsprogrammet baserat på hans erfarenhet av att arbeta med den tyska arméns antivirala forskning. Medan han förberedde reagenser för arbetet isolerade Mueckters assistent Wilhelm Kunz en biprodukt som erkändes av farmakologen Herbert Keller som en analog av glutetimid , ett lugnande medel . Det medicinska kemiarbetet gick över till att förbättra blyföreningen till ett lämpligt läkemedel: resultatet blev talidomid. Toxiciteten undersöktes hos flera djur, och läkemedlet introducerades 1956 som ett lugnande medel, men det testades aldrig på gravida kvinnor.

Forskare vid Chemie Grünenthal fann att talidomid var ett särskilt effektivt antiemetikum som hade en hämmande effekt på illamående på morgonen . Den 1 oktober 1957 lanserade företaget talidomid och började marknadsföra det under varumärket Contergan. Det utropades till en "underdrog" mot sömnlöshet , hosta, förkylning och huvudvärk.

Under den perioden var användningen av mediciner under graviditeten inte strikt kontrollerad, och droger testades inte noggrant för potentiell skada på fostret . Tusentals gravida kvinnor tog drogen för att lindra sina symtom. Vid tidpunkten för läkemedlets utveckling trodde forskarna inte att något läkemedel som tagits av en gravid kvinna kunde passera över placentabarriären och skada fostret under utveckling. Det dök snart upp rapporter om abnormiteter hos barn som föds till mödrar som använder talidomid. I slutet av 1959 märktes det att perifer neurit utvecklades hos patienter som tog läkemedlet under en viss tid, och det var först efter denna tidpunkt som talidomid upphörde att tillhandahållas receptfritt.

Medan det ursprungligen ansågs säkert, var läkemedlet ansvarigt för teratogena missbildningar hos barn som föddes efter att deras mödrar använt det under graviditeter, före tredje trimestern. I november 1961 togs talidomid bort från marknaden på grund av massivt tryck från press och allmänhet. Experter uppskattar att talidomid ledde till att cirka 2 000 barn dog och allvarliga fosterskador hos mer än 10 000 barn, varav över hälften i Västtyskland. Tillsynsmyndigheterna i Östtyskland godkände aldrig talidomid. En anledning till läkemedlets initialt oobserverade biverkningar och det efterföljande godkännandet i Västtyskland var att läkemedel vid den tiden inte behövde testas för teratogena effekter. De testades för toxicitet endast på gnagare, som var vanligt vid den tiden.

I Storbritannien marknadsförde det brittiska läkemedelsföretaget The Distillers Company (Biochemicals) Ltd, ett dotterbolag till Distillers Co. Ltd (nu en del av Diageo plc ), talidomid i hela Storbritannien, Australien och Nya Zeeland, under varumärket Distaval, som en botemedel mot illamående på morgonen . Deras annons hävdade att "Distaval kan ges med fullständig säkerhet till gravida kvinnor och ammande mödrar utan negativ påverkan på mor eller barn ... Enastående säker Distaval har ordinerats i nästan tre år i detta land." Globalt började fler läkemedelsföretag producera och marknadsföra läkemedlet under licens från Chemie Grünenthal. I mitten av 1950-talet marknadsförde 14 läkemedelsföretag talidomid i 46 länder under minst 37 olika handelsnamn.

I USA kontaktade representanter från Chemie Grünenthal Smith, Kline & French (SKF), nu GlaxoSmithKline (GSK), med en begäran om att marknadsföra och distribuera läkemedlet i Nordamerika. Ett memorandum, återupptäckt 2010 i FDA:s arkiv, visar att Smith, Kline och French under 1956–1957, som en del av dess inlicensieringsmetod, genomförde djurtester och genomförde en klinisk prövning av läkemedlet i USA som involverade 875 människor, inklusive gravida kvinnor. År 1956 noterade forskare som var involverade i kliniska prövningar vid SKF att talidomid inte kunde inducera sömn hos möss, även när det användes i mycket höga doser. . När det administrerades i doser som är 50 till 650 gånger större än de som Chemie Grünenthal hävdade vara "sömnframkallande", kunde forskarna fortfarande inte uppnå den hypnotiska effekten hos djur som det hade på människor [ citat behövs ] Efter slutförandet av försöket, och baserat på skäl som hållits dolda i årtionden, avböjde SKF att kommersialisera läkemedlet. 1958 nådde Chemie Grünenthal en överenskommelse med William S Merrell Company i Cincinnati, Ohio ( senare Richardson-Merrell , nu en del av Sanofi ), om att marknadsföra och distribuera talidomid i hela USA.

US FDA vägrade att godkänna talidomid för marknadsföring och distribution. Men läkemedlet distribuerades i stora mängder för teständamål, efter att den amerikanska distributören och tillverkaren Richardson - ansökt Merrell hade om dess godkännande i september 1960. Den tjänsteman som ansvarade för FDA-granskningen, Frances Oldham Kelsey , gjorde inte det. förlita sig på information från företaget, som inte innehöll några testresultat. Richardson-Merrell uppmanades att utföra tester och rapportera resultaten. Företaget krävde godkännande sex gånger och fick avslag varje gång. Icke desto mindre föddes totalt 17 barn med talidomid-inducerade missbildningar i USA. Oldham Kelsey fick ett presidentpris för framstående service från den federala regeringen för att inte tillåta talidomid att godkännas för försäljning i USA

Kanadas Food and Drug Directorate (FDD) godkände försäljningen av talidomid på recept i november 1960. Det såldes många olika former: Kevadon, producerat av William S. Merrell Company söker godkännande för sin talidomidprodukt, släpptes på marknaden i april 1961, och den vanligaste varianten (Horner's Talimol) släpptes ut på marknaden den 23 oktober samma år. Två månader efter att Talimol började säljas skickade läkemedelsföretag brev till läkare där de varnade för risken för fosterskador. Det var inte förrän i mars 1962 som båda läkemedlen förbjöds från den kanadensiska marknaden av FDD, och kort därefter varnades läkare för att förstöra deras förnödenheter.

spetälska behandling

År 1964 gav den israeliska läkaren Jacob Sheskin talidomid till en patient som var kritiskt sjuk av spetälska . Patienten uppvisade erythema nodosum leprosum (ENL), en smärtsam hudsjukdom, en av komplikationerna till spetälska. Behandlingen försöktes trots förbudet mot användning av talidomid och resultaten var gynnsamma: patienten sov i timmar och kunde ta sig upp ur sängen utan hjälp när han vaknade. En klinisk prövning som studerade användningen av talidomid vid spetälska följde snart.

Talidomid har använts av brasilianska läkare som det valda läkemedlet för behandling av svår ENL sedan 1965, och 1996 registrerades minst 33 fall av talidomidembryopati hos personer födda i Brasilien efter 1965. Sedan 1994 har produktion, dispensering, och förskrivning av talidomid har varit strikt kontrollerad, vilket kräver att kvinnor använder två former av preventivmedel och underkastar sig regelbundna graviditetstester. Trots detta fortsätter fall av talidomidembryopati, med minst 100 fall identifierade i Brasilien mellan 2005 och 2010. 5,8 miljoner talidomidpiller distribuerades över hela Brasilien under denna tidsperiod, till stor del till fattiga brasilianare i områden med dålig tillgång till sjukvård, och dessa fall har inträffat trots kontrollerna.

1998 godkände FDA läkemedlets användning vid behandling av ENL. På grund av talidomids potential att orsaka fosterskador, kan läkemedlet endast distribueras under noggrant kontrollerade förhållanden. FDA krävde att Celgene Corporation , som planerade att marknadsföra talidomid under varumärket Thalomid , inrättade ett system för talidomidutbildning och tillsynsprogram för förskrivningssäkerhet (STEPS). De villkor som krävs enligt programmet inkluderar att begränsa förskrivnings- och utlämningsrättigheter till enbart auktoriserade förskrivare och apotek, att föra ett register över alla patienter som ordinerats talidomid, tillhandahålla omfattande patientutbildning om riskerna med läkemedlet och att tillhandahålla periodiska graviditetstest för kvinnor som tar läkemedel.

2010 uppgav Världshälsoorganisationen (WHO) att den inte rekommenderade talidomid för spetälska på grund av svårigheten att kontrollera användningen på ett adekvat sätt och på grund av tillgängligheten av klofazimin .

Cancer behandling

Kort efter att talidomids teratogena egenskaper upptäcktes i mitten av 1960-talet undersöktes dess anti-cancerpotential och två kliniska prövningar genomfördes på personer med avancerad cancer, inklusive vissa personer med multipelt myelom; rättegångarna var ofullständiga.

Lite ytterligare arbete gjordes med talidomid vid cancer fram till 1990-talet.

Judah Folkman var banbrytande för studier av angiogenesens roll (proliferationen och tillväxten av blodkärl) i utvecklingen av cancer, och hade i början av 1970-talet visat att solida tumörer inte kunde expandera utan den. 1993 överraskade han den vetenskapliga världen genom att anta att detsamma gällde blodcancer , och nästa år publicerade han arbete som visade att en biomarkör för angiogenes var högre hos alla människor med cancer, men särskilt hög hos personer med blodcancer, och andra bevis. framkom också. Samtidigt upptäckte en medlem av hans labb, Robert D'Amato, som letade efter angiogeneshämmare , 1994 att talidomid hämmade angiogenes och var effektiv för att undertrycka tumörtillväxt hos kaniner. Runt den tiden ringde hustrun till en man som höll på att dö i multipelt myelom och som standardbehandlingar hade misslyckats, till Folkman och frågade honom om hans idéer mot angiogenes. Folkman övertalade patientens läkare att prova talidomid och den läkaren genomförde en klinisk prövning av talidomid för personer med multipelt myelom där ungefär en tredjedel av försökspersonerna svarade på behandlingen. Resultaten av den studien publicerades i New England Journal of Medicine 1999.

Efter att ytterligare arbete utförts av Celgene och andra, beviljade US Food and Drug Administration 2006 ett accelererat godkännande för talidomid i kombination med dexametason för behandling av nyligen diagnostiserade patienter med multipelt myelom .

Det utvärderades också om talidomid kan kombineras med melfalan och prednison för patienter med multipelt myelom. Denna kombination av läkemedel leder sannolikt till en ökning av den totala överlevnaden.

Samhälle och kultur

Kris med fosterskador

Huvudartikel: Talidomidskandal
Bebis född av en mamma som hade tagit talidomid under graviditeten

I slutet av 1950-talet och början av 1960-talet föddes mer än 10 000 barn i 46 länder med missbildningar, såsom phocomelia , som en konsekvens av talidomidanvändning. Svårighetsgraden och lokaliseringen av missbildningarna berodde på hur många dagar in i graviditeten mamman var innan behandlingen påbörjades, med det tidskänsliga fönstret som inträffade ungefär mellan dag 20 och dag 36 efter befruktningen. Talidomid som togs den 20:e dagen av graviditeten orsakade central hjärnskada, dag 21 skulle skada ögonen, dag 22 öronen och ansiktet, dag 24 armarna och benskador skulle uppstå om de togs upp till dag 28.

Det är inte känt exakt hur många globala offer för drogen det har varit, även om uppskattningar varierar från 10 000 till 20 000. Trots biverkningarna såldes talidomid på apotek i Kanada fram till 1962.

Anmärkningsvärda fall

Niko von Glasow, tysk filmskapare
  • Lorraine Mercer MBE från Storbritannien, född med fokomelia av både armar och ben, är den enda talidomidöverlevande som bär den olympiska facklan.
  • Thomas Quasthoff , en internationellt hyllad basbaryton, som beskriver sig själv: "1,34 meter lång, korta armar, sju fingrar - fyra höger, tre vänster - stort, relativt välformat huvud, bruna ögon, distinkta läppar; yrke: sångare".
  • Niko von Glasow producerade en dokumentär som heter NoBody's Perfect , baserad på livet för 12 personer som drabbats av drogen, som släpptes 2008.
  • Mercédes Benegbi , född med fokomelia på båda armarna, drev den framgångsrika kampanjen för kompensation från sin regering för kanadensare som drabbades av talidomid.
  • Mat Fraser , född med phocomelia på båda armarna, är en engelsk rockmusiker, skådespelare, författare och performanceartist. Han producerade en tv-dokumentär 2002 "Born Freak", som tittade på denna historiska tradition och dess relevans för moderna handikappade artister. Detta arbete har blivit föremål för akademisk analys inom området handikappstudier.
  • Sue Kent, född 1963 med phocomelia på båda armarna, åtta tum lång, utan tummar och sju fingrar – tre på ena sidan, fyra på den andra – har medverkat som programledare i BBC TV-programmet "Gardener's World" sedan 2020, demonstrerar sin förmåga att trädgårda med sina fötter och tår där andra använder sina händer.
  • Christian Lohr , född 1962 med phocomelia av båda armarna och båda benen, är en schweizisk politiker som tjänstgjorde i 14 år i lagstiftaren i kantonen Thurgau inklusive två år som dess president och har varit medlem av den nationella lagstiftaren sedan 2011.

Förändring av läkemedelsbestämmelserna

Katastrofen fick många länder att införa hårdare regler för testning och licensiering av droger, såsom 1962 års Kefauver Harris Amendment (USA), 1965 direktiv 65/65/EEC1 (EU) och Medicines Act 1968 (UK). I USA stärkte de nya bestämmelserna FDA, bland annat genom att kräva att sökande ska bevisa effekt och att avslöja alla biverkningar som uppstår vid testning. FDA initierade därefter genomförandet av Drug Efficacy Study för att omklassificera läkemedel som redan finns på marknaden.

Inverkan av läkemedelstragedin Thalidomide på forskning som involverar kvinnor

År 1977 publicerade US Federal Drug Administration (FDA) en riktlinjer för kliniska prövningar som uteslöt kvinnor i "fertil ålder" från de tidiga faserna av de flesta kliniska prövningar, vilket i praktiken ledde till att de uteslöts från senare prövningsfaser också. Denna FDA-riktlinje från 1977 implementerades som svar på ett protektionistiskt klimat orsakat av Thalidomide-tragedin. På 1980-talet drog en amerikansk arbetsgrupp för kvinnors hälsa slutsatsen att bristen på forskning om kvinnors hälsa (delvis på grund av FDA:s riktlinjer) hade äventyrat mängden och kvaliteten på tillgänglig information om sjukdomar och behandlingar som drabbar kvinnor. Detta ledde till National Institute of Health policy att kvinnor, när de är fördelaktiga, inkluderas i kliniska prövningar.

Livskvalité

På 1960-talet marknadsfördes talidomid framgångsrikt som ett säkrare alternativ till barbiturater . På grund av en framgångsrik marknadsföringskampanj användes talidomid i stor utsträckning av gravida kvinnor under graviditetens första trimester. Talidomid är dock ett teratogent ämne och en andel av barn som föddes under 1960-talet hade talidomidembryopati (TE). Av dessa barn som föddes med TE, "dö cirka 40 % av dem före sin första födelsedag". De överlevande individerna är nu medelålders och de rapporterar att de upplever utmaningar (fysiska, psykologiska och socioekonomiska) relaterade till TE.

Individer som är födda med TE upplever ofta en mängd olika hälsoproblem sekundära till deras TE. Dessa hälsotillstånd inkluderar både fysiska och psykiska tillstånd. Jämfört med individer med liknande demografiska profiler rapporterar de som är födda med TE mindre tillfredsställelse med sin livskvalitet och sin allmänna hälsa. Tillgång till hälso- och sjukvårdstjänster kan också vara en utmaning för dessa människor, och särskilt kvinnor har haft svårt att hitta vårdpersonal som kan förstå och omfamna deras behov.

Märkesnamn

Varumärkena inkluderar Contergan, Thalomid, Talidex, Talizer, Neurosedyn, Distaval och många andra.

Forskning

Forskningsinsatser har fokuserats på att fastställa hur talidomid orsakar fosterskador och dess andra aktiviteter i människokroppen, ansträngningar att utveckla säkrare analoger och ansträngningar för att hitta ytterligare användningsområden för talidomid.

Talidomidanaloger

Huvudartikel: Utveckling av analoger av talidomid

Utforskningen av talidomids antiangiogena och immunmodulerande aktiviteter har lett till studien och skapandet av talidomidanaloger . Celgene har sponsrat ett flertal kliniska prövningar med analoger till talidomid, såsom lenalidomid , som är betydligt mer kraftfulla och har färre biverkningar - förutom större myelosuppression . 2005 fick Celgene FDA-godkännande för lenalidomid (Revlimid) som det första kommersiellt användbara derivatet. Revlimid är endast tillgängligt i en begränsad distributionsmiljö för att undvika användning under graviditet. Ytterligare studier genomförs för att hitta säkrare föreningar med användbara egenskaper. En annan mer potent analog, pomalidomid , är nu godkänd av FDA. Dessutom godkändes apremilast av FDA i mars 2014. Dessa talidomidanaloger kan användas för att behandla olika sjukdomar, eller användas i en regim för att bekämpa två tillstånd.

Intresset vände sig till pomalidomid , ett derivat av talidomid som marknadsförs av Celgene . Det är ett mycket aktivt anti-angiogent medel och fungerar även som en immunmodulator . Pomalidomid godkändes i februari 2013 av US Food and Drug Administration (FDA) som behandling för recidiverande och refraktärt multipelt myelom . Den fick ett liknande godkännande från EU-kommissionen i augusti 2013 och förväntas marknadsföras i Europa under varumärket Imnovid .

Klinisk forskning

Det finns inga avgörande bevis för att talidomid eller lenalidomid är användbara för att åstadkomma eller bibehålla remission vid Crohns sjukdom.

Talidomid studerades i en fas II-studie för Kaposis sarkom , en sällsynt mjukdelscancer som oftast ses hos personer med nedsatt immunförsvar, som orsakas av Kaposis sarkom-associerat herpesvirus (KSHV).

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Thalidomide&oldid=1144166194 "