Nalfurafin
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | TRK-820, AC-820, MT-9938 |
| AHFS / Drugs.com | Internationella läkemedelsnamn |
Administreringsvägar _ |
Intravenös |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Farmakokinetiska data | |
| Eliminationshalveringstid _ |
14 timmar (akut); 25–28 timmar (kronisk) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII |
|
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C28H32N2O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 476,573 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Nalfurafine ( INN , USAN ) (varumärke Remitch ; tidigare utvecklingskodnamn TRK-820 , AC-820 , MT-9938 ) är ett klådstillande medel (anti-klåda) som marknadsförs i Japan för behandling av uremisk klåda hos individer med kronisk njursjukdom som genomgår hemodialys . Den fungerar som en potent, selektiv, centralt penetrerande κ-opioidreceptoragonist (KOR) och är den första och för närvarande den enda selektiva KOR-agonisten som har godkänts för klinisk användning. Det har också tveksamt hänvisats till som den "första icke- narkotiska opioiddrogen " i historien.
Historia
Nalfurafin härrörde från strukturell modifiering av opioidantagonisten naltrexon . Det syntetiserades och karakteriserades första gången 1998 och godkändes för klinisk användning i Japan som ett intravenöst läkemedel under varumärket Remitch 2009. Utvecklaren av nalfurafin sökte också godkännande i Europa under varumärket Winfuran , men ansökan om marknadsföringstillstånd var avslagits av Europeiska läkemedelsmyndigheten . Läkemedlet utvecklades ursprungligen som ett smärtstillande medel vid kirurgi , men även om det var effektivt i djurmodeller av nociception , användes det igen som ett klådastillande medel vid lägre behandlingsdoser på grund av en till synes oacceptabel förekomst av lugnande effekter hos människor. Från och med 2015 är nalfurafin också i kliniska prövningar för behandling av kolestatisk klåda i Japan för patienter med kronisk leversjukdom och för behandling av uremisk klåda i USA .
Effekter
Till skillnad från andra KOR-agonister ger nalfurafin inga hallucinogena effekter hos människor. Enstaka intramuskulära injektioner på upp till 30 µg tolereras väl av människor, medan en dos på 40 µg gav "måttliga beteendemässiga/psykologiska biverkningar" (möjligen hänvisade till sedering), även om det uppenbarligen inte gav några psykotomimetiska eller dysforiska effekter. Hos gnagare visade sig en låg dos av nalfurafin (10–40 µg/kg) inte ge betingad platspreferens eller aversion , även om en hög dos (80 µg/kg) inducerade signifikant platsaversion. Den vanligaste biverkningen av lågdos nalfurafin sett i kliniska prövningar var sömnlöshet (observerades hos 10–15 % av patienterna), med få andra biverkningar observerade. Dessutom hittades inte tolerans mot de klådstillande effekterna av nalfurafin efter behandling av patienter med läkemedlet under ett år, och nalfurafin har inte visat några tecken på vare sig fysiskt eller psykiskt beroende hos människor. Läkemedlet visar också lägre bevis på tolerans för effekter som smärtlindring och sedering hos djur jämfört med andra KOR-agonister. Hos djur ger nalfurafin anti-repor, antinociceptiva , lugnande och diuretiska effekter.
Handlingsmekanism
Nalfurafin är en oralt aktiv, centralt verkande, mycket potent, selektiv full agonist av K-opioidreceptorn (KOR) (Ki = 75 pM; EC 50 = 25 pM). Som berörts ovan visar nalfurafin atypiska egenskaper som en KOR-agonist i förhållande till andra läkemedel. Noterbart ersätter det inte helt den prototypiska KOR-agonisten U-50488 hos gnagare, vilket indikerar kvalitativa skillnader i de diskriminerande effekterna av de två föreningarna. Dessutom, till skillnad från U-50488, producerar den varken betingad platsaversion eller preferens hos gnagare. Läkemedlet är ett 4,5-epoximorfinanderivat och är strukturellt unikt i förhållande till andra KOR-agonister. Nalfurafin kan vara en partisk agonist av KOR eller en KOR-subtypselektiv agonist. Det har faktiskt visat sig fungera som en partisk agonist av KOR, och föredrar aktivering av β-arrestin- signalering in vitro , men paradoxalt nog verkar β-arrestin vara ansvarig för KOR-agonist-inducerad aversion, och nalfurafin visar dessutom paradoxala effekter i vivo som inte överensstämmer med dess in vitro- profil. Som sådan behövs mer forskning för att klargöra de distinkta mekanismerna och effekterna av detta läkemedel.
Nalfurafin har in vitro visat sig binda till μ-opioidreceptorn och ha svag partiell agonistaktivitet på detta ställe, om än med mycket lägre affinitet i förhållande till KOR. In vivo har dock nalfurafin inte visat några tecken på MOR-agonism eller antagonism hos djur eller människor, inklusive inga tecken på givande eller förstärkande effekter eller fysiskt beroende.
Forskning
Nalfurafin har visat sig vara effektivt i en mängd olika djurmodeller som är relevanta för drogmissbruk , beroende och beroende, och kan representera en ny potentiell behandling för dessa sjukdomar. Hos gnagare dämpar läkemedlet de diskriminerande och givande effekterna av kokain och de givande och rörelseeffekterna av morfin , och minskar den mecamylaminutfällda aversiva effekten av nikotinabstinens .