Biverkningar av cyproteronacetat

Biverkningarna . av cyproteronacetat ( CPA ), en steroid antiandrogen och progestin , inklusive dess frekventa och sällsynta biverkningar, har studerats och karakteriserats Det tolereras i allmänhet väl och har en mild biverkningsprofil, oavsett dosering, när det används som gestagen eller antiandrogen i kombination med ett östrogen som etinylestradiol eller estradiolvalerat hos kvinnor. Biverkningar av CPA inkluderar hypogonadism och associerade symtom som avmaskulinisering , sexuell dysfunktion , infertilitet och osteoporos ; bröstförändringar såsom ömhet i brösten , förstoring och gynekomasti ; känslomässiga förändringar som trötthet och depression ; och andra biverkningar som vitamin B12-brist , svaga glukokortikoideffekter och förhöjda leverenzymer . Viktökning kan uppstå med CPA när det används i höga doser. Vissa av biverkningarna av CPA kan förbättras eller helt förhindras om det kombineras med ett östrogen för att förhindra östrogenbrist . Få kvantitativa data finns tillgängliga om många av de potentiella biverkningarna av CPA. Poolade tolerabilitetsdata för CPA finns inte tillgängliga i litteraturen.

Vid mycket höga doser hos äldre män med prostatacancer kan CPA orsaka kardiovaskulära biverkningar. I sällsynta fall kan CPA producera blodproppar , leverskador , för höga prolaktinnivåer , prolaktinom och meningiom . Vid utsättning av höga doser kan CPA orsaka binjurebarksvikt som en abstinenseffekt .

Översikt

Biverkningar av cyproteronacetat i Sexual-Hormonal Surveillance Study (SEHOST)

Sidoeffekt	Hanar (136 mg/dag) (n = 1248) (%)	Kvinnor (18 mg/dag) (n = 1258) (%)	Totalt (77 mg/dag) (n = 2506) (%)
Förhöjda leverenzymer	12.5	3.6	9.6
Gynekomasti , bröstsmärtor	4.9	1.0	2.9
Övervikt , viktökning	0,9	4.1	2.5
Huvudvärk , migrän	–	3.4	1.7
Depression , ångest , mardrömmar , humörsvängningar	1.0	1.8	1.4
Gastrointestinal dysfunktion	0,2	2.3	1.2
Sköldkörteldysfunktion	0,2	1.8	1.0
Hudförändringar ( pigmentering , kloasma , andra)	0,3	1.4	0,8
Ödem	–	1.1	0,6
Adrenal insufficiens eller hyperplasi	0,2	0,8	0,5
Trötthet , slöhet , apati	0,6	0,6	0,6
Alopeci , hårväxt	0,2	0,2	0,2
Ökade astmaanfallsfrekvenser _	–	0,3	0,2
Osteoporos	0,2	0,08	0,2
Mer frekvent utsatt för attacker	0,2	0,2	0,2
Diabetes mellitus	0,08	0,08	0,08
Totalt (exklusive förhöjda leverenzymer)	9,0	19.1	14,0
Anmärkningar: Data från Sexual-Hormonal Surveillance Study (SEHOST), en långsiktig farmakoepidemiologisk aktiv övervakningsstudie . Urvalet inkluderade män och kvinnor i åldern 3 till 75 år med tidig pubertet , hyperandrogenism , sexuell avvikelse och/eller transgenderism ; prostatacancer ingick inte. Källor: Se mall.

Biverkningar av östradiol undecylat kontra cyproteronacetat hos män

Sidoeffekt	Estradiol undecylat 100 mg/månad im (n = 96)		Cyproteronacetat 100 mg/dag oralt (n = 95)
	n	%	n	%
Gynekomasti *	74	77,1 %	12	12,6 %
Ömhet i brösten *	84	87,5 %	6	6,3 %
Sexuell impotens	"Förekom hos i stort sett alla patienter i båda grupperna"
Benödem *	17	17,7 %	4	4,2 %
Trombos	4	4,2 %	5	5,3 %
Kardiovaskulär dödlighet	2	2,1 %	2	2,1 %
Annan dödlighet	1 a	1,0 %	0	0 %
Noteringar: Under 6 månader av 191 män i åldern 51 till 88 år med prostatacancer . Fotnoter: * = Skillnader i incidens mellan grupper var statistiskt signifikanta. a = På grund av okända orsaker. Källor: Se mall.

Låga hormonnivåer

Biverkningar hos män till följd av de antiandrogena och antigonadotropa egenskaperna hos CPA inkluderar fysisk avmaskulinisering , sexuell dysfunktion (inklusive förlust av libido och erektil dysfunktion ), frånvaro av ejakulat , nedsatt spermatogenes , testikelatrofi och reversibel infertilitet . CPA har beskrivits som att orsaka "allvarlig" dämpning av sexlust och erektil styrka hos män med prostatacancer, jämförbart med det som ses vid kirurgisk kastration . På grund av undertryckande av produktionen av östrogener kan långvarig användning av högdos CPA utan samtidig östrogenbehandling resultera i utveckling av osteoporos hos båda könen. CPA kan också ibland orsaka bröstförändringar hos män, inklusive gynekomasti (bröstutveckling) och ömhet i brösten . Frekvenser av gynekomasti på 6 till 30 % har rapporterats. Galaktorré (mjölkutflöde) kan också förekomma hos män, på grund av de starka gestagena effekterna av CPA. Användningen av CPA hos män har associerats med celluliter , vilket också har tillskrivits androgenbrist.

Depression

CPA har ibland associerats med depressiva humörförändringar hos både män och kvinnor. Liknande depressiva förändringar har observerats vid kastration och kan vara en konsekvens av androgenbrist hos män. I stora studier har förekomsten av depression varit 1 till 10 % hos både kvinnor som tar högdos CPA i kombination med ett östrogen för androgenberoende hud- och hårtillstånd och män som tar högdos CPA enbart eller i samband med kastration för prostata cancer. I vissa små studier har dock relativt höga frekvenser av depression på 20 till 30 % rapporterats med både låg- och högdos CPA i kombination med ett östrogen hos kvinnor. I en stor randomiserad kontrollerad studie som utförde en direkt jämförelse av hög dos (100 mg/dag) mot lågdos CPA (2 mg/dag), båda i kombination med ett östrogen, den totala frekvensen av depression var 12,7 % och siffrorna skilde sig inte mellan de två grupperna. Trots ett visst samband med depression har förekomsten av depression hos kvinnor som tar CPA i kombination med ett östrogen beskrivits av vissa forskare som "anmärkningsvärt låg", vilket de har sagt kan vara relaterat till de positiva psykologiska effekterna av förbättringen av androgena symtom.

En randomiserad kontrollerad studie som jämförde de kognitiva och emotionella effekterna av GnRH-agonister och CPA hos 82 män med prostatacancer fann inga signifikanta skillnader i poäng på Depression Anxiety Stress Scale-21 (DASS-21) efter 6 månaders behandling. En 12-månaders uppföljning av 62 av männen fann dock en signifikant ökning av känslomässigt lidande mätt med DASS-21 i CPA och vaksamma väntande grupper i förhållande till GnRH-agonistgrupperna. Icke desto mindre förblev medelnivåerna av känslomässigt lidande inom det normala intervallet.

En retrospektiv studie rapporterade att frekvensen av depression var högre med CPA (8,3 %) än med GnRH-analoger (2,2 %) när båda användes i kombination med ett östrogen hos transpersoner, även om denna studie inte kontrollerade för humörrelaterade förvirringar . En annan retrospektiv studie på transpersoner, som använde Beck Depression Inventory-II och andra skalor, fann inga signifikanta skillnader i psykologiskt välbefinnande eller tillfredsställelse med kombinationen av ett östrogen och CPA eller en GnRH-agonist. Hormonbehandling hos transpersoner, inklusive studier som använde CPA, har visat sig resultera i en signifikant minskning av depressiva symtom.

I en serie relativt små studier av kombinationen av lågdos CPA och etinylestradiol som ett p-piller, rapporterades depression ha inträffat i 1,3 till 4 % av cyklerna. Detta liknar graden av humörförändringar (<3,5 %) som observerats med p-piller som innehåller andra progestiner. En farmakoepidemiologisk studie med data från den brittiska databasen för allmänmedicinforskning visade att förekomsten av depression med p-piller som innehåller CPA var identisk med den för p-piller som innehåller andra progestiner ( IRR = 0,99). I kliniska studier av kombinationen av lågdos CPA och östradiolvalerat för behandling av menopausala symtom har redan existerande negativa humörsymtom visat sig vara signifikant förbättrade.

På grund av den möjliga biverkningen av förvärrade depressiva symtom kan det vara tillrådligt att använda CPA med försiktighet hos personer med en historia av depression, särskilt om de är allvarliga.

Benförlust

Behandling med androgenbrist , med mediciner som CPA- eller GnRH-modulatorer eller med orkiektomi , resulterar i en djupgående brist på både androgener och östrogener hos män. Dessa hormoner, särskilt östrogener, är kända för att vara viktiga för att bibehålla bentätheten, både hos män och kvinnor. Som ett resultat orsakar androgenbristterapi en snabb minskning av bentätheten hos män och kan resultera i osteopeni eller osteoporos med långtidsbehandling.

Benförlusten som inträffar med androgendeprivationsterapi inträffar vanligtvis i ryggraden , höften och underarmen , men kan också uppstå i andra områden av det appendikulära skelettet, såsom lårbenshalsen . Det kan ses inom ett år efter behandlingen och fortsätter därefter. i ländryggen har visat sig minska med en hastighet av 3 till 7 % per år med androgenbristbehandling hos män. Behandling med androgenbrist minskar också muskelmassan , och detta kan öka risken för fall som kan resultera i benfrakturer samt direkt minska benmassan. Risken för benfrakturer hos män med prostatacancer som får behandling med androgenbrist har uppskattats öka med 45 %. Incidensen av osteoporos ökar hos män med prostatacancer från 36 % till 80 % efter 10 års behandling med androgenbrist, och efter det kan det förväntas att alla behandlade män kommer att utveckla osteopeni eller osteoporos. Benförlusten som uppstår med androgendeprivationsterapi hos män liknar den som inträffar hos postmenopausala kvinnor.

Även om androgenbristterapi är känd för att orsaka osteoporos, tros det att CPA kan ha en lägre risk för osteoporos än GnRH-modulatorer eller orkiektomi. Detta tros bero på den gestagena aktiviteten av CPA, som kan hjälpa till att hämma benresorption orsakad av könshormonbrist . Uppfattningen att gestagen aktivitet har positiva effekter på benhälsan är dock kontroversiell. Oavsett om föreställningen är korrekt eller inte, fallrapporter och fallserier av osteoporos med CPA-behandling hos män publicerats. Förändringar i biomarkörer som tyder på benförlust har också rapporterats för högdos CPA monoterapi. Dessutom har användningen av preventivmedel som endast innehåller gestagen hos kvinnor, med progestiner som liknar CPA som medroxiprogesteronacetat , visat sig resultera i minskad bentäthet hos premenopausala kvinnor.

Kalcium- och D-vitamintillskott kan bidra till att minska risken för benskörhet med androgenbristbehandling hos män. Bisfosfonater kan användas för att minska benförlust och frakturer på grund av androgenbristbehandling. Östrogenersättning och selektiva östrogenreceptormodulatorer kan också användas, även om östrogener kan producera gynekomasti hos män och kan öka risken för manlig bröstcancer . Selektiva östrogenreceptormodulatorer har visat sig minska graden av benförlust på grund av androgenbristbehandling hos män med 50 % efter 2 års terapi. Selektiva östrogenreceptormodulatorer beskrivs dock som väsentligt mindre effektiva för denna indikation än östrogener, som är de mest effektiva läkemedlen för detta ändamål som finns tillgängliga.

Hög progestogen exponering

Höga prolaktinnivåer

CPA ökar prolaktinnivåerna och kan ge hyperprolaktinemi (höga prolaktinnivåer) på grund av dess gestagena aktivitet och därav följande stimulering av hypofysens laktotrofer . Ökade prolaktinnivåer kan förekomma vid låga, medelhöga och höga doser av CPA, med eller utan östrogen. Förhöjda prolaktinnivåer kan vara större och hyperprolaktinemi mer sannolikt att inträffa när CPA kombineras med ett östrogen, eftersom kombinationer av östrogener och gestagener visar synergistiska ökningar av prolaktinnivåer hos icke-mänskliga primater . Även om hyperprolaktinemi kan utvecklas med CPA, överskrider prolaktinnivåerna endast sällan det normala fysiologiska intervallet, och ökade prolaktinnivåer med CPA sägs sällan vara av klinisk betydelse.

Vid en dos på 10 mg/dag hos män har CPA visat sig öka prolaktinnivåerna med 75 %. I en annan studie resulterade en kombination av 2 eller 20 mg/dag CPA med testosteronundekanoat i blygsamma ökningar av prolaktinnivåer (+96%) hos män på liknande sätt. Ökningen av prolaktinnivåer hos män med 100 mg/dag oral CPA (+118%) har visat sig vara mindre än den med 100 mg/månad intramuskulärt östradiolundecylat (+192%). Kombinationen av högdos (100 μg/dag) etinylestradiol och högdos (100 mg/dag) oral CPA hos transpersoner har rapporterats öka risken för hyperprolaktinemi med 425 gånger (20 % incidens) jämfört med cisköna män . Andra studier som använder samma regim har emellertid funnit lägre incidens av hyperprolaktinemi (t.ex. 4–7 % per år). I en studie var prolaktinnivåerna 18 ng/ml i början av behandlingen, 23 ng/ml efter 3 månader med 100 mg/dag CPA och 19 till 28 ng/ml efter 6 till 15 månader med 100 μg/dag etinylestradiol och 100 mg/dag oral CPA hos transpersoner.

Det huvudsakliga symtomet på hyperprolaktinemi som tillstånd är hypogonadism , som orsakas av de antigonadotropa effekterna av prolaktin. Symtom till följd av hypogonadism inkluderar amenorré , menopausala symtom som värmevallningar och vaginal torrhet , sexuell dysfunktion , infertilitet , minskad muskelmassa och minskad benmineraldensitet . På grund av dess progestogena verkan och de potenta antigonadotropa effekter som produceras av denna aktivitet, kan CPA emellertid ge sådana symtom som biverkningar oavsett närvaro eller frånvaro av hyperprolaktinemi.

Prolaktin verkar dessutom ha en direkt hämmande effekt på sexuell lust hos män som är oberoende av hypogonadism. Hos män med hyperprolaktinemi och hypogonadism återställs inte sexuell lust genom testosteronersättningsterapi , utan återställs av prolaktin-dämpande mediciner. Omvänt erektil dysfunktion hos män med hyperprolaktinemi bero på hypogonadism snarare än på direkta effekter av prolaktin i sig. Å andra sidan tror man att prolaktin kan vara ansvarigt för den normala sexuella refraktärperioden hos män och kan direkt hämma förmågan till orgasm .

Förutom symtom på hypogonadism och sexuell dysfunktion kan hyperprolaktinemi orsaka bröstförändringar som bröstsmärtor , bröstförstoring , gynekomasti och galaktorré . Galaktorré sekundärt till hyperprolaktinemi är mycket vanligt hos premenopausala kvinnor (80 %) men mer ovanligt hos individer med låga östrogennivåer som postmenopausala kvinnor och män. Gynekomasti förekommer också i en relativt låg frekvens hos män med hyperprolaktinemi (23%). Studier på transpersoner har funnit låga men signifikanta förekomster av galaktorré med kombinationen av östrogen och CPA.

Prolaktin ökar nivåerna av binjure androgener som dehydroepiandrosteron och dehydroepiandrosteron sulfat genom att öka deras produktion och utsöndring från binjurarna . Av denna anledning kan hyperprolaktinemi orsaka symtom på hyperandrogenism som akne och hirsutism hos kvinnor. Sådana symtom beskrivs dock inte med CPA, som istället behandlar dessa tillstånd; detta kan tillskrivas den antiandrogena och glukokortikoidaktiviteten hos CPA. Genom sådana aktiviteter blockerar CPA direkt verkan av androgener och kan undertrycka utsöndring av dehydroepiandrosteronsulfat från binjurarna.

Hjärntumörer

Kombinationen av ett östrogen och CPA har associerats, om än sällan, med incidensen och/eller förvärringen av några olika typer av vanligen godartade (icke-cancerösa) hjärntumörer , framför allt prolaktinom och meningiom . Prolaktinom är godartade tumörer i hypofysen som utsöndrar prolaktin och är en av flera typer av utsöndrande hypofysadenom . De kan producera hyperprolaktinemi (onormalt höga prolaktinnivåer) som ett symptom, vilket ofta leder till deras diagnos . Meningiom är vanligtvis godartade tumörer i hjärnhinnan , membranen som omsluter hjärnan och ryggmärgen . På grund av dess samband med meningiom anses CPA vara kontraindicerat hos personer med meningiom eller en historia av meningiom. Godartade hjärntumörer associerade med ett östrogen och/eller CPA kan orsaka synstörningar eller i allvarliga fall fullständig blindhet på grund av kompression av synnerven och/eller chiasm .

Meningiom är 2 till 3 gånger så vanliga hos kvinnor än hos män, och acceleration av meningiomtillväxt har observerats under graviditeten och i menstruationscykelns luteala fas, vilket indikerar ett möjligt hormonellt samband. Det finns uttryck av PR i den främre hypofysen och högt uttryck av PR i hjärnhinnorna, vilket tyder på att aktivering av PR av CPA är involverad i patogenesen av godartade hjärntumörer som är associerade med den. Östrogenreceptorer uttrycks också i den främre hypofysen och är kända för att öka uttrycket av PR i detta område. I enlighet med detta är östrogener och gestagener, inklusive CPA, kända för att öka prolaktinnivåerna, särskilt vid höga koncentrationer (t.ex. graviditet ). Medan de flesta fall av godartade hjärntumörer associerade med CPA har varit i kombination med ett östrogen och har förekommit hos transpersoner, har det förekommit fall associerade med enbart högdos CPA hos både cisköna kvinnor och män. Godartade hjärntumörer som meningiom har också associerats med höga doser av andra gestagener, såsom klormadinonacetat , megestrolacetat , medroxiprogesteronacetat och nomegestrolacetat , såväl som med graviditet.

Ett antal fallrapporter av prolaktinom (liksom ett icke-utsöndrande hypofysadenom), meningiom och vestibulära schwannom associerade med östrogen- och CPA-behandling hos transpersoner har publicerats. En stor retrospektiv kartstudie av 2 555 transpersoner som oftast behandlades med östrogen och CPA och följdes under 23 935 personår rapporterade förekomster av 8 meningiom (0,31 % eller 1 av 320 incidens; SIR = 4,1 i förhållande till cis -könsrelation = 1 kvinnor, SIR ). till cisköna män), 9 prolaktinom (0,35 % eller 1 av 284 incidens; SIR = 4,3 i förhållande till cisköna kvinnor, SIR = 26,5 i förhållande till cisköna män), ett icke-utsöndrande hypofysadenom och två vestibulära schwannom. En retrospektiv studie av 303 transpersoner som behandlats med högdos östrogen och CPA och följdes under median 4,4 år (intervall 6 månader till 6 månader till 14 år) rapporterade förekomster av 46 fall av hyperprolaktinemi (serumprolaktin >1 000 mU/L) ( 15 % incidens; 400 gånger ökad risk jämfört med cisköna män). Av 23 ihållande fall, varav 15 återkom för uppföljning, visade 5 av fallen en förstorad hypofys vid CT-skanning med kontrastförstärkning . Doser av CPA i kombination med ett östrogen som har associerats med godartade hjärntumörer har varit 10 mg/dag och däröver. I motsats till kombinationen av ett östrogen och CPA, har enbart östrogen endast associerats med enstaka fall av prolaktinom hos transpersoner.

En rikstäckande befolkningsstudie i Danmark fann inget signifikant samband mellan CPA eller andra antiandrogener med meningiom hos män. Studier i Spanien och Storbritannien har dock funnit positiva samband mellan CPA-terapi och meningiom.

Ett hemangioblastom som härmar ett meningiom har rapporterats hos en man som behandlats med CPA.

Publicerade fallrapporter av cyproteronacetat-associerat prolaktinom

#	Ålder	Sex	Mediciner	Behandlingens varaktighet	Ref	Länk
1	26 år	MtF	CPA 100 mg/dag, EE 100 μg/dag, EU 100 mg/2x vecka	~10 månader	Gooren et al. (1988)
2	32 år	MtF	CPA 150 mg/dag, EE 1,5 mg/dag	4 år	Serri et al. (1996)
3	52 år	MtF	CPA 100 mg/dag, EE 100 μg/dag	15 år	Bunck et al. (2009)
4	33 år	MtF	CPA 200 mg/dag, CEEs 2,5 mg/dag	6 månader	García-Malpartida et al. (2010)
5	41 år	MtF	CPA 2 mg/dag, EE 35 μg/dag, E2-EN 10 mg/2 veckor im	18 år	Cunha et al. (2015)
6	32 år	MtF	CPA 100 mg/dag, E2-injektioner 100 mg/2 veckor im	53 månader	Nota et al. (2018)
7	39 år	MtF	CPA 100 mg/dag, CEEs 2,5 mg/dag	172 månader	Nota et al. (2018)
8	27 år	MtF	CPA, E2-injektioner im (ingen doseringsinformation)	156 månader	Nota et al. (2018)
9	46 år	MtF	CPA 100 mg/dag, EE 100 μg/dag	66 månader	Nota et al. (2018)
10	24 år	MtF	CPA 100 mg/dag (inget östrogen nämnt)	9 månader	Nota et al. (2018)
11	47 år	MtF	CPA 100 mg/dag, EE 100 μg/dag	91 månader	Nota et al. (2018)
12	28 år	MtF	CPA 50 mg/dag, EV 2 mg/dag oralt	134 månader	Nota et al. (2018)
13 a	34 år	MtF	CPA 50 mg/dag, EV 1 mg/dag oralt	35 månader	Nota et al. (2018)
Förkortningar: CPA = Cyproteronacetat . E2 = Estradiol . EV = Estradiolvalerat . E2-EN = Estradiol enanthate . EU = Estradiol undecylat . CEEs = konjugerade östrogener . EE = Etinylestradiol . MtF = Man-till-kvinna (transgender kvinna) . im = Intramuskulär injektion . Fotnoter: a = Icke-sekreterande hypofysadenom. Noteringar: Asscheman et al. (1988) beskrev också 5 MtF-fall av hypofysförstoring och eventuellt prolaktinom. van Kesteren et al. (1997) beskrev även möjliga MtF-fall av hypofysförstoring. Fem MtF-fall som endast innehåller östrogen (utan CPA) har också rapporterats. Futterweit (1998) beskrev ett MtF-fall utan information om mediciner. Källor:

Publicerade fallrapporter av cyproteronacetat-associerat meningiom

#	Ålder	Sex	Mediciner	Behandlingens varaktighet	Ref	Länk
1	28 år	MtF	CPA 100 mg/dag, EE 100 μg/dag	5 år	Gazzeri et al. (2007)
2	48 år	MtF	CPA 100 mg/dag, EE ("feminiserande regimen")	10 år	Cebula et al. (2010)
3	46 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag, E2 ("substitutiv")	10 år	Gonçalves et al. (2010)
4	83 år	Manlig	CPA ≥50 mg/dag	2 år	Gil et al. (2011)
5	71 år	Manlig	CPA ≥50 mg/dag	3 år	Gil et al. (2011)
6	66 år	Kvinna	CPA ≥50 mg/dag	3 år	Gil et al. (2011)
7	43 år	Kvinna	CPA ≥50 mg/dag	2 år	Gil et al. (2011)
8	35 år	MtF	CPA 100 mg/dag, E2 100 μg/dag plåster	4 år	Bergoglio et al. (2012)
9	60 år	MtF	CPA 50 mg/dag, E2 8 mg/dag oralt	10 år	Knight et al. (2013)
10	56 år	MtF	CPA, EV 2 mg/dag oralt	8 år	Razavi (2014)
11	51 år	Kvinna	CPA 15 mg/dag	30 år	Bernat et al. (2015)
12	47 år	Kvinna	CPA 25 mg/dag	15 år	Bernat et al. (2015)
13	43 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	12 år	Bernat et al. (2015)
14	39 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	10 år	Bernat et al. (2015)
15	61 år	Kvinna	CPA 25 mg/dag	24 år	Bernat et al. (2015)
16	38 år	Kvinna	CPA 25 mg/dag	10 år	Bernat et al. (2015)
17	45 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	20 år	Bernat et al. (2015)
18	53 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	20 år	Bernat et al. (2015)
19	56 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	8 år	Bernat et al. (2015)
20	55 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	30 år	Bernat et al. (2015)
21	49 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	20 år	Bernat et al. (2015)
22	49 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	25 år	Bernat et al. (2015)
23	58 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	18 år	Botella et al. (2015)
24	37 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	11 år	Botella et al. (2015)
25	42 år	Manlig	CPA 100 mg/dag	23 år	Sys & Kestelyn (2015)
26	45 eller 46 år	MtF	CPA 10 eller 100 mg/dag, E2 20 mg/4 månader implantat	5 år	ter Wengel et al. (2015)
27	51 år	MtF	CPA 100 mg/dag, EE 100 μg/dag	25 år	ter Wengel et al. (2015)
28	65 år	MtF	CPA 10 mg/dag, CEEs 1,25 mg/dag	19 år	ter Wengel et al. (2015)
29	26 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	10 år	Kalamarides & Peyre (2017)
30	43 år	Kvinna	CPA 25 mg/dag	25 år	Kalamarides & Peyre (2017)
31	83 år	Manlig	CPA 200 mg/dag	7 månader	Keilani & Abada (2017)
32	65 år	Kvinna	CPA 50 mg/dag	15 år	Bernat et al. (2018)
33	77 år	MtF	CPA 50 mg/dag, E2 50 μg/dag plåster	24 år	Boer et al. (2018)
34	41 år	MtF	CPA 50 mg/dag, E2 gel 1–3 mg/dag	9 år	Mancini et al. (2018)
35	60 år	MtF	CPA, CEE	36 år	Nizar & Seal (2018)
36	51 år	MtF	CPA 20 mg/vecka, E2 100 μg/dag plåster	11 år	Nota et al. (2018)
37	66 år	MtF	CPA 10 mg/dag	40 år	Nota et al. (2018)
38	58 år	MtF	CPA 50 mg/dag, E2 100 μg/dag plåster	6 år	Nota et al. (2018)
39	49 år	MtF	CPA, EV 2 mg/dag	16 år	Nota et al. (2018)
40	51 år	MtF	CPA 100 mg/dag, EE 100 μg/dag plåster	26 år	Nota et al. (2018)
41	50 år	MtF	CPA 50 mg/dag, E2 0,6 mg/g kräm 2x/dag	~10 år	Raj et al. (2018)
42	48 år	MtF	CPA 50 mg/dag, E2 1 mg/g kräm 3 ggr/dag	21 år	Raj et al. (2018)
43	43 år	Kvinna	CPA 25–50 mg/dag, EV 2 mg/dag, finasterid 5 mg/dag, andra	23 år	Chasseur et al. (2019)
44	67 år	MtF	CPA, östrogen	>14 år	Alalade et al. (2019)
45	46 år	Kvinna	CPA 5 mg/dag, därefter NOMAC 5 mg/dag	15 år	Champagne et al. (2019)
46	58 år	Kvinna	CPA 25–100 mg/dag i 10 dagar/cykel	34 år	Owens et al. (2019)
47	?	Manlig	CPA 300 mg/2 veckor im, leuprorelin 11,25 mg/3 månader im	?	Colstrup et al. (2020)
Förkortningar: CPA = Cyproteronacetat . E2 = Estradiol . EV = Estradiolvalerat . CEEs = konjugerade östrogener . EE = Etinylestradiol . MtF = Man-till-kvinna (transgender kvinna) . Anmärkningar: För Bernat et al. (2015) rapporterades endast en ta ett östrogen (specifikt östradiol). Froelich et al. (2008) rapporterade ytterligare 8 kvinnliga fall (ålder 33–62 år, medel 46 år; 50 mg/dag CPA; 10–20 års exponering) med multipla meningiom. Cea-Soriano et al. (2012) rapporterade också 8 fall (4 män (≥50 mg/dag, OR = 3,28), 4 kvinnor (2 mg/dag, OR = 1,03)) utan individuella detaljer. Peyre et al. rapporterade 38 opererade fall. Portet et al. (2019) rapporterade 30 opererade fall. Fall i samband med andra progestiner har också rapporterats. Deipolyi, Han, & Parsa (2010) rapporterade ett fall i en MtF i samband med endast E2 100 μg/dag. Källor:

Blodproppar

Kombinationen av lågdos (2 mg) CPA i kombination med etinylestradiol (35 μg), som i kombinerade p-piller, ger en ökad risk för venös tromboembolism (VTE). Kvinnor som tar p-piller som innehåller CPA har en 6- till 7-faldigt ökad risk att utveckla VTE jämfört med kvinnor som inte tar ett p-piller, och dubbelt så stor risk för kvinnor som tar ett p-piller som innehåller androgena gestagen levonorgestrel . Den absoluta risken för VTE med etinylestradiol och lågdos CPA-innehållande p-piller är cirka 1 till 10 per 10 000 kvinnoår. Minst fyra publicerade fall av dödlig VTE har tillskrivits p-piller som innehåller etinylestradiol och lågdos CPA. De progestogena, antiandrogena och glukokortikoidaktiviteterna av CPA tros alla vara involverade i den ökade risken för VTE med CPA i kombination med östrogener.

Kombinationen av oral 100 μg/dag etinylestradiol och 100 mg/dag CPA rapporterades ge en 45-faldig ökning av risken för VTE hos 303 transpersoner, med en absolut incidens på 6,3 % (19 fall). Risken var mycket åldersberoende, med en frekvens av VTE på 2,1 % hos personer under 40 år och 12 % hos personer över 40 år. I en efterföljande studie av 816 transpersoner där samma kur användes men transdermalt östradiol hade blivit standardterapin för personer över 40 år, ökade risken för VTE fortfarande totalt 20 gånger (45 fall, 5,5 % incidens). ). Det fanns dock bara ett enda fall av VTE i gruppen av 138 transpersoner som behandlades med transdermalt östradiol (0,7 % incidens). I enlighet med detta verkar kombinationen av transdermal östradiol och 50 mg/dag cyproteronacetat vara relativt säker när det gäller VTE-risk. VTE-risken tillskrevs initialt uteslutande etinylestradiol, och användningen av etinylestradiol har till stor del övergivits hos transpersoner till förmån för andra östrogener som östradiol på grund av det. Men CPA är nu känt för att avsevärt öka risken för VTE också, och det kan också ha bidragit. CPA bör avbrytas hos transpersoner efter könsbyte eller orkiektomi för att minska risken för VTE. Behandlingen bör också avbrytas minst 2 veckor före operation för att minska risken för VTE.

En stor farmakoepidemiologisk studie i Storbritannien med hjälp av General Practice Research Database bedömde risken för VTE med olika former av androgendeprivationsterapi för prostatacancer. Studien hade ett urval av 11 199 män, av vilka 229 (2,0 %) upplevde VTE och hos vilka 14 % var dödlig. Incidensen för VTE var 3,46 för CPA-monoterapi jämfört med icke-steroid antiandrogen monoterapi med flutamid eller bicalutamid ; 3,35 för CPA-monoterapi jämfört med GnRH-agonist / orkiektomi- monoterapi; 1,25 för CPA-monoterapi jämfört med östrogenmonoterapi med dietylstilbestrol eller estramustinfosfat ; och 0,60 för CPA-monoterapi i förhållande till kombinerad androgenblockad med en GnRH-agonist/orkiektomi och CPA. De justerade oddskvoterna för VTE var 1,00 för ingen behandling; 1,29 för icke-steroid antiandrogenterapi; 3,35 för kombinerad androgenblockad med CPA och en GnRH-agonist/orkiektomi; 5,23 för CPA monoterapi; och 5,67 för monoterapi med östrogen. De justerade oddskvoterna för VTE av olika doser av CPA med eller utan en GnRH-agonist i förhållande till GnRH-agonist monoterapi var 3,49 för 25 eller 50 mg/dag, 4,93 för 100 eller 150 mg/dag och 4,54 för mer än eller lika med 200 mg/dag. Förutom CPA och andra mediciner som används för att behandla prostatacancer, metastaserad prostatacancer i sig en riskfaktor för VTE.

I stora randomiserade kontrollerade studier av CPA jämfört med andra läkemedel för behandling av prostatacancer har följande incidens av VTE observerats: 5,3 % för 100 mg/dag oral CPA (n = 95) mot 4,2 % för 100 mg/månad intramuskulärt östradiol-undecylat (n = 96); 2,4 % för 250 mg/dag oral CPA (n = 82) jämfört med 6,1 % för 200 mg/dag oral medroxiprogesteronacetat (n = 73) jämfört med 8,2 % för 3 mg/dag oral dietylstilbestrol (n = 114) (EORTC-prövning 30761); och 4,5 % för 300 mg/dag oral CPA (n = 130) mot 0 % för 750 mg/dag flutamid (n = 134). Den slutliga analysen av den senaste studien (EORTC Trial 30892) visade dock att VTE till slut uppträdde hos 3 patienter (2,0 %) i flutamidgruppen (n = 151) och 7 patienter (4,6 %) i CPA-gruppen (n) = 152). För ytterligare jämförelse, i en annan liknande och närbesläktad studie (EORTC Trial 30762), var incidensen av VTE 6,3 % med 3 mg/dag oral dietylstilbestrol (n=112) och 7,9 % med 280–560 mg/dag oralt estramustinfosfat ( n = 114).

Premenopausala kvinnor som använder depåinjicerbart medroxiprogesteronacetat , ett gestagen relaterat till CPA, som en form av preventivmedel endast med gestagen, har observerats ha en 2,2- till 3,6 gånger ökad risk för VTE. Detta kunde dock ha speglat företrädesförskrivning av DMPA till kvinnor som anses löpa en ökad risk för VTE. DMPA har liten eller ingen effekt på koagulation och fibrinolytiska faktorer . Dessutom ökar gestagener i sig vid fysiologiska doser normalt inte risken för trombos.

Risk för venös tromboembolism (VTE) med hormonbehandling och preventivmedel (QResearch/CPRD)

Typ	Rutt	Mediciner	Oddskvot (95 % KI )
Menopausal hormonbehandling	Oral	Enbart östradiol ≤1 mg/dag >1 mg/dag	1,27 (1,16–1,39)* 1,22 (1,09–1,37)* 1,35 (1,18–1,55)*
		Enbart konjugerade östrogener ≤0,625 mg/dag >0,625 mg/dag	1,49 (1,39–1,60)* 1,40 (1,28–1,53)* 1,71 (1,51–1,93)*
		Estradiol/medroxiprogesteronacetat	1,44 (1,09–1,89)*
		Estradiol/dydrogesteron ≤1 mg/dag E2 >1 mg/dag E2	1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90)
		Estradiol/noretisteron ≤1 mg/dag E2 >1 mg/dag E2	1,68 (1,57–1,80)* 1,38 (1,23–1,56)* 1,84 (1,69–2,00)*
		Estradiol/norgestrel eller estradiol/drospirenon	1,42 (1,00–2,03)
		Konjugerade östrogener/medroxiprogesteronacetat	2,10 (1,92–2,31)*
		Konjugerade östrogener/norgestrel ≤0,625 mg/dag CEEs >0,625 mg/dag CEEs	1,73 (1,57–1,91)* 1,53 (1,36–1,72)* 2,38 (1,99–2,85)*
		Tibolone ensam	1,02 (0,90–1,15)
		Enbart raloxifen	1,49 (1,24–1,79)*
	Transdermal	Enbart östradiol ≤50 μg/dag >50 μg/dag	0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24)
		Östradiol / gestagen	0,88 (0,73–1,01)
	Vaginal	Enbart östradiol	0,84 (0,73–0,97)
		Enbart konjugerade östrogener	1,04 (0,76–1,43)
Kombinerad preventivmedel	Oral	Etinylestradiol/noretisteron	2,56 (2,15–3,06)*
		Etinylestradiol/levonorgestrel	2,38 (2,18–2,59)*
		Etinylestradiol/norgestimat	2,53 (2,17–2,96)*
		Etinylestradiol/desogestrel	4,28 (3,66–5,01)*
		Etinylestradiol/gestoden	3,64 (3,00–4,43)*
		Etinylestradiol/drospirenon	4,12 (3,43–4,96)*
		Etinylestradiol/cyproteronacetat	4,27 (3,57–5,11)*
Anmärkningar: (1) Kapslade fall-kontrollstudier (2015, 2019) baserade på data från databaserna QResearch och Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Bioidentiskt progesteron inkluderades inte, men är känt för att vara associerat med ingen ytterligare risk jämfört med enbart östrogen. Fotnoter: * = Statistiskt signifikant ( p < 0,01). Källor : Se mall.

Kardiovaskulär hälsa

Högdos CPA för prostatacancer hos män är associerad med förekomsten av relativt milda kardiovaskulära biverkningar. Dessa inkluderar koagulationsförändringar och blodproppar (5%), vätskeretention (4%), ischemisk kardiomyopati (4–40%) och oönskade effekter på serumlipidprofiler . Allvarliga kardiovaskulära komplikationer uppstår i upp till 10 % vid sådana doser och är ibland dödliga. En stor randomiserad kontrollerad studie som jämförde CPA och flutamid hos män med prostatacancer fann att frekvensen av kardiovaskulära problem inte skilde sig signifikant mellan de två behandlingarna. Den kardiovaskulära toxiciteten på 250 mg/dag CPA är betydligt lägre än för 3 mg/dag dietylstilbestrol .

Bröstcancer

Women 's Health Initiative randomiserade kontrollerade studier visade en signifikant ökad risk för bröstcancer med 0,625 mg/dag konjugerade östrogener och 2,5 mg/dag medroxiprogesteronacetat (ett gestagen nära besläktat med CPA) för klimakteriets hormonbehandling jämfört med 0,625 mg/dag konjugerade enbart konjugerade estrogener. och placebo hos peri- och postmenopausala kvinnor. På samma sätt har östrogen plus lågdos CPA för klimakteriet hormonbehandling associerats med en signifikant högre risk för bröstcancer jämfört med enbart östrogen och ingen användning. Dessutom fann en rikstäckande observationsstudie att östrogen plus högdos CPA var associerat med en 46-faldigt ökad risk för bröstcancer hos transpersoner jämfört med den förväntade incidensen för cisgender-män .

Risk för bröstcancer med menopausal hormonbehandling i stora observationsstudier (Mirkin, 2018)

Studie	Terapi	Riskförhållande (95 % KI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005)	Enbart östrogen	1,1 (0,8–1,6)
	Östrogen plus progesteron Transdermalt östrogen Oralt östrogen	0,9 (0,7–1,2) 0,9 (0,7–1,2) Inga händelser
	Östrogen plus gestagen Transdermalt östrogen Oralt östrogen	1,4 (1,2–1,7) 1,4 (1,2–1,7) 1,5 (1,1–1,9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008)	Enbart oralt östrogen	1,32 (0,76–2,29)
	Oralt östrogen plus gestagen Progesteron Dydrogesteron Medrogestone Klormadinonacetat Cyproteronacetat Promegestone Nomegestrolacetat Norethisteronacetat Medroxiprogesteronacetat	Ej analyserad a 0.77 (0.36–1.62) 2.74 (1.42–5.29) 2.02 (1.00–4.06) 2.57 (1.81–3.65) 1.62 (0.94–2.82 ) 1.10 (0.55) (1.2) ( 8.55) 1.02–2.16 )
	Enbart transdermalt östrogen	1,28 (0,98–1,69)
	Transdermalt östrogen plus gestagen Progesteron Dydrogesteron Medrogestone Klormadinonacetat Cyproteronacetat Promegestone Nomegestrolacetat Noretisteronacetat Medroxiprogesteronacetat	1.08 (0.89–1.31) 1.18 (0.95–1.48) 2.03 (1.39–2.97) 1.48 (1.05–2.09) Ej analyserad a 1.52 (1.19–1.96) 1.60 (1.28) Ej analyserad a 2 .
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014)	Enbart östrogen	1,17 (0,99–1,38)
	Östrogen plus progesteron eller dydrogesteron	1,22 (1,11–1,35)
	Östrogen plus gestagen	1,87 (1,71–2,04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013)	Enbart östrogen	1,19 (0,69–2,04)
	Östrogen plus gestagen Progesteron Progestiner Progesteronderivat Testosteronderivat	1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4)
Fotnoter: a = Ej analyserad, färre än 5 fall. Källor : Se mall.

Andra långtidseffekter

När det gäller ägglossningshämning är den effektiva dosen av CPA 1,0 mg/dag medan den för medroxiprogesteronacetat är 10 mg/dag. Baserat på hämning av ägglossningen har en dos på 50 mg/dag cyproteronacetat i storleksordningen 200 gånger den gestagena potensen av 2,5 mg/dag medroxiprogesteronacetat. Förutom sin gestagena aktivitet, producerar CPA androgen- och östrogenbrist när den används som monoterapi, och detta påverkar också hälsan.

Hälsoeffekterna av högdos CPA med långtidsbehandling har inte studerats väl. En metaanalys av högdos CPA för behandling av prostatacancer hos män fann att CPA var associerad med ett litet överskott av icke-prostatacancerdödsfall. Dessutom har kombinationen av CPA med kirurgisk eller medicinsk kastration för prostatacancer visat sig signifikant minska den totala överlevnaden i förhållande till enbart kastration.

Resultat från Women's Health Initiative (WHI) hormonbehandling vid klimakteriet, randomiserade kontrollerade studier

Kliniskt utfall	Hypoteserad effekt på risk	Östrogen och gestagen ( CEs 0,625 mg/dag po + MPA 2,5 mg/dag po) (n = 16 608, med livmoder, 5,2–5,6 års uppföljning)			Enbart östrogen ( CEs 0,625 mg/dag po) (n = 10 739, ingen livmoder, 6,8–7,1 års uppföljning)
		HR	95 % CI	AR	HR	95 % CI	AR
Kranskärlssjukdom	Minskade	1.24	1.00–1.54	+6 / 10 000 PYs	0,95	0,79–1,15	−3 / 10 000 PYs
Stroke	Minskade	1.31	1,02–1,68	+8 / 10 000 PYs	1,37	1,09–1,73	+12 / 10 000 PYs
Lungemboli	Ökade	2.13	1.45–3.11	+10 / 10 000 PYs	1,37	0,90–2,07	+4 / 10 000 PYs
Venös tromboembolism	Ökade	2.06	1,57–2,70	+18 / 10 000 PYs	1,32	0,99–1,75	+8 / 10 000 PYs
Bröstcancer	Ökade	1.24	1,02–1,50	+8 / 10 000 PYs	0,80	0,62–1,04	−6 / 10 000 PYs
Kolorektal cancer	Minskade	0,56	0,38–0,81	−7 / 10 000 PYs	1.08	0,75–1,55	+1 / 10 000 PYs
Endometriecancer	–	0,81	0,48–1,36	−1 / 10 000 PYs	–	–	–
Höftfrakturer	Minskade	0,67	0,47–0,96	−5 / 10 000 PYs	0,65	0,45–0,94	−7 / 10 000 PYs
Totala frakturer	Minskade	0,76	0,69–0,83	−47 / 10 000 PYs	0,71	0,64–0,80	−53 / 10 000 PYs
Total dödlighet	Minskade	0,98	0,82–1,18	−1 / 10 000 PYs	1.04	0,91–1,12	+3 / 10 000 PYs
Globalt index	–	1.15	1,03–1,28	+19 / 10 000 PYs	1.01	1.09–1.12	+2 / 10 000 PYs
Diabetes	–	0,79	0,67–0,93		0,88	0,77–1,01
Gallblåsan sjukdom	Ökade	1,59	1,28–1,97		1,67	1.35–2.06
Stressinkontinens	–	1,87	1,61–2,18		2.15	1,77–2,82
Trängningsinkontinens	–	1.15	0,99–1,34		1,32	1,10–1,58
Perifer artärsjukdom	–	0,89	0,63–1,25		1,32	0,99–1,77
Trolig demens	Minskade	2.05	1,21–3,48		1,49	0,83–2,66
Förkortningar: CEs = konjugerade östrogener . MPA = medroxiprogesteronacetat . po = per oral . HR = riskkvot . AR = hänförbar risk . PY = personår . CI = konfidensintervall . Anmärkningar: Provstorlekar (n) inkluderar placebomottagare , vilket var ungefär hälften av patienterna. "Globalt index" definieras för varje kvinna som tiden till tidigaste diagnos för kranskärlssjukdom , stroke , lungemboli , bröstcancer , kolorektal cancer , endometriecancer (endast östrogen plus gestagengruppen), höftfrakturer och dödsfall av andra orsaker. Källor: Se mall.

Androgena eller antiandrogena effekter

Lipidförändringar

Höga doser av CPA har visat sig minska nivåerna av HDL ("bra") kolesterol . Ogynnsamma i blodlipidprofilen är en potentiell riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom som åderförkalkning eller kranskärlssjukdom . CPA har svaga androgena effekter i levern , vilket kan vara ansvarigt för dess negativa inverkan på lipidprofilen. Ogynnsamma lipidförändringar har också setts med andra antiandrogener , till exempel spironolakton och bicalutamid , och med androgena läkemedel.

Women 's Health Initiative randomiserade kontrollerade studier visade en signifikant ökad risk för kranskärlssjukdom med 0,625 mg/dag konjugerade östrogener och 2,5 mg/dag medroxiprogesteronacetat (ett gestagen nära besläktat med CPA) för menopausal hormonbehandling i förhållande till 0,625 mg/dag konjugerade östrogener. ensam och placebo hos peri- och postmenopausala kvinnor. Huruvida östrogen plus lågdos CPA enbart har liknande risker har inte studerats och är därför okänt. om biomarkörer tyder på att den lägre androgena aktiviteten av CPA och minskade ogynnsamma effekter på blodfetter kan ge mindre eller ingen risk för kranskärlssjukdom, men detta har ännu inte utvärderats i kliniska studier.

Andra biverkningar

Levertoxicitet

Incidensen av förhöjda leverenzymer med olika doser av cyproteronacetat hos 1 685 friska män och kvinnor i alla åldrar i en stor aktiv övervakningsstudie.

Den allvarligaste potentiella biverkningen av CPA är levertoxicitet . En mängd olika manifestationer av leversjukdom i samband med CPA-behandling har dokumenterats, inklusive immunoallergiska cytotoxiska reaktioner , kolestas , autoimmun hepatit , akut hepatit , fulminant leversvikt och skrumplever , samt en ökad risk för hepatocellulärt karcinom . Kliniska kännetecken kan inkludera gulsot , trötthet , illamående , förhöjda leverenzymer , levernekros och -inflammation , och drag av leverdekompensation . Hepatotoxicitet på grund av CPA-behandling är vanligast hos äldre patienter som behandlas med höga doser av läkemedlet under längre perioder, men har även förekommit hos yngre patienter. Levertoxiciteten hos CPA är relaterad till dess C1α,2α- metylengrupp .

I en okontrollerad öppen aktiv övervakningsstudie av 1 685 friska män och kvinnor i alla åldrar (3 till 75 år för hela urvalet av 2 506 individer) som behandlades med CPA i i genomsnitt 6,7 år (men hos 602 individer i upp till mer än 10 år) sågs förhöjda leverenzymer hos 2,6 till 3,1 % av individerna vid en dos på 1 till 20 mg/dag, hos 8,1 % av individerna vid en dos på 20 till 50 mg/dag, hos 10,2 % av individerna vid en en dos på 50 till 100 mg/dag, och hos 11,1 till 25,0 % av individerna vid en dos på mer än 100 mg/dag (upp till mer än 200 mg/dag). I ett försök med 89 män med prostatacancer som fick 50 mg/dag CPA under 4 år, uppträdde förhöjda leverenzymer hos 28,2 %. En studie av 105 patienter behandlade med 150 mg/dag CPA rapporterade en levertoxicitet på 9,5 %, med allvarlig leverskada hos 3,8 % (4/105). En studie av 303 transpersoner som behandlats med högdos östrogen och 100 mg/dag CPA rapporterade en incidens av förhöjda leverenzymer på 7,2 % (22/303).

År 2002 rapporterades det att det fanns 18 publicerade fallrapporter av CPA-associerad hepatit i litteraturen, med 6 av dessa fall som ledde till döden. Dessutom beskrev emellertid en publikation från 1995 av United Kingdom Medicines Control Agency / Committee on Safety of Medicines i dess tidskrift Current Problems in Pharmacovigilance ytterligare 96 spontana rapporter om levertoxicitet (91 män, 5 kvinnor), med 33 av dessa fall som resulterade i död. De manifestationer av hepatotoxicitet som beskrivs i denna publikation inkluderar hepatit, kolestatisk gulsot och leversvikt . Majoriteten av fallen var män som behandlades med mycket höga doser CPA (300 mg/dag) för prostatacancer. En granskning från 2014 fann att 9 fall specifikt av CPA-inducerad fulminant (plötslig och allvarlig) leversvikt hade rapporterats hittills, med endast ett av dessa fall som inte var dödlig. Som sådan är prognosen för CPA-inducerad leversvikt död. Allvarlig levertoxicitet förekommer dock mest hos prostatacancerpatienter som tar mycket höga doser av CPA, och allvarlig levertoxicitet har inte rapporterats hos transpersoner. Alla 14 rapporterade fall av allvarlig levertoxicitet ( akut leversvikt och akut hepatit) med CPA som beskrevs i 2014 års översyn låg i ett dosintervall på 100 till 300 mg/dag och var hos äldre män med prostatacancer (åldersintervall 65 till 92 år) . En publikation från 2015 rapporterade ytterligare 22 nya fall av levertoxicitet i samband med CPA, inklusive ett fall med 50 mg/dag.

Risken för levertoxicitet och död i samband med CPA-behandling är enligt uppgift orsaken till att CPA inte har godkänts av FDA för användning i USA. Patienter som behandlas med högdos CPA bör övervakas noggrant med leverfunktionstester . Risken är dosberoende och de låga doser av CPA som används i p-piller (2 mg) har sagts representera en icke-signifikant risk. En tysk kvinna som hade tagit Diane-35 (innehållande 2 mg/dag CPA) som preventivmedel i 14 år dog av levercancer, och detta ledde till en säkerhetsgranskning av läkemedelsregulatorer och den slutliga begränsningen av CPA i hela Europa för indikation på aknebehandling hos kvinnor. I vilket fall som helst förekommer levertoxicitet med CPA mest hos prostatacancerpatienter som tar mycket höga doser av medicinen (200–300 mg/dag), och levertoxicitet har inte rapporterats hos cisköna eller transpersoner, som vanligtvis tar lägre doser ( 25–100 mg/dag). Men 2021 publicerades en fallrapport om leversvikt och död med 25 mg/dag CPA hos en ung cisgender-kvinna som tog det för behandling av hirsutism.

Levertoxiciteten för den icke-steroida antiandrogenen flutamid är större än för CPA. I en randomiserad kontrollerad studie och direkt jämförelse av prostatacancer var den totala frekvensen av leverfunktionsförsämring 9,9 % i 750 mg/dag flutamidgruppen (n = 151) och 5,3 % i 300 mg/dag oral CPA. grupp (n = 152) ( p = 0,128), medan levertoxicitet som kräver utsättning förekom hos 8,6 % (13 av 151) i flutamidgruppen och 2,0 % (3 av 152) i CPA-gruppen. Fynden var liknande i en annan randomiserad kontrollerad studie och direkt jämförelse av 750 mg/dag flutamid och 150 mg/dag oral CPA; frekvensen av hepatotoxicitet var 15,3 % (19 av 124) för flutamid och 9,5 % (10 av 105) för CPA ( p = 0,034) och frekvensen av allvarlig levertoxicitet var 4,8 % (6 av 124) för flutamid och 3,8 % (4) av 105) för CPA. En granskning från 2004 citerade 46 publicerade fall av levertoxicitet i samband med flutamid, 21 fall med CPA, 4 fall med nilutamid och 1 fall med bicalutamid , alla mellan 1986 och 2003. Det bör dock noteras att vissa av dessa antiandrogener, som nilutamid och bicalutamid, introducerades efter 1986 och lanserades därför mer nyligen än de andra.

Det finns fallrapporter om misstänkt korshepatotoxicitet mellan CPA och flutamid.

Levertoxiciteten av CPA kan vara beroende av ålder, med större risk hos äldre människor.

Publicerade fallrapporter av cyproteronacetat-associerad levertoxicitet

#	Sex	Ålder	Dosering	Typ	Början	Resultat	Överlevnad a	Ref	Länk
1	Kvinna	73 år	400 mg/dag	AH	2,5 månader	Överlevde	N/A	Meijers et al. (1986)
2	Kvinna	85 år	200 mg/dag	AH	4,8 månader	Överlevde	N/A	Meijers et al. (1986)
3	Manlig	78 år	200 mg/dag	ALF	6 månader	Död	2 veckor	Lévesque et al. (1989)
4	Manlig	71 år	300 mg/dag	AH	5,3 månader	Överlevde	N/A	Blake et al. (1990)
5	Manlig	79 år	200–300 mg/dag	AH	2,5 månader	Överlevde	N/A	Dore et al. (1990)
6	Manlig	80 år	200 mg/dag	ALF	7 månader	Död	~1–2 månader	Antoni et al. (1991)
7	Manlig	75 år	300 mg/dag	HCC	1,5 år	ND	ND	Ohri et al. (1991)
8	Manlig	72 år	300 mg/dag	ALF	ND	Överlevde	N/A	Parys et al. (1991)
9	Manlig	65 år	300 mg/dag	ALF	1 år	Död	1,6 månader	Parys et al. (1991)
10	Manlig	83 år	300 mg/dag	ALF	1,25 år	Död	2 veckor	Parys et al. (1991)
11	Manlig	78 år	150 mg/dag	AH	~3 månader	Överlevde	N/A	Drakos et al. (1992)
12	Kvinna	24 år	100 mg/dag (RS)	CH	3 månader	Överlevde	N/A	Hassler et al. (1992)
13	Manlig	74 år	200 mg/dag	AH	11 månader	Överlevde	N/A	Roila et al. (1993)
14	Manlig	79 år	300 mg/dag	ALF	10 månader	Död	2 veckor	Bressollette et al. (1994)
15	Manlig	92 år	100 mg/dag	ALF	4 månader	Död	5 veckor	Hirsch et al. (1994)
16	Manlig	65 år	600 mg/dag	HCC	4 månader	Överlevde	N/A	Kattan et al. (1994)
17	Kvinna	22 år	100–250 mg/dag	HCC	10 år	Död	9 månader	Watanabe et al. (1994)
18	Kvinna	19 år	200–300 mg/dag	HCC	9 år	Överlevde	N/A	Watanabe et al. (1994)
19	Kvinna	19 år	200 mg/dag	HCC	~10 år	Överlevde	N/A	Watanabe et al. (1994)
20	Manlig	87 år	200 mg/dag	ALF	4 månader	Död	~3,5 veckor	Pinganaud et al. (1995)
21	Manlig	78 år	150 mg/dag	ALF	1 år	Död	3 veckor	Pinganaud et al. (1995)
22	Kvinna	45 år	2 mg/dag (BCP)	HCC	14 år	Död	9 månader	Rüdiger et al. (1995)
23	Manlig	78 år	200–300 mg/dag	ALF	3 månader	Död	9 månader	Castellani et al. (1996)
24	Manlig	73 år	300 mg/dag	ALF	4 månader	Överlevde	N/A	Murphy et al. (1996)
25	Manlig	64 år	100 mg/dag	AH	6 månader	Överlevde	N/A	Ruiz-Rebollo et al. (1997)
26	Kvinna	≥8 år	200–300 mg/dag	HCC	>4 år	Överlevde	N/A	Watanabe et al. (1997)
27	Manlig	21 år	100–350 mg/dag	HCC	15 år	Överlevde	N/A	Watanabe et al. (1997)
28	Manlig	84 år	ND	ALF	ND	Död	1 vecka	Lombardi et al. (1998)
29	Manlig	81 år	300 mg/dag	ALF	6 månader	Död	1,6 månader	Friedman et al. (1999)
30	Manlig	66 år	300 mg/dag	ALF	2 månader	Död	4 veckor	Friedman et al. (1999)
31	Manlig	14 år	100 mg/dag	Cirros	~7,5 år	Död	~1 år	Garty et al. (1999)
32	Manlig	84 år	100–300 mg/dag	HCC	10 år	Död	6 dagar	Manfredi et al. (2000)
33	Manlig	87 år	300 mg/dag	AH	ND	Överlevde	N/A	Giordano et al. (2001)
34	Kvinna	17 år	2 mg/dag (BCP)	AIH/cirros	2 månader	Överlevde	N/A	Kacar et al. (2002)
35	Manlig	76 år	150 mg/dag	AH	7 månader	Överlevde	N/A	Manolakopoulos et al. (2004)
36	Manlig	78 år	200 mg/dag	ALF	3 månader	Död	1,0 månader	Famularo et al. (2005)
37	Manlig	82 år	200 mg/dag	AH	12 månader	Överlevde	N/A	Savidou et al. (2006)
38	Manlig	83 år	300 mg/dag	AH	7 månader	Död	1,4 månader	Savidou et al. (2006)
39	Manlig	78 år	300 mg/dag	AH	3 månader	Överlevde	N/A	Savidou et al. (2006)
40	Manlig	78 år	150 mg/dag	ALF	2 månader	Överlevde	N/A	Miquel et al. (2007)
41 b	Kvinna	22 år	2 mg/dag (BCP)	BCS	7 dagar	ND	ND	Han et al. (2009)
42	Manlig	89 år	150–300 mg/dag	ALF	3,2 månader	Död	28 dagar	Kim et al. (2009)
43	Manlig	71 år	100–200 mg/dag	ALF	2–3 månader	Död	20 dagar	Hsu et al. (2011)
44	Manlig	66 år	200 mg/dag	AH/cirros	4 månader	Överlevde	N/A	Abenavoli et al. (2013)
45	Manlig	75 år	200 mg/dag	ALF	9 månader	Överlevde	N/A	Vodička et al. (2013)
46	Manlig	87 år	200 mg/dag	ALF	6 månader	Död	20 dagar	Kim et al. (2014)
47	Manlig	80 år	150 mg/dag	AH	4,0 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
48	Manlig	73 år	200 mg/dag	AH	2,1 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
49	Manlig	54 år	200 mg/dag	AIH	4,0 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
50	Manlig	60 år	200 mg/dag	AH	1,1 månad	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
51	Manlig	74 år	200 mg/dag	AH	5,1 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
52	Manlig	66 år	150 mg/dag	ALF	3,2 månader	Död	ND	Bessone et al. (2016)
53	Manlig	77 år	100 mg/dag	AH	8,1 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
54	Manlig	72 år	200 mg/dag	AH	5,0 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
55	Manlig	80 år	200 mg/dag	AH	1,9 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
56	Manlig	69 år	100 mg/dag	AH	4,1 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
57	Manlig	58 år	200 mg/dag	AH	10,1 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
58	Manlig	83 år	100 mg/dag	AH	2,1 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
59	Manlig	75 år	200 mg/dag	AH	4,9 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
60	Manlig	72 år	100 mg/dag	AH	8,0 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
61	Manlig	72 år	50 mg/dag	AH	5,9 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
62	Manlig	66 år	100 mg/dag	AH/CH	1,2 år	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
63	Manlig	58 år	200 mg/dag	ALF	5,0 månader	Död	ND	Bessone et al. (2016)
64	Manlig	75 år	200 mg/dag	ALF	7,9 månader	Död	ND	Bessone et al. (2016)
65	Manlig	74 år	150 mg/dag	AH	9,9 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
66	Manlig	64 år	100 mg/dag	AH	3,3 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
67	Manlig	64 år	150 mg/dag	AH/CH	4,9 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
68	Manlig	64 år	150 mg/dag	AH/cirros	4,9 månader	Överlevde	N/A	Bessone et al. (2016)
69	Manlig	61 år	300 mg/dag	ALF	3 månader	Död	2,6 månader	Nour et al. (2017)
70	Kvinna	30 år	25 mg/dag	ALF	6 månader	Död	4 dagar	Kumar et al. (2021)
Förkortningar: BCP = P-piller . RS = Omvänd sekventiell (dagarna 5–25 av cykeln). ALF = Akut leversvikt (fulminant leversvikt). AH = Akut hepatit . CH = Kolestatisk hepatit . AIH = Autoimmun hepatit . HCC = Hepatocellulärt karcinom . BCS = Budd–Chiari syndrom . ND = Inga data. N/A = Ej tillämpligt. Fotnoter: a = Tid till dödsfall efter insättande av levertoxicitet. b = Troligen relaterat till etinylestradiol snarare än till cyproteronacetat. Anmärkningar: Många ytterligare fall har beskrivits i rapporteringssystem för spontana biverkningar i enskilda länder. Dessa inkluderar 19 fall (5 dödsfall) i slutet av 1988 och 96 fall (91 män, 5 kvinnor; 33 dödsfall) i början av 1995 i Storbritannien ; 32 fall (dödsfall ej angett) i Australien 2004; och 15 fall (inga dödsfall) i Spanien senast 2006. Fallen från Bessone et al. (2016) rapporterades mellan 1993 och 2013 och kom från spanska och latinamerikanska läkemedelsinducerade leverskadadatabaser (17 fall i Argentina , 2 fall i Uruguay , 3 fall i Spanien). Över hela världen rapporterades 153 fall av leveravvikelser till Schering , tillverkaren, mellan 1982 och 1987. I en stor observationsstudie av 2 506 patienter, Heinemann et al. (1997) rapporterade 7 fall av benigna levertumörer och inga fall av allvarlig levertoxicitet eller HCC. Stora observationsstudier har inte funnit någon ökad risk för levertoxicitet eller HCC med cyproteronacetat vid BCP-doser. Ett dödligt fall av ALF hos en vanlig schimpans har också rapporterats. Källor:

Vitamin B12-brist

Både lågdos (2 mg/dag) och högdos CPA kombinerat med ett östrogen har associerats med vitamin B12-brist hos kvinnor i några små studier. Vitamin B12-brist har i sin tur associerats med depression, ångest , irritabilitet och trötthet på grund av utarmning av centrala monoaminneurotransmittorer . Av denna anledning har det föreslagits att låga vitamin B12-nivåer kan vara involverade i biverkningen av depression som ibland har förknippats med CPA. Serum-vitamin B12-övervakning och tillskott (t.ex. 100 till 200 μg/dag oralt) vid behov kan rekommenderas under CPA-behandling.

Diverse

CPA har i sällsynta fall associerats med retinal vaskulär sjukdom , retinal ventrombos och optisk neurit . En fallrapport om symptomatisk epidural lipomatos i samband med CPA-terapi har publicerats. En publicerad fallrapport av lymfocytisk pneumonit i samband med CPA finns också. Det finns en fallrapport om svåra bristningar i samband med CPA-behandling.

Dosberoende

Belisle and Love (1986) jämförde Diane (etinylestradiol 50 μg/dag och CPA 2 mg/dag) enbart mot kombinationen av Diane och CPA 100 mg/dag (Androcur) hos 158 kvinnor med hirsutism. De rapporterade inga skillnader i genomsnittlig förekomst av biverkningar inklusive menometroragi (9,9 %), akne (6,5 %), minskad libido (9,5 %), ödem (9,3 %), illamående (17,5 %), kräkningar (4,8 %), huvudvärk ( 20,3 %) och depression (12,7 %). Omvänt var incidensen av trötthet och amenorré signifikant högre i gruppen Diane plus Androcur jämfört med gruppen enbart med Diane (6,7 % mot 2,5 % respektive 5,4–32,6 % mot 0–4,2 %), förekomsten av ömhet i brösten var signifikant lägre i Diane plus Androcur-gruppen än i Diane-gruppen enbart (3,6–26,3 % jämfört med 12,5–46,4 %), och den procentuella ökningen av kroppsvikt i förhållande till baslinjen var signifikant större i Diane plus Androcur-gruppen än i Diane ensam grupp (6,3 % mot 1,1 % vid 12 månader).

   CPA vid relativt låga doser, till exempel 10–20 mg/dag, har i små studier rapporterats orsaka få eller inga biverkningar hos män. Omvänt har CPA vid högre doser, till exempel 100 mg/dag eller mer, rapporterats ge en mängd olika biverkningar hos män, inklusive minskad libido , erektil dysfunktion , gynekomasti , trötthet , svaghet , minskad effektivitet, viktökning , torr hud , hudflossning och minskat kroppsbehåring (t.ex. bål och blygd).

Biverkningar av östrogen plus hög- kontra lågdos cyproteronacetat hos kvinnor

Sidoeffekt	Hög dos (n = 602) (%)	Låg dos (n = 226) (%)
Trötthet	22,0	13,0
Viktökning (>2 kg eller >4,4 lbs)	18.5	5.5
Minskad libido	10,0	6,0
Bröst obehag	9.2	15,0
Illamående	9,0	3.9
Huvudvärk	7.3	10.4
Depression	5.1	2.0
Oregelbunden livmoderblödning	3.5	7.2
Sömnstörning	3.5	–
Tromboflebit	1.0	3.0
Kloasma	0,9	–
Förstoppning	0,5	–
Trombos	0,15	0,9
Tunga ben eller kramper	–	4.6
Fotnoter: Källor: Se mall.

Uttag

Adrenal insufficiens

Plötsligt utsättande av CPA kan vara skadligt, och bipacksedeln från Schering AG rekommenderar att den dagliga dosen minskas med högst 50 mg med flera veckors intervall. Oron är det sätt på vilket CPA påverkar binjurarna . På grund av dess glukokortikoidaktivitet kan höga nivåer av CPA minska ACTH, vilket resulterar i binjurebarksvikt om behandlingen avbryts abrupt. Dessutom, även om CPA minskar androgenproduktionen i gonaderna, kan det öka produktionen av binjure androgener, vilket i vissa fall resulterar i en total ökning av testosteronnivåerna. Således kan det plötsliga upphävandet av CPA resultera i oönskade androgena effekter. Detta är ett särskilt problem eftersom androgener, särskilt DHT, undertrycker binjurefunktionen, vilket ytterligare minskar kortikosteroidproduktionen .

Undertryckande av binjurefunktion och minskat svar på adrenokortikotropt hormon (ACTH) har rapporterats med CPA-behandling. Som ett resultat binjurebarksvikt och därmed låga kortisol- och aldosteronnivåer och ACTH-respons uppstå vid utsättande av CPA. Låga aldosteronnivåer kan leda till hyponatremi ( natriumförlust ) och hyperkalemi (överskott av kalium ). Patienter som tar CPA bör ha sina kortisolnivåer och elektrolyter övervakade, och om hyperkalemi utvecklas bör de minska konsumtionen av livsmedel med högt kaliuminnehåll eller avbryta medicineringen.