Buprenorfin/samidorfan
 Buprenorfin (överst) + samidorfan (nederst)
| |
| Kombination av | |
|---|---|
| Buprenorfin | Opioidmodulator |
| Samidorfan | Opioidantagonist |
| Kliniska data | |
| Andra namn | ALKS-5461 |
Administreringsvägar _ |
Sublingual |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Identifierare | |
| CAS-nummer | |
Buprenorfin/samidorfan (utvecklingskodnamn ALKS-5461 ) är en kombinationsformulering av buprenorfin och samidorfan som är under utveckling som ett tillägg till antidepressiva medel vid behandlingsresistent depression (TRD).
ALKS-5461 uppfyllde inte sina primära effektmått i två studier från 2016. På basis av en tredje studie som uppfyllde sina primära effektmått inledde Alkermes en rullande ny läkemedelsansökan med FDA.
I november 2018 röstade en FDA-panel emot att rekommendera godkännande och fann att bevisen var otillräckliga. Som sådan avslogs godkännandet av medicinen 2019. Det är en κ-opioidreceptor (KOR) antagonist och utvecklas av Alkermes .
Farmakologi
Farmakodynamik
ALKS-5461 är en (förhållande 1:1) kombination av: (1) buprenorfin, en svag partiell agonist av μ-opioidreceptorn (MOR), antagonist /mycket svag partiell agonist av κ-opioidreceptorn (KOR), och i mindre utsträckning, antagonist av 5-opioidreceptorn (DOR) och svag partiell agonist av nociceptinreceptorn (NOP); och (2) samidorfan, en föredragen antagonist av MOR (men också, i något mindre utsträckning, svag partiell agonist av KOR och DOR). Kombinationen av dessa två läkemedel resulterar förmodat i vad som funktionellt är en blockad av KOR med försumbar aktivering av MOR.
κ-Opioidreceptorantagonism
Det har varit känt sedan 1980-talet att buprenorfin binder till med hög affinitet och motverkar KOR.
Genom aktivering av KOR, dynorfiner , opioidpeptider som är de endogena liganderna i KOR och som i många avseenden bildligt kan ses som funktionella inverser av de morfinliknande , euforiska och stresshämmande endorfinerna , inducerar dysfori och stress -liknande reaktioner hos både djur och människor, såväl som psykotomimetiska effekter hos människor, och tros vara väsentliga för förmedlingen av de dysforiska aspekterna av stress. Dessutom tros dynorfiner vara kritiskt inblandade i att producera förändringar i neuroplasticitet som framkallas av kronisk stress som leder till utvecklingen av depressiva och ångestsyndrom , ökat läkemedelssökande beteende och dysreglering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA) . Till stöd för detta, hos knockoutmöss som saknar gener som kodar för KOR och/eller prodynorfin (den endogena prekursorn till dynorfinerna), är många av de vanliga effekterna av exponering för kronisk stress helt frånvarande, såsom ökad orörlighet i tvångssimtestet (en allmänt använd analys av depressivt beteende) och ökad betingad platspreferens för kokain (ett mått på de givande egenskaperna och beroendeframkallande mottagligheten för kokain). Följaktligen visar KOR-antagonister robust effekt i djurmodeller av depression , ångest , anhedoni , drogberoende och andra stressrelaterade beteendemässiga och fysiologiska abnormiteter.
En musstudie fann att knockout av MOR eller DOR eller selektiv farmakologisk ablation av NOP inte påverkade de antidepressiva liknande effekterna av buprenorfin, medan knockout av KOR avskaffade läkemedlets antidepressiva liknande effekter, vilket stöder uppfattningen att det antidepressiva medlet -liknande effekter av buprenorfin förmedlas verkligen av modulering av KOR av läkemedlet (och inte av MOR, DOR eller NOP). En efterföljande studie fann dock att MOR kan spela en viktig roll i de antidepressiva effekterna av buprenorfin hos djur.
Buprenorfin är inte en tyst antagonist till KOR utan snarare en svag partiell agonist. In vitro har det visat en viss aktivering av KOR vid koncentrationer av ≥ 100 nM, med ett E max på 22 % vid 30 μM; ingen platå i maximalt svar ( EC 50 ) observerades vid koncentrationer upp till 30 μM. Samidorfan visar på liknande sätt aktivering av KOR in vitro , men i ännu större utsträckning, med ett ECso på 3,3 nM och ett Emax på 36 %. Som sådan kan ALKS-5461 ha både antagonistisk och agonistisk potential vid KOR. Eftersom antagonism av KOR verkar vara ansvarig för de antidepressiva effekterna av ALKS-5461, kan denna egenskap i teorin begränsa effektiviteten av ALKS-5461 vid behandling av depression.
Historia
ALKS-5461 beviljades Fast Track Designation av Food and Drug Administration (FDA) för behandlingsresistent depression i oktober 2013. Under juni och juli 2014 inleddes tre kliniska fas III -prövningar i USA för behandlingsresistent depression. Alkermes rapporterade att de två första försöken misslyckades 2016. I augusti 2017, baserat på den tredje försöket, meddelade Alkermes att en rullande inlämning av en ny läkemedelsansökan för ALKS-5461 till FDA inleddes. Den 31 januari 2018 skickade Alkermes in en ny läkemedelsansökan för ALKS-5461 till FDA för tilläggsbehandling av egentlig depression. Inlämningen godkändes av FDA den 9 april 2018 efter att ha skickat ett brev som inte lämnats in på grund av otillräckliga bevis på övergripande effektivitet.
I november 2018 röstade en rådgivande kommitté för FDA med 21–2 mot att rekommendera godkännande av ALKS-5461 för MDD, vilket satte läkemedlet för troligt avslag. Det främsta skälet som angavs var otillräckligt bevis på effektivitet. Panelen röstade för att tillräcklig säkerhet skulle ha påvisats.
Se även
Vidare läsning
- Peciña M, Karp JF, Mathew S, Todtenkopf MS, Ehrich EW, Zubieta JK (2019). "Endogent opioidsystem dysregulation i depression: implikationer för nya terapeutiska metoder" . Mol. Psykiatri . 24 (4): 576–587. doi : 10.1038/s41380-018-0117-2 . PMC 6310672 . PMID 29955162 .