Wilms tumörprotein

WT1
Protein WT1 PDB 1xf7.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, AEWS-GUD, NPHS4, WAGR, WIT-2, WT33, Wilms tumör 1, WT1-transkriptionsfaktor, WT-1
Externa ID :n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Wilms tumörprotein (WT33) är ett protein som hos människor kodas av WT1 -genen på kromosom 11p.

Fungera

Denna gen kodar för en transkriptionsfaktor som innehåller fyra zinkfingermotiv vid C -terminalen och en prolin / glutaminrik DNA-bindande domän vid N-terminalen . Den har en väsentlig roll i den normala utvecklingen av det urogenitala systemet , och den är muterad i en undergrupp av patienter med Wilms tumör, genens namne. Flera transkriptvarianter, resulterande från alternativ splitsning vid två kodande exoner, har karakteriserats väl. Det finns också bevis för användningen av icke-AUG (CUG) translationsinitieringsställe uppströms om och i ram med den första AUG, vilket leder till ytterligare isoformer.

Strukturera

WT1-
identifierare
Symbol WT1
Pfam PF02165
InterPro IPR000976
Tillgängliga proteinstrukturer:
Pfam   strukturer / ECOD  
PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumma struktur sammanfattning

WT1-genprodukten uppvisar likhet med zinkfingrarna hos proteinerna protein 1 ( EGR1 ) och ( EGR2 ) som reglerar tillväxten hos däggdjur .

Klinisk signifikans

Mutationer av Wilms tumörsuppressor gen1 (WT1) är associerade med embryonala maligniteter i njuren, som påverkar cirka 1-9 av 100 000 spädbarn. Det förekommer i både sporadiska och ärftliga former. Inaktivering av WT1 orsakar Wilms tumör och Denys-Drash syndrom (DDS), vilket leder till nefropati och genital abnormiteter. WT1-proteinet har visat sig binda en mängd cellulära faktorer, t.ex. p53 , en känd tumörsuppressor. Trots namnet finns WT1-mutation endast i cirka 5-10% av Wilms- tumörfallen. Några andra gener associerade med denna sjukdom är BRCA2 och GPC3

WT1 muteras på ett ömsesidigt uteslutande sätt med TET2 , IDH1 och IDH2 vid akut myeloid leukemi . TET2 kan rekryteras av WT1 till dess målgener och aktiverar WT1-målgener genom att omvandla 5mC till 5hmC-rester vid genernas promotorer, vilket representerar ett viktigt inslag i en ny regulatorisk WIT-väg kopplad till utvecklingen av AML.

Serinproteaset HtrA2 binder till WT1 och det klyver WT1 på flera ställen efter behandlingen med cytotoxiska läkemedel.

Med hjälp av immunhistokemi kan WT1-protein påvisas i cellkärnorna hos 75 % av mesoteliom och i 93 % av serösa äggstockskarcinom, såväl som i benignt mesotel och äggledarepitel . Detta gör att dessa tumörer kan särskiljas från andra liknande cancerformer, såsom adenokarcinom . Antikroppar mot WT1-proteinet korsreagerar emellertid också ofta med cytoplasmatiska proteiner i en mängd olika godartade och maligna celler, så att endast nukleär färgning kan anses diagnostisk.

Mutation i WT1 orsakar predisposition för bråck .

Som ett drogmål

Ett vaccin som inducerar ett förvärvat immunsvar mot WT1 är i kliniska prövningar för olika cancerformer. T-cellsterapier (TCR-T) testas också i kliniska prövningar för leukemi.

Sjukdomsövervakning

WT1-genen överuttrycks vid hematologiska maligniteter . Detta faktum används i stor utsträckning för sjukdomsövervakning - utvärderingar av behandlingsframgång, såväl som återfall eller remission efter behandling. Företrädesvis kvantitativ polymeraskedjereaktion ( qPCR ) för att fastställa nivåerna av WT1-uttryck. Den stigande nivån av WT1-uttryck är signifikant kopplat till sjukdomsprogression och återfall av den proliferativa störningen. WT1 som markör används som en "gyllen standard" för övervakning av akut myeloid leukemi , men andra hematologiska maligniteter såsom kronisk myeloisk leukemi eller myeloproliferativt syndrom kan manifestera sig med överuttryckt WT1 och i specifika fall kan WT1-övervakning användas även hos patienter som diagnostiseras med den typen av cancer .

Interaktioner

WT1 har visats interagera med TET2 , U2AF2 , PAWR , UBE2I och WTAP . I kombination med Cited2 aktiverar WT1 den steroidogena faktorn 1

RNA-redigering

Det finns vissa bevis för RNA-redigering av humant WT1- mRNA . Som med alternativ splitsning av genen ökar RNA-redigering antalet isoformer av detta protein.

Redigering är vävnadsspecifik och utvecklingsreglerad. Redigering har visat sig vara begränsad i testis och njure hos råtta. Redigering av denna genprodukt har visat sig förekomma hos möss och råttor såväl som människor.

Redigeringstyp

Redigeringsstället finns vid nukleotidposition 839 som finns i exon 6 av genen. Det orsakar en kodonförändring från ett prolinkodon (CCC) till ett leucinkodon (CUC)

Typen av redigering är en uridin till cytidin (U till C) basförändring. Redigeringsreaktionen tros vara en amidering av uridin som omvandlar den till en cytidin. Relevansen av denna redigering är okänd, liksom enzymet som ansvarar för denna redigering. Regionen där redigering sker som den för andra redigeringsställen, t.ex. ApoB-mRNA-redigering är bevarad. Möss, råttor och människor har bevarade sekvenser som flankerar redigeringsstället bestående av 10 nukleotider före redigeringsstället och fyra efter stället.

Effekter av redigering

RNA-redigering resulterar i att en alternativ aminosyra översätts. Ändringarna i aminosyra sker i en region identifierad som en domän involverad i transkriptionsaktiveringsfunktionen.

Redigering har visat sig minska repressiv reglering av transkription av tillväxtfrämjande gener in vitro jämfört med det icke-redigerade proteinet. Även om den fysiologiska rollen för redigering ännu inte har fastställts, har förslag gjorts om att redigering kan spela en roll i patogenesen av Wilms tumör .

Experimentella modeller

WT1-genen kan också hittas i genomet hos möss . Musmodellen med en WT1- knock-out visar symtom som motsvarar mänsklig patofysiologi. Mössen observerades ha defekter i urogenitala kanalen som liknar patienter när WT1-signalering har fungerat fel. Musen hade frånvarande njurar eftersom deras utveckling misslyckades under embryonala stadier . Detta tyder på att WT1 är ovillkorligt nödvändigt för en korrekt njurbildning och utveckling.

Bortsett från det saknade WT1 knock-out- mössen flera typer av körtlar , såsom gonader eller binjurar . Effekten av knock-outen var också synlig på hjärta och blodcirkulation - flera avvikelser beträffande hjärta och diafragma , samt besvär med svullnad och lymfcirkulation beskrevs. På grund av dessa defekter dog musen innan den ens föddes.

Musmodell används för att studera någon specifik störning kopplad till WT1-uttryck också, såsom akut myeloid leukemi . För att undersöka uttrycksnivåerna och lokaliseringen av WT1 har en musmodell med WT1- GFP (grönt fluorescerande protein) knock-in gjorts. Denna modell visade att WT1 är signifikant överuttryckt i leukemiceller jämfört med inget eller mindre uttryck i normala otransformerade celler från benmärg , antingen hematopoetiska stamceller eller hematopoetiska progenitorer och prekursorer .

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Wilms_tumor_protein&oldid=1116757547 "