KLF2

KLF2-
identifierare
, LKLF, Kruppel-liknande faktor 2, Kruppelliknande faktor 2
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Krüppel-like Factor 2 (KLF2) , även känd som lung Krüppel-like Factor (LKLF), är ett protein som hos människor kodas av KLF2 - genen på kromosom 19 . Det är i den Krüppel-liknande faktorfamiljen av zinkfingertranskriptionsfaktorer , och den har varit inblandad i en mängd olika biokemiska processer i människokroppen, inklusive lungutveckling , embryonal erytropoes , epitelial integritet, T-cellsviabilitet och adipogenes .

Upptäckt

Erythroid Krüppel-liknande faktor ( EKLF eller KLF1) var den första Krüppel-liknande faktorn som upptäcktes. Det är avgörande för embryonal erytropoes för att främja övergången från fetalt hemoglobin ( hemoglobin F ) till genuttryck för vuxenhemoglobin (hemoglobin A) genom att binda till högkonserverade CACCC-domäner. EKLF- ablation i musembryon producerar en dödlig anemisk fenotyp , som orsakar död vid embryonal dag 14, och naturliga mutationer leder till β+ talassemi hos människor. Expression av embryonala hemoglobin- och fosterhemoglobingener är dock normalt i möss med EKLF -brist, och eftersom alla gener på det mänskliga β-globinlokuset uppvisar CACCC-elementen, började forskare leta efter andra Krüppel-liknande faktorer.

KLF2, ursprungligen kallad lung Krüppel-like Factor på grund av dess höga uttryck i den vuxna muslungan, isolerades först 1995 genom att använda zinkfingerdomänen av EKLF som en hybridiseringssond . Genom transaktiveringsanalys i musfibroblaster noterades KLF2 också binda till β-globingenpromotorn innehållande CACCC-sekvensen som visades vara bindningsstället för EKLF, vilket bekräftar KLF2 som en medlem av familjen Krüppel-liknande faktor . Sedan dess har många andra KLF-proteiner upptäckts.

Strukturera

Huvuddragen i KLF-familjen är närvaron av tre mycket konserverade Cysteine ​​2 / Histidin 2 zinkfingrar med antingen 21 eller 23 aminosyrarester i längd, belägna vid proteinets C-terminal . Dessa aminosyrasekvenser kelerar var och en en enda zinkjon , koordinerad mellan de två cystein- och två histidinresterna. Dessa zinkfingrar är förenade med en bevarad sekvens med sju aminosyror; T G E K P ( Y / F )X. Zinkfingrarna gör det möjligt för alla KLF-proteiner att binda till CACCC- genpromotorer , så även om de kan fullfölja olika funktioner (på grund av bristande homologi borta från zinkfingrarna), känner de alla igen liknande bindningsdomäner .

KLF2 uppvisar också dessa strukturella egenskaper. mRNA - transkriptet är ungefär 1,5 kilobaser långt och proteinet på 37,7 kDa innehåller 354 aminosyror. KLF2 delar också viss homologi med EKLF vid N-terminalen med en prolinrik region som antas fungera som transaktiveringsdomänen .

Genexpression

KLF2 upptäcktes först och är starkt uttryckt i den vuxna muslungan, men det uttrycks också temporärt under embryogenes i erytroida celler , endotel , lymfoida celler , mjälten och vit fettvävnad . Det uttrycks så tidigt som embryonal dag 9,5 i endotelet.

KLF2 har en särskilt intressant uttrycksprofil i erytroida celler. Det uttrycks minimalt i de primitiva och fetala definitiva erytroidcellerna, men uttrycks i hög grad i vuxna definitiva erytroidceller, särskilt i proerytroblasten och de polykromatiska och ortokromatiska normoblasterna .

Mus knockout

Homolog rekombination av embryonala stamceller användes för att generera KLF2 -defekta musembryon. Både vaskulogenes och angiogenes var normala i embryona, men de dog på embryonal dag 14,5 av allvarliga blödningar . Vaskulaturen visade defekt morfologi, med tunna tunica media och aneurysmal utvidgning som ledde till bristning . Aorta vaskulära glatta muskelceller lyckades inte organisera sig i en normal tunica media, och pericyter var låga i antal. Dessa med KLF2 -brist visade sålunda den viktiga rollen för KLF2 i blodkärlsstabilisering under embryogenes.

På grund av embryonal dödlighet i embryon med KLF2 -brist är det svårt att undersöka rollen av KLF2 i normal postnatal fysiologi , såsom i lungutveckling och funktion.

Fungera

Lungutveckling

Lungknoppar avlägsnade från KLF2 -bristiga musembryon och odlade från normala trakeobronkiala träd . För att kringgå embryonal dödlighet som vanligtvis observeras i KLF2 -brist embryon, konstruerades KLF2 homozygota null-mus embryonala stamceller och användes för att producera chimära djur . Dessa KLF2 -bristiga embryonala stamceller bidrar väsentligt till utvecklingen av skelettmuskulatur, mjälte, hjärta, lever, njure, mage, hjärna, livmoder, testiklar och hud, men inte till utvecklingen av lungan. Dessa embryon hade lungor stoppade i det sena kanalikulära stadiet av lungutvecklingen, med odilerade acinära tubuli . Däremot föds vildtyps- embryon i det sackulära stadiet av lungutveckling med expanderade alveoler. Detta tyder på att KLF2 är en viktig transkriptionsfaktor som krävs i sen dräktighet för lungutveckling.

Embryonal erytropoes

KLF2 tros nu spela en viktig roll i embryonal erytropoes, särskilt för att reglera embryonala och fetala β-liknande globingenuttryck. I ett murint KLF2 -brist embryo minskade uttrycket av β-liknande globingener som normalt uttrycks i primitiva erytroidceller signifikant, även om uttrycket av β-globingenen hos vuxna var opåverkat.

Rollen för KLF2 i humant β-liknande globin-genuttryck belystes ytterligare genom transfektion av ett murint KLF2 -brist embryo med det humana β-globin-lokuset. Det visade sig att KLF2 var viktigt för ε-globin (finns i embryonalt hemoglobin) och y-globin (finns i fetalt hemoglobin ) genuttryck. Men som tidigare spelar KLF2 ingen roll vid uttryck av β-globingen hos vuxna; detta regleras av EKLF.

KLF2 och EKLF har dock visat sig interagera vid embryonal erytropoes. Borttagning av både KLF2 och EKLF i musembryon resulterar i fatal anemi tidigare än i någon av de enstaka deletionerna vid embryonal dag 10.5. Detta indikerar att KLF2 och EKLF interagerar i embryonala och fetala β-liknande globingenuttryck. Det har visats med villkorade knockoutmöss att både KLF2 och EKLF binder direkt till β-liknande globinpromotorer . Det finns också bevis som tyder på att KLF2 och EKLF synergistiskt binder till Myc- promotorn , en transkriptionsfaktor som är associerad med genuttryck av α-globin och β-globin i embryonala proerytroblaster .

Endotelfysiologi

KLF2- uttryck induceras av flytande laminär flödesskjuvspänning , som orsakas av blodflödet i normalt endotel.

Detta aktiverar mekanokänsliga kanaler , vilket i sin tur aktiverar två vägar; MEK5 / ERK5 -vägen, som aktiverar MEF2 , en transkriptionsfaktor som uppreglerar KLF2 - genuttryck; och PI3K- hämning, vilket ökar stabiliteten hos KLF2 -mRNA. Bindning av cytokiner såsom TNFa och IL-1β till deras receptorer aktiverar transkriptionsfaktor p65 , som också inducerar KLF2 -uttryck. KLF2 har då fyra nyckelfunktioner i endotelet:

Sålunda har KLF2 en viktig roll för att reglera normal endotelfysiologi. Det antas att myeloidspecifik KLF2 spelar en skyddande roll vid ateroskleros . Genuttrycksförändringar i endotelceller inducerade av KLF2 har visats vara ateroprotektiva.

T-cellsdifferentiering

KLF2 har en viktig funktion vid differentiering av T-lymfocyter . T-celler är aktiverade och mer benägna att apoptos utan KLF2, vilket tyder på att KLF2 reglerar T-cellsvila och överlevnad. KLF2 -bristade tymocyter uttrycker inte heller flera receptorer som krävs för emigration av tymus och differentiering till mogna T-celler, såsom sfingosin-1 fosfatreceptor 1 .

Adipogenes

KLF2 är en negativ regulator av adipocytdifferentiering . KLF2 uttrycks i preadipocyter , men inte mogna adipocyter, och det hämmar kraftigt PPAR-y ( peroxisomproliferatoraktiverad receptor-y) uttryck genom att hämma promotoraktivitet . Detta förhindrar differentiering av preadipocyter till adipocyter och förhindrar således adipogenes.

Se även

externa länkar

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=KLF2&oldid=1116911623 "