Rev-ErbA alfa

NR1D1
Protein NR1D1 PDB 1a6y.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, EAR1, THRA1, THRAL, ear-1, hRev, nukleär receptor underfamilj 1 grupp D medlem 1, REVERBA, REVERBalpha
Externa IDs
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Rev-Erb alfa (Rev-Erbɑ) , även känd som nukleär receptorunderfamilj 1 grupp D medlem 1 (NR1D1), är ett av två Rev-Erb-proteiner i kärnreceptorfamiljen (NR) av intracellulära transkriptionsfaktorer . Hos människor kodas REV-ERBɑ av NR1D1 -genen, som är mycket konserverad över djurarter.

Rev-Erbɑ spelar en viktig roll i regleringen av den centrala dygnsklockan genom undertryckning av det positiva klockelementet Bmal1 . Det reglerar också flera fysiologiska processer under dygnskontroll, inklusive metabola och immunförsvar . Rev-Erbɑ mRNA visar dygnsrytmsvängning i sitt uttryck, och det uttrycks starkt i däggdjur i hjärnan och metaboliska vävnader som skelettmuskulatur , fettvävnad och lever .

Upptäckt

Rev-Erbɑ upptäcktes 1989 av Nobuyuki Miyajima och kollegor, som identifierade två erbA- homologer på human kromosom 17 som transkriberades från motsatta DNA-strängar i samma lokus . En av generna kodade för ett protein som var mycket likt kycklingsköldkörtelhormonreceptorn, och den andra, som de kallade ear-1 , skulle senare beskrivas som Rev-Erbɑ. Proteinet refererades först med namnet Rev-Erbɑ 1990 av Mitchell A. Lazar , Karen E. Jones och William W. Chin, som isolerade Rev-Erbɑ komplementärt DNA från ett mänskligt fosterskelettmuskelbibliotek . I likhet med genen hos råttor fann de att mänsklig Rev-Erbɑ transkriberades från strängen mittemot mänskliga sköldkörtelhormonreceptorn alfa (THRA, c-erbAα) .

Rev-Erbɑ var först inblandad i cirkadiankontroll 1998, när Aurelio Balsalobre, Francesca Damiola och Ueli Schibler visade att uttryck av Rev-Erbɑ i råttfibroblaster visade dagliga rytmer. Rev-Erbɑ identifierades först som en nyckelspelare i transcription translation feedback loop (TTFL) 2002, när experiment visade att Rev-Erbɑ agerade för att undertrycka transkription av Bmal1 -genen, och Rev-Erbɑ-uttryck kontrollerades av andra TTFL-komponenter. Detta etablerade Rev-Erbɑ som länken mellan TTFL:s positiva och negativa loopar .

Genetik och evolution

NR1D1 (nukleär receptor underfamilj 1 grupp D medlem 1) genen, belägen på kromosom 17 , kodar för proteinet REV-ERBɑ hos människor. Det transkriberas från den motsatta strängen av den humana sköldkörtelhormonreceptorn alfa (THRA, c-erbAα) så att NR1D1 och THRA cDNA är komplementära på 269 baser. Genen består av 7 797 baser med 8 exoner , som endast bildar en splitsningsvariant . NR1D1-promotorn i sig innehåller ett REV-ERB- responselement (RevRE), vilket möjliggör reglering av genuttryck både genom autoreglering och reglering av retinsyrareceptorrelaterad orphan receptor alfa (RORɑ), en annan nukleär receptortranskriptionsfaktor. NR1D1 innehåller också en E-box vid sin promotor , vilket möjliggör reglering av BMAL1 . Hos människor NR1D1 (REV-ERBɑ) starkt uttryckt i hjärnan och metaboliska vävnader, inklusive skelettmuskulatur, fettvävnad och levern.

Genomisk analys tyder på att NR1D1 -genen fanns i den senaste gemensamma förfadern till alla djur, med ortologer närvarande i 378 testade arter, inklusive schimpanser, hundar, möss, råttor, höns, zebrafiskar, grodor och fruktflugor. Jämförelse med råttortologen, Nr1d1 , indikerar hög konservering i de DNA-bindande och karboxiterminala domänerna , såväl som konservering av transkription av c-erbA alfa-2 och Rev-Erbɑ på motsatta strängar. Hos människor har NR1D1 bara en paralog , NR1D2 ( REV-ERBβ ), som är belägen på kromosom 3 och troligen uppstod från en dupliceringshändelse . Men både NR1D1 och NR1D2 är medlemmar av kärnreceptorfamiljen, vilket indikerar att de delar gemensam härkomst. Som sådan NR1D1 funktionellt relaterad till andra nukleära receptorgener, såsom peroxisomproliferatoraktiverad receptor delta ( PPARD ) och retinsyrareceptor alfa ( RARA ) . Vidare har studier visat att det genetiska lokuset NR1D1/THRA är genetiskt kopplat till RARA -genen.

Proteinstruktur

Den humana NR1D1- genen producerar en proteinprodukt (REV-ERBα) på 614 aminosyror . REV-ERBa har 3 huvudfunktionella domäner, inklusive en DNA-bindande domän (DBD) och en ligandbindande domän (LBD) vid C-terminalen, och en N-terminal domän som möjliggör aktivitetsmodulering. Dessa tre domäner är ett vanligt kännetecken för nukleära receptorproteiner.

Rev-Erb-proteinerna är unika från andra nukleära receptorer genom att de inte har en helix i C-terminalen som är nödvändig för koaktivatorrekrytering och aktivering av nukleära receptorer via deras LBD. Istället interagerar Rev-Erbα via sin LBD med Nuclear Receptor Co-Repressor (NCoR) och en annan närbesläktad co-repressor Silencing Mediator of Retinoid and Thyroid Receptors (SMRT), även om interaktionen med NCoR är starkare på grund av dess strukturella kompatibilitet. Heme , en endogen ligand av Rev-Erba, stabiliserar ytterligare interaktionen med NCoR. Repressionen av Rev-Erba kräver också interaktion med klass I-histondeakteylas 3 (HDAC3) - NCoR-komplex. Den katalytiska aktiviteten hos HDAC3 aktiveras endast när den komplexbinds med NCoR eller SMRT, så Rev-Erba måste interagera med detta komplex för att genrepression ska ske via histondeacetylering. Det är fortfarande okänt om andra HDAC spelar en roll i funktionen av Rev-Erba. Rev-Erbα rekryterar NCoR-HDAC3-komplexet genom att binda en specifik DNA-sekvens som vanligtvis kallas RORE på grund av dess interaktion med den transkriptionella aktivatorn Retinoic Acid Receptor-related Orphan Receptor (ROR) . Denna sekvens består av ett "AGGTCA"-halvställe som föregås av en A/T-sekvens. Rev-Erbα binder i huvudspåret i denna sekvens via dess DBD-domän, som innehåller två zinkfingrar av C4-typ . Rev-Erba kan undertrycka genaktivering som en monomer genom kompetitiv bindning vid detta RORE-ställe, men två Rev-Erba-molekyler krävs för interaktion med NCoR och aktiv genrepression. Detta kan ske genom att två Rev-Erba-molekyler binder separata RORE eller som en starkare interaktion genom att binda ett svarselement som är en direkt upprepning av RORE (RevDR2).

Hos möss har det visats att den N-terminala regulatoriska domänen innehåller ett viktigt ställe för fosforylering av kaseinkinas 1 epsilon (Csnk1e), vilket hjälper till med korrekt lokalisering av Rev-Erba, och vidare att denna domän är nödvändig för aktivering av gap junction protein 1 ( GJA1 ) genen.

Fungera

REV-ERBα reglerar klockstyrda gener (CCG) för att påverka fysiologiska processer i olika vävnader.

Cirkadisk oscillator

Rev-Erba har föreslagits för att koordinera cirkadiska metaboliska svar. Dygnsrytmer drivs av interlocking transcription/translation feedback regulatory loops (TTFLs) som genererar och upprätthåller dessa dagliga rytmer, och Rev-Erba är involverad i en sekundär TTFL hos däggdjur. Den primära TTFL har transkriptionella aktivatorproteiner CLOCK och BMAL1 som bidrar till det rytmiska uttrycket av gener inom denna loop, särskilt per and cry . Uttrycket av dessa gener agerar sedan genom negativ feedback för att hämma CLOCK:BMAL1-transkription. Den sekundära TTFL, med Rev-Erbα som arbetar tillsammans med Rev-Erbβ och den föräldralösa receptorn RORα , tros stärka denna primära TTFL genom att ytterligare reglera BMAL1. RORa delar samma svarselement som Rev-Erba men utövar motsatta effekter på gentranskription; BMAL1-uttryck undertrycks av Rev-Erba och aktiveras av RORa. KLOCKA: BMAL1-uttryck aktiverar transkriptionen av NR1D1 , som kodar för Rev-Erba-proteinet. Ökat Rev-Erba-uttryck i sin tur undertrycker transkription av BMAL1, stabiliserar slingan. Det oscillerande uttrycket av RORα och Rev-Erba i den suprachiasmatiska kärnan , den huvudsakliga dygnstidens tidmätare hos däggdjur, leder till det cirkadiska mönstret för BMAL1-uttryck. Beläggningen av BMAL1-promotorn av dessa två receptorer är nyckeln för korrekt timing av kärnklockmaskineriet hos däggdjur.

Ämnesomsättning

Rev-erba spelar en roll i regleringen av hela kroppens metabolism genom att kontrollera lipidmetabolism , gallsyrametabolism och glukosmetabolism . Rev-Erba förmedlar dygnssignaler till metabola och inflammatoriska regulatoriska svar och vice versa, även om de exakta mekanismerna bakom detta förhållande inte är helt klarlagda.

Rev-erbα reglerar uttrycket av lever- apolipoproteiner , sterolregulatoriskt elementbindande protein och fettsyran elongas elovl3 genom sin repressionsaktivitet. Dessutom är tystnaden av Rev-erbα associerad med minskningen av fettsyrasyntas, en nyckelregulator för lipogenes . Rev-erba-brist möss uppvisar dyslipidemi på grund av förhöjda triglyceridnivåer och Rev-erba-polymorfismer hos människor har associerats med fetma. Rev-erbα reglerar även adipogenesen av vita och bruna adipocyter. Rev-Erba-transkription induceras under den adipogena processen, och överuttryck av Rev-erba förstärker adipogenesen. Forskare har föreslagit att Rev-erba:s roll i adipocytfunktionen kan påverka tidpunkten för processer som lipidlagring och lipolys, vilket bidrar till långsiktiga problem med BMI-kontroll. Rev-erba reglerar också gallsyrametabolismen genom att indirekt nedreglera Cyp7A1 , som kodar för det första och hastighetskontrollerande enzymet i den huvudsakliga biosyntesvägen för gallsyra.

Rev-erba spelar både indirekta och direkta roller i glukosmetabolismen. BMAL1 påverkar kraftigt glukosproduktionen och glykogensyntesen, så genom regleringen av BMAL1 reglerar Rev-erba indirekt glukossyntesen. Mer direkt reglerar Rev-erba:s uttryck i bukspottkörteln funktionen hos α-celler och β-celler , som producerar glukagon respektive insulin.

Muskler och brosk

Rev-erba spelar en roll i myogenes genom interaktion med transkriptionskomplexet Nuclear Factor-T . Det undertrycker också uttrycket av gener involverade i muskelcellsdifferentiering och uttrycks på ett dygnsrytm sätt i musskelettmuskler. Förlust av Rev-erba-funktionen minskar mitokondriernas innehåll och funktion, vilket leder till en försämrad träningskapacitet. Överuttryck leder till förbättring.

Detta protein har också varit inblandat i broskets integritet. Av alla kända nukleära receptorer är Rev-erbα den mest uttryckta i artrosbrosk. En studie fann att hos patienter med artros har reducerat Rev-erba-nivåer jämfört med normalt brosk. Forskning om reumatoid artrit (RA) har implicerat potentialen för behandling med Rev-erba-agonister för RA-patienter på grund av deras undertryckande av ben- och broskdestruktion.

Immunförsvar

Rev-erba bidrar till det inflammatoriska svaret hos däggdjur. I musens glatta muskelceller uppreglerar proteinet uttrycket av interleukin 6 (IL-6) och cyklooxygenas-2 . Hos människor kontrollerar den lipopolysackarid (LPS) inducerad endotoxisk respons genom att undertrycka toll-like receptor (TLR-4), som utlöser immunsvaret mot LPS. I hjärnan orsakar Rev-erbα-deletion en störning i oscillationen av mikroglialaktivering och ökar uttrycket av pro-inflammatoriska transkript.

Många immun- och inflammatoriska proteiner uppvisar dygnsrytmoscillerande beteende, och forskning har visat att möss med brist på Rev-erba inte längre uppvisar dessa oscillationer, särskilt i IL-6 , IL-12 , CCL5 och CXCL1 och CCL2 . Rev-erba har också varit inblandad i utvecklingen av grupp 3 medfödda lymfoida celler (ILC3), som spelar en roll för att reglera tarmhälsa och är ansvariga för lymfoid utveckling. REV-ERBα främjar RORγt- uttryck och RORγt krävs för ILC3-uttryck. Rev-erbα är starkt uttryckt i ILC3-undergrupper.

Humör och beteende

Rev-erba har varit inblandad i regleringen av minne och humör. Rev-erbα knockout-möss har brist på korttids-, långtids- och kontextuella minnen, vilket visar brister i funktionen hos deras hippocampus . Dessutom har Rev-erba föreslagits spela en roll i regleringen av mellanhjärnans dopaminproduktion och humörrelaterat beteende hos möss genom undertryckande av tyrosinhydroxylas- gentranskription. Dopaminrelaterad dysfunktion är associerad med humörstörningar, särskilt allvarlig depression , säsongsbetonad affektiv störning och bipolär sjukdom . Genetiska variationer i humana NR1D1 -loci är också associerade med uppkomsten av bipolär sjukdom.

Rev-erba har föreslagits som ett mål vid behandling av bipolär sjukdom genom litium , som indirekt reglerar proteinet på en posttranslationell nivå. Litium hämmar glykogensyntaskinas (GSK 3β) , ett enzym som fosforylerar och stabiliserar Rev-erbα. Litiumbindning till GSK 3β destabiliserar sedan och förändrar funktionen av Rev-erba. Denna forskning har varit inblandad i utvecklingen av terapeutiska medel för affektiva störningar, såsom litium för bipolär sjukdom.

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Rev-ErbA_alpha&oldid=1136275911 "