FOXO3

FOXO3
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, AF6q21, FKHRL1, FKHRL1P2, FOXO2, FOXO3A, gaffellåda O3
Externa ID :n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Forkhead box O3 , även känd som FOXO3 eller FOXO3a , är ett humant protein som kodas av FOXO3 -genen .

Fungera

FOXO3 tillhör O-underklassen i gaffelhuvudfamiljen av transkriptionsfaktorer som kännetecknas av en distinkt gaffelhuvud -DNA-bindande domän . Det finns tre andra FoxO-familjemedlemmar hos människor, FOXO1 , FOXO4 och FOXO6 . Dessa transkriptionsfaktorer delar förmågan att hämmas och translokeras ut ur kärnan vid fosforylering av proteiner som Akt/PKB i PI3K -signalvägen (bortsett från FOXO6, som kan vara konstitutivt nukleär). Andra post-translationella modifieringar inklusive acetylering och metylering ses och kan resultera i ökad eller förändrad FOXO3a-aktivitet.

Användningen av FOXO3a knockout-möss har avslöjat en mångfald av funktioner inom både hälsa och sjukdom, nämligen infertilitet, lymfoproliferation, adenom, organinflammation, metabolism etc.; men trots den påstådda betydelsen av FOXO-transkriptionsfaktorer för åldrande, visar FOXO3A knockoutmöss inte en uppenbar förkortning av livslängden eller accelererat åldrande

Apoptos

Yu & Fellows et al. (2018) visade att FOXO3a-aktivering i vaskulära glatta muskelceller inducerar framträdande apoptos och extracellulär matrisnedbrytning in vitro och förvärrar ateroskleros och vaskulär ombyggnad in vivo . Dessa processer var också åtminstone delvis beroende av MMP-13 , vilket framgår av siRNA knockdown och specifik farmakologisk hämning. Ytterligare experiment avslöjade också MMP-13 som en ny, bona fide transkriptionell målgen av FOXO3a i VSMC.

FOXO3a fungerar också som en trigger för apoptos genom uppreglering av gener som är nödvändiga för celldöd, såsom Bim och PUMA , eller nedreglering av anti-apoptotiska proteiner såsom FLIP .

Stamceller

Gopinath et al. (2014 ) visar ett funktionellt krav för FOXO3 som en regulator av Notch-signalvägen (en viktig regulator av stillastående i vuxna stamceller ) i självförnyelsen av stamceller under muskelregenerering .

Man tror att FOXO3a också är involverad i skydd mot oxidativ stress genom att uppreglera antioxidanter som katalas och MnSOD . Ron DePinhos grupp genererade Foxo3 knockout-möss och visade att honan uppvisar en dramatisk åldersberoende infertilitet på grund av för tidig äggstockssvikt.

Klinisk signifikans

Avreglering av FOXO3a är involverad i tumörbildning , till exempel är translokation av denna gen med MLL -genen associerad med sekundär akut leukemi . Nedreglering av FOXO3a-aktivitet ses ofta vid cancer (t.ex. genom ökning av Akt-aktivitet till följd av förlust av PTEN ). FOXO3 är känt som en tumörsuppressor.

Alternativt har splitsade transkriptvarianter som kodar för samma protein observerats.

Ketonkroppen β -hydroxibutyrat har hos möss visats öka genuttrycket av FOXO3a genom histondeacetylashämning , varvid FOXO3a transkriptionellt ökade genuttrycket av antioxidantenzymerna SOD2 och katalas . Plasmanivåerna av β-hydroxibutyrat ökar med fasta eller en ketogen diet .

Förening med lång livslängd

Genetisk variation i FOXO3 har visat sig vara associerad med hälsa och livslängd hos människor. Det finns hos de flesta hundraåringar i en mängd olika etniska grupper runt om i världen. De homologa generna daf-16 i nematoden C. elegans och dFOXO i fruktflugan är också associerade med livslängd hos dessa organismer. visar inte uppenbart accelererat åldrande eller förkortad livslängd.

Förening med intelligens

I en metaanalys av 78 308 individer av europeisk härkomst hade en viss enkelnukleotidpolymorfism (SNP) (rs2490272) i en intronisk region av FOXO3 och närliggande SNP i promotorregionen de starkaste associationerna med intelligens. Olika typer av tester hade använts för att mäta intelligens.

Se även

• FOX proteiner
• Daf-16

Vidare läsning

•   Stahl M, Dijkers PF, Kops GJ, Lens SM, Coffer PJ, Burgering BM, Medema RH (maj 2002). "Forkhead-transkriptionsfaktorn FoxO reglerar transkription av p27Kip1 och Bim som svar på IL-2" . Journal of Immunology . 168 (10): 5024–5031. doi : 10.4049/jimmunol.168.10.5024 . PMID 11994454 .
•    Morris BJ, Willcox DC, Donlon TA, Willcox BJ (mars 2015). "FOXO3: En stor gen för mänsklig livslängd - en minirecension" . Gerontologi . 61 (6): 515–525. doi : 10.1159/000375235 . PMC 5403515 . PMID 25832544 .
•    Kino T, Chrousos GP (juni 2004). "Humant immunbristvirus typ 1 tillbehörsprotein Vpr: en orsak till AIDS-relaterat insulinresistens/lipodystrofisyndrom?" . Annals of the New York Academy of Sciences . 1024 (1): 153–167. Bibcode : 2004NYASA1024..153K . doi : 10.1196/annals.1321.013 . PMID 15265780 . S2CID 23655886 .
•   Hillion J, Le Coniat M, Jonveaux P, Berger R, Bernard OA (november 1997). "AF6q21, en ny partner till MLL-genen i t(6;11)(q21;q23), definierar en underfamilj för transkriptionsfaktor för gaffelhuvud" . Blod . 90 (9): 3714–3719. doi : 10.1182/blod.V90.9.3714 . PMID 9345057 .
•   Anderson MJ, Viars CS, Czekay S, Cavenee WK, Arden KC (januari 1998). "Kloning och karakterisering av tre mänskliga gaffelgener som utgör en FKHR-liknande genunderfamilj". Genomik . 47 (2): 187–199. doi : 10.1006/geno.1997.5122 . PMID 9479491 .
•   DaSilva L, Kirken RA, Taub DD, Evans GA, Duhé RJ, Bailey MA, Farrar WL (oktober 1998). "Molekylär kloning av FKHRL1P2, en medlem av den utvecklingsreglerade gaffelhuvuddomänens transkriptionsfaktorfamilj". Gene . 221 (1): 135–142. doi : 10.1016/S0378-1119(98)00441-7 . PMID 9852958 .
•    Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, Lin MZ, Juo P, Hu LS, et al. (mars 1999). "Akt främjar cellöverlevnad genom att fosforylera och hämma en Forkhead-transkriptionsfaktor" . Cell . 96 (6): 857–868. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80595-4 . PMID 10102273 . S2CID 14506473 .
•    Medema RH, Kops GJ, Bos JL, Burgering BM (april 2000). "AFX-liknande Forkhead-transkriptionsfaktorer förmedlar cellcykelreglering av Ras och PKB genom p27kip1". Naturen . 404 (6779): 782–787. Bibcode : 2000Natur.404..782M . doi : 10.1038/35008115 . PMID 10783894 . S2CID 205005804 .
•    Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME (februari 2001). "Proteinkinas SGK förmedlar överlevnadssignaler genom att fosforylera gaffelhuvudets transkriptionsfaktor FKHRL1 (FOXO3a)" . Molekylär och cellulär biologi . 21 (3): 952–965. doi : 10.1128/MCB.21.3.952-965.2001 . PMC 86685 . PMID 11154281 .
•   Schuur ER, Loktev AV, Sharma M, Sun Z, Roth RA, Weigel RJ (september 2001). "Ligandberoende interaktion av östrogenreceptor-alfa med medlemmar av transkriptionsfaktorfamiljen för gaffelhuvudet" . Journal of Biological Chemistry . 276 (36): 33554–33560. doi : 10.1074/jbc.M105555200 . PMID 11435445 .
•    Kops GJ, Medema RH, Glassford J, Essers MA, Dijkers PF, Coffer PJ, et al. (april 2002). "Kontroll av cellcykelns utträde och inträde av proteinkinas B-reglerade gaffelhuvudstranskriptionsfaktorer" . Molekylär och cellulär biologi . 22 (7): 2025–2036. doi : 10.1128/MCB.22.7.2025-2036.2002 . PMC 133681 . PMID 11884591 .
•   Mahmud DL, G-Amlak M, Deb DK, Platanias LC, Uddin S, Wickrema A (februari 2002). "Fosforylering av gaffelhuvudstranskriptionsfaktorer av erytropoietin och stamcellsfaktor förhindrar acetylering och deras interaktion med koaktivator p300 i erytroida stamceller" . Onkogen . 21 (10): 1556–1562. doi : 10.1038/sj.onc.1205230 . PMID 11896584 .
•    Nadal A, Marrero PF, Haro D (augusti 2002). "Nedreglering av den mitokondriella 3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA-syntasgenen av insulin: rollen för gaffelhuvudets transkriptionsfaktor FKHRL1" . The Biochemical Journal . 366 (Pt 1): 289–297. doi : 10.1042/BJ20020598 . PMC 1222772 . PMID 12027802 .
•   Wistow G, Bernstein SL, Wyatt MK, Fariss RN, Behal A, Touchman JW, et al. (juni 2002). "Uttryckt sekvenstagganalys av mänsklig RPE/choroidea för NEIBank-projektet: över 6000 icke-redundanta transkript, nya gener och splitsningsvarianter". Molekylär syn . 8 : 205–220. PMID 12107410 .
•   Modur V, Nagarajan R, Evers BM, Milbrandt J (december 2002). "FOXO-proteiner reglerar tumörnekrosfaktorrelaterad apoptos som inducerar liganduttryck. Implikationer för PTEN-mutation i prostatacancer" . Journal of Biological Chemistry . 277 (49): 47928–47937. doi : 10.1074/jbc.M207509200 . PMID 12351634 .
•   Charvet C, Alberti I, Luciano F, Jacquel A, Bernard A, Auberger P, Deckert M (juli 2003). "Proteolytisk reglering av Forkhead-transkriptionsfaktor FOXO3a av kaspas-3-liknande proteaser" . Onkogen . 22 (29): 4557–4568. doi : 10.1038/sj.onc.1206778 . PMID 12881712 .
•    Crossley LJ (oktober 2003). "Neutrofilaktivering av fMLP reglerar FOXO (gaffelhuvud) transkriptionsfaktorer genom flera vägar, varav en inkluderar bindningen av FOXO till överlevnadsfaktorn Mcl-1" . Journal of Leukocyte Biology . 74 (4): 583–592. doi : 10.1189/jlb.0103020 . PMID 12960271 . S2CID 15199594 .
•   Sunters A, Fernández de Mattos S, Stahl M, Brosens JJ, Zoumpoulidou G, Saunders CA, et al. (december 2003). "FoxO3a transkriptionell reglering av Bim kontrollerar apoptos i paklitaxel-behandlade bröstcancercellinjer" . Journal of Biological Chemistry . 278 (50): 49795–49805. doi : 10.1074/jbc.M309523200 . PMID 14527951 .
•    Yu H, Fellows A, Foote K, Yang Z, Figg N, Littlewood T, Bennett M (mars 2018). "FOXO3a (Forkhead Transcription Factor O Subfamily Member 3a) länkar vaskulär glatt muskelcellapoptos, matrisnedbrytning, åderförkalkning och vaskulär ombyggnad genom en ny väg som involverar MMP13 (matrismetalloproteinas 13)" . Åderförkalkning, trombos och kärlbiologi . 38 (3): 555–565. doi : 10.1161/ATVBAHA.117.310502 . PMC 5828387 . PMID 29326312 .
•   Skurk C, Maatz H, Kim HS, Yang J, Abid MR, Aird WC, Walsh K (januari 2004). "Den Akt-reglerade gaffelhuvudets transkriptionsfaktor FOXO3a kontrollerar endotelcellernas livskraft genom modulering av kaspas-8-hämmaren FLIP" . Journal of Biological Chemistry . 279 (2): 1513–1525. doi : 10.1074/jbc.M304736200 . PMID 14551207 .
•   Dansen TB, Kops GJ, Denis S, Jelluma N, Wanders RJ, Bos JL, et al. (januari 2004). "Reglering av genuttryck av sterolbärarprotein genom gaffelhuvudets transkriptionsfaktor FOXO3a" . Journal of Lipid Research . 45 (1): 81–88. doi : 10.1194/jlr.M300111-JLR200 . PMID 14563822 . ；chih长此人十二厂二

externa länkar

• FOXO3A+protein,+human vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .