SDHB

För distriktshälsostyrelsen i Nya Zeeland, se Southern District Health Board .

SDHB-
identifierare
	, CWS2, IP, PGL4, SDH, SDH1, SDH2, SDHIP, succinatdehydrogenaskomplex järnsvavelsubenhet B, MC2DN4
Externa ID :n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS n/a
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Succinatdehydrogenas [ubiquinon] järn-svavelsubenhet, mitokondriell (SDHB) även känd som järn-svavelsubenhet av komplex II (Ip) är ett protein som hos människor kodas av SDHB -genen .

Proteinkomplexet succinatdehydrogenas (även kallat SDH eller Complex II) katalyserar oxidationen av succinat (succinat + ubikinon => fumarat + ubikinol). SDHB är en av fyra proteinsubenheter som bildar succinatdehydrogenas, de andra tre är SDHA , SDHC och SDHD . SDHB-subenheten är ansluten till SDHA -subenheten på den hydrofila, katalytiska änden av SDH-komplexet. Den är också ansluten till SDHC / SDHD -subenheterna på den hydrofoba änden av komplexet förankrat i mitokondriella membranet. Underenheten är ett järn-svavelprotein med tre järn-svavelkluster. Den väger 30 kDa .

Strukturera

Genen som kodar för SDHB-proteinet är nukleärt , inte mitokondriellt DNA . Det uttryckta proteinet är emellertid lokaliserat i mitokondriernas inre membran . Placeringen av genen hos människor är på den första kromosomen vid locus p36.1-p35. Genen är kodad i 1 162 baspar, uppdelad i 8 exoner . Det uttryckta proteinet väger 31,6 kDa och består av 280 aminosyror. SDHB innehåller de järn-svavelkluster som är nödvändiga för att tunnla elektroner genom komplexet. Den är belägen mellan SDHA och de två transmembrana subenheterna SDHC och SDHD .

Fungera

Figur 1 : Funktion av SDHB-proteinet. Elektroner överförs från citronsyracykeln till andningskedjan. Elektronbanan visas med röda pilar.

mitokondriernas inre membran och deltar i både citronsyracykeln och andningskedjan . SDHB fungerar som en mellanprodukt i den grundläggande SDH-enzymverkan som visas i figur 1:

1. SDHA omvandlar succinat till fumarat som en del av citronsyracykeln . Denna reaktion omvandlar också FAD till FADH ₂ .
2. Elektroner från FADH ₂ överförs till SDHB-subenhetsjärnklustren [ 2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S].
3. Slutligen överförs elektronerna till Ubiquinone (Q) poolen via SDHC / SDHD subenheter. Denna funktion är en del av andningskedjan .

Initialt oxiderar SDHA succinat via deprotonering vid FAD-bindningsstället, bildar FADH ₂ och lämnar fumarat , löst bundet till det aktiva stället, fritt att lämna proteinet. Elektroner från FADH ₂ överförs till SDHB-underenhetens järnkluster [2Fe-2S],[4Fe-4S],[3Fe-4S] och tunnel längs [Fe-S]-reläet tills de når [3Fe-4S] järnsvavel . kluster . Elektronerna överförs sedan till en väntande ubikinonmolekyl vid Q-poolens aktiva plats i SDHC / SDHD -dimeren. O1- karbonylsyren i ubikinon är orienterad vid det aktiva stället (bild 4) genom vätebindningsinteraktioner med Tyr83 av SDHD . Närvaron av elektroner i [3Fe-4S] järnsvavelklustret inducerar förflyttning av ubikinon till en andra orientering. Detta underlättar en andra vätebindningsinteraktion mellan O4-karbonylgruppen i ubikinon och Ser27 i SDHC . Efter det första enstaka elektronreduktionssteget bildas en semikinonradikalart . Den andra elektronen kommer från [3Fe-4S]-klustret för att ge full reduktion av ubikinonet till ubikinol .

Klinisk signifikans

Könslinjemutationer i genen kan orsaka familjärt paragangliom (i gammal nomenklatur, Paragangliom Typ PGL4). Samma tillstånd kallas ofta för familjärt feokromocytom . Mer sällan njurcellscancer orsakas av denna mutation.

Paragangliom relaterade till SDHB-mutationer har en hög grad av malignitet. När maligna är behandlingen för närvarande densamma som för alla maligna paragangliom/feokromocytom.

Cancer

Paragangliom orsakade av SDHB-mutationer har flera utmärkande egenskaper:

1. Malignitet är vanligt, allt från 38%-83% hos bärare med sjukdom. Däremot är tumörer orsakade av SDHD -mutationer nästan alltid godartade. Sporadiska paragangliom är maligna i mindre än 10 % av fallen.
2. Maligna paragangliom orsakade av SDHB är vanligtvis (kanske 92 %) extraadrenala. Sporadiska feokromocytom/paragangliom är extraadrenala i mindre än 10 % av fallen.
3. penetrans rapporteras ofta till 77 % vid 50 års ålder (dvs 77 % av bärarna kommer att ha minst en tumör vid 50 års ålder) . Detta är sannolikt en överskattning. För närvarande (2011) screenas familjer med tysta SDHB-mutationer för att bestämma frekvensen av tysta bärare.
4. Medelåldern för debut är ungefär densamma för SDHB jämfört med icke-SDHB-relaterad sjukdom (cirka 36 år).

Mutationer som orsakar sjukdom har setts i exon 1 till 7, men inte 8. Som med SDHC- och SDHD -generna är SDHB en tumörsuppressorgen .

Tumörbildning följer i allmänhet Knudsons hypotes om "två träffar" . Den första kopian av genen är muterad i alla celler, men den andra kopian fungerar normalt. När den andra kopian muterar i en viss cell på grund av en slumpmässig händelse Loss of Heterozygosity (LOH) och SDHB-proteinet produceras inte längre. Tumörbildning blir då möjlig.

Med tanke på den grundläggande naturen hos SDH-proteinet i all cellulär funktion, är det för närvarande inte förstått varför endast paraganglionceller påverkas. Emellertid kan dessa cellers känslighet för syrenivåer spela en roll.

Sjukdomsvägar

Den exakta vägen som leder från SDHB-mutation till tumörbildning bestäms inte; det finns flera föreslagna mekanismer.

Generering av reaktiva syrearter

Figur 2 : Sjukdomsvägar för SDHB-mutationer. Elektronbanan under normal funktion visas med heldragna röda pilar. Röd streckad pil visar superoxidgenerering (väg 1). Lila streckad pil visar diffusion av succinat för att blockera PHD (väg 2). Svarta kryss indikerar att den icke-muterade processen är blockerad.

När succinat-ubiquinon-aktiviteten hämmas, överförs elektroner som normalt skulle överföras genom SDHB-subenheten till Ubiquinone-poolen istället till O ₂ för att skapa Reactive Oxygen Species (ROS) såsom superoxid . Den streckade röda pilen i figur 2 visar detta. ROS ackumulerar och stabiliserar produktionen av HIF1-α . HIF1-α kombineras med HIF1-β för att bilda det stabila heterodimera HIF-komplexet, vilket i sin tur leder till induktion av antiapoptotiska gener i cellkärnan.

Succinatackumulering i cytosolen

SDH-inaktivering kan blockera oxidationen av succinat , vilket startar en kaskad av reaktioner:

1. Succinatet ackumulerat i mitokondriella matrisen diffunderar genom de inre och yttre mitokondriella membranen till cytosolen ( lila streckade pilar i figur 2).
2. Under normal cellulär funktion hydroxyleras HIF1-α i cytosolen snabbt av prolylhydroxylas (PHD), visat med den ljusblå pilen. Denna process blockeras av det ackumulerade succinatet.
3. HIF1-α stabiliserar och passerar till cellkärnan (orange pil) där den kombineras med HIF1-β för att bilda ett aktivt HIF-komplex som inducerar uttrycket av tumörorsakande gener.

Denna väg ökar möjligheten till en terapeutisk behandling. Uppbyggnaden av succinat hämmar PHD-aktivitet. PHD-verkan kräver normalt syre och alfa-ketoglutarat som samsubstrat och järn och askorbat som kofaktorer . Succinat konkurrerar med α-ketoglutarat i bindningen till PHD-enzymet. Därför kan ökande α-ketoglutaratnivåer kompensera effekten av succinatackumulering.

Normalt α-ketoglutarat tränger inte igenom cellväggarna effektivt, och det är nödvändigt att skapa ett cellgenomträngande derivat (t.ex. α-ketoglutaratestrar). In vitro-försök visar att denna kosttillskottsmetod kan minska HIF1-α-nivåerna och kan resultera i ett terapeutiskt tillvägagångssätt för tumörer till följd av SDH-brist.

Nedsatt utvecklingsapoptos

Paraganglionisk vävnad härrör från de nervceller som finns i ett embryo . Buken extra-adrenala paraganglionceller utsöndrar katekolaminer som spelar en viktig roll i fostrets utveckling. Efter födseln dör dessa celler vanligtvis, en process som utlöses av en minskning av nervtillväxtfaktorn (NGF) som initierar apoptos (celldöd).

Denna celldödsprocess förmedlas av ett enzym som kallas prolylhydroxylas EglN3. Succinatackumulering orsakad av SDH-inaktivering hämmar prolylhydroxylaset EglN3. Nettoresultatet är att paranglionisk vävnad som normalt skulle dö efter födseln kvarstår, och denna vävnad kanske kan utlösa paragangliom/feokromocytom senare.

Glykolysuppreglering

Hämning av citronsyracykeln tvingar cellen att skapa ATP glykolytiskt för att generera den energi som krävs. De inducerade glykolytiska enzymerna skulle potentiellt kunna blockera cellapoptos.

RNA-redigering

mRNA-transkripten av SDHB-genen hos människa redigeras genom en okänd mekanism vid ORF-nukleotidposition 136, vilket orsakar omvandlingen av C till U och därmed genererar ett stoppkodon som resulterar i translationen av de redigerade transkripten till ett trunkerat SDHB-protein med en R46X-amino syraförändring. Denna redigering har visats i monocyter och vissa humana lymfoida cellinjer och förstärks av hypoxi .

Interaktiv vägkarta

Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.

[[Fil:

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

|alt=TCACycle_WP78 redigera ]]

TCACycle_WP78 redigera

Vidare läsning

•    Milosevic D, Lundquist P, Cradic K, et al. (2010). "Utveckling och validering av en omfattande mutations- och deletionsdetektionsanalys för SDHB, SDHC och SDHD" . Clin. Biochem . 43 (7–8): 700–4. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2010.01.016 . PMC 3419008 . PMID 20153743 .
•    Alrashdi I, Bano G, Maher ER, Hodgson SV (2010). "Carney-triad kontra Carney Stratakis syndrom: två fall som illustrerar svårigheten att skilja mellan dessa tillstånd hos enskilda patienter". Fam. Cancer . 9 (3): 443–7. doi : 10.1007/s10689-010-9323-z . PMID 20119652 . S2CID 21792188 .
•   Okada Y, Kamatani Y, Takahashi A, et al. (2010). "En genomomfattande associationsstudie i 19 633 japanska försökspersoner identifierade LHX3-QSOX2 och IGF1 som vuxen höjd loci. " Brum. Mol. Genet . 19 (11): 2303–12. doi : 10.1093/hmg/ddq091 . PMID 20189936 .
•    Bayley JP (2010). "Är dessa sammansatta heterozygota mutationer av SDHB verkligen mutationer?". Pediatr Blodcancer . 55 (1): 211, författarens svar 212. doi : 10.1002/pbc.22455 . PMID 20213850 . S2CID 31378042 .
•    Rose JE, Behm FM, Drgon T, et al. (2010). "Personligt rökavvänjning: interaktioner mellan nikotindos, beroende och genotyppoäng för sluta framgång" . Mol. Med . 16 (7–8): 247–53. doi : 10.2119/molmed.2009.00159 . PMC 2896464 . PMID 20379614 .
•   Gill AJ, Benn DE, Chou A, et al. (2010). "Immunohistokemi för SDHB triagerar genetisk testning av SDHB, SDHC och SDHD i paragangliom-feokromocytomsyndrom". Brum. Patol . 41 (6): 805–14. doi : 10.1016/j.humpath.2009.12.005 . PMID 20236688 .
•   Martin TP, Irving RM, Maher ER (2007). "Paragangliomas genetik: en recension" . Clin Otolaryngol . 32 (1): 7–11. doi : 10.1111/j.1365-2273.2007.01378.x . PMID 17298303 .
•    Eng C, Kiuru M, Fernandez MJ, Aaltonen LA (2003). "En roll för mitokondriella enzymer i ärvd neoplasi och därefter". Nat. Rev. Cancer . 3 (3): 193–202. doi : 10.1038/nrc1013 . PMID 12612654 . S2CID 20549458 .
•   Lee J, Wang J, Torbenson M, et al. (2010). "Förlust av SDHB- och NF1-gener i en malign phyllodes-tumör i bröstet som detekterats genom oligo-array jämförande genomisk hybridisering". Cancer Genet. Cytogenet . 196 (2): 179–83. doi : 10.1016/j.cancergencyto.2009.09.005 . PMID 20082856 .
•    Hermsen MA, Sevilla MA, Llorente JL, et al. (2010). "Relevansen av könscellsmutationsscreening i både familjär och sporadiskt huvud- och halsparagangliom för tidig diagnos och klinisk hantering" . Cell. Oncol . 32 (4): 275–83. doi : 10.3233/CLO-2009-0498 . PMC 4619289 . PMID 20208144 .
•   Musil Z; Puchmajerová A; Krepelová A; et al. (2010). "Paragangliom hos en 13-årig flicka: en ny SDHB-genmutation i familjen?". Cancer Genet. Cytogenet . 197 (2): 189–92. doi : 10.1016/j.cancergencyto.2009.11.010 . PMID 20193854 .
•    Shimada M, Miyagawa T, Kawashima M, et al. (2010). "Ett tillvägagångssätt baserat på en genomomfattande associationsstudie avslöjar kandidatlägen för narkolepsi". Brum. Genet . 128 (4): 433–41. doi : 10.1007/s00439-010-0862-z . PMID 20677014 . S2CID 24207887 .
•    Brière JJ; Favier J; El Ghouzzi V; et al. (2005). "Succinatdehydrogenasbrist hos människa". Cell. Mol. Life Sci . 62 (19–20): 2317–24. doi : 10.1007/s00018-005-5237-6 . PMID 16143825 . S2CID 23793565 .
•    Schimke RN, Collins DL, Stolle CA (2010). "Paragangliom, neuroblastom och en SDHB-mutation: Upplösning av ett 30-årigt mysterium". Am. J. Med. Genet. A . 152A (6): 1531–5. doi : 10.1002/ajmg.a.33384 . PMID 20503330 . S2CID 22768946 .
•    Gill AJ, Chou A, Vilain R, et al. (2010). "Immunhistokemi för SDHB delar upp gastrointestinala stromala tumörer (GISTs) i 2 distinkta typer". Am. J. Surg. Patol . 34 (5): 636–44. doi : 10.1097/PAS.0b013e3181d6150d . PMID 20305538 . S2CID 2314622 .
•    Hendrickson SL, Lautenberger JA, Chinn LW, et al. (2010). "Genetiska varianter i nukleärt kodade mitokondriella gener påverkar AIDS-progression" . PLOS ETT . 5 (9): e12862. Bibcode : 2010PLoSO...512862H . doi : 10.1371/journal.pone.0012862 . PMC 2943476 . PMID 20877624 .
•   Cerecer-Gil NY, Figuera LE, Llamas FJ, et al. (2010). "Mutation av SDHB är en orsak till hypoxirelaterat paragangliom på hög höjd" . Clin. Cancer Res . 16 (16): 4148–54. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-0637 . PMID 20592014 .
•   Krawczyk A, Hasse-Lazar K, Pawlaczek A, et al. (2010). "Germinala mutationer av RET-, SDHB-, SDHD- och VHL-gener hos patienter med till synes sporadiska feokromocytom och paragangliom". Endokrynol Pol . 61 (1): 43–8. PMID 20205103 .
•    Hes FJ, Weiss MM, Woortman SA, et al. (2010). "Låg penetrans av en SDHB-mutation i en stor holländsk paragangliomfamilj" . BMC Med. Genet . 11 : 92. doi : 10.1186/1471-2350-11-92 . PMC 2891715 . PMID 20540712 .
•    Bailey SD, Xie C, Do R, et al. (2010). "Variation på NFATC2-lokuset ökar risken för tiazolidindion-inducerat ödem i diabetesreduktionsbedömningen med ramipril och rosiglitazonmedicinering (DREAM)-studien" . Diabetesvård . 33 (10): 2250–3. doi : 10.2337/dc10-0452 . PMC 2945168 . PMID 20628086 .
•    Baysal BE (2007). "En återkommande stoppkodonmutation i succinatdehydrogenassubenhet B-gen i normalt perifert blod och akut T-cellsleukemi hos barn" . PLOS ETT . 2 (5): e436. Bibcode : 2007PLoSO...2..436B . doi : 10.1371/journal.pone.0000436 . PMC 1855983 . PMID 17487275 .
•    Baysal BE, Jong KD, Liu B, et al. (2013). "Hypoxi-inducerbar C-till-U-kodande RNA-redigering nedreglerar SDHB i monocyter" . PeerJ . 1 : e152. doi : 10.7717/peerj.152 . PMC 3775634 . PMID 24058882 .

externa länkar

• Databas över identifierade SDHB-mutationer.