RELA

RELA
Tillgängliga strukturer
PDB	Ortologisk sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, NFKB3, p65, RELA proto-onkogen, NF-kB subenhet, CMCU
Externa IDs
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	; ;
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

Transkriptionsfaktor p65 även känd som nukleär faktor NF-kappa-B p65 subenhet är ett protein som hos människor kodas av RELA -genen .

RELA, även känd som p65, är ett REL-associerat protein involverat i NF-KB- heterodimerbildning, nukleär translokation och aktivering ^{[ citat behövs ]} . NF-KB är ett väsentligt transkriptionsfaktorkomplex involverat i alla typer av cellulära processer, inklusive cellulär metabolism, kemotaxi, etc. Fosforylering och acetylering av RELA är avgörande posttranslationella modifieringar som krävs för NF-KB-aktivering. RELA har också visat sig modulera immunsvar, och aktivering av RELA är positivt associerad med flera typer av cancer.

Gen och uttryck

RELA, eller v-rel aviär reticuloendotheliosis viral onkogen homolog A, är också känd som p65 eller NFKB3. Den är belägen på kromosom 11 q13 och dess nukleotidsekvens är 1473 nukleotider lång. RELA-proteinet har fyra isoformer, den längsta och den dominerande är 551 aminosyror. RELA uttrycks tillsammans med p50 i olika celltyper, inklusive epitel-/endotelceller och neuronala vävnader.

Strukturera

RELA är en medlem av NF-KB-familjen, en av de väsentliga transkriptionsfaktorerna som studeras intensivt. Sju proteiner som kodas av fem gener är involverade i NF-KB-komplexet, nämligen p105 , p100 , p50 , p52 , RELA, c-REL och RELB . Liksom andra proteiner i detta komplex innehåller RELA en N-terminal REL-homologidomän (RHD) och även en C-terminal transaktiveringsdomän (TAD). RHD är involverat i DNA-bindning, dimerisering och NF-KB/REL-inhibitorinteraktion. Å andra sidan är TAD ansvarig för att interagera med det basala transkriptionskomplexet inklusive många koaktivatorer för transkription såsom TBP , TFIIB och CREB-CBP. RELA och p50 är det vanligast förekommande heterodimerkomplexet bland NF-KB homodimerer och heterodimerer, och är den funktionella komponenten som deltar i nukleär translokation och aktivering av NF-KB.

RELA är ett 65 kDa protein.

Fosforylering

Fosforylering av RELA spelar en nyckelroll för att reglera NF-KB-aktivering och funktion. Efter NF-KB nukleär translokation genomgår RELA platsspecifika posttranslationella modifieringar för att ytterligare förbättra NF-KB-funktionen som en transkriptionsfaktor. RELA kan antingen fosforyleras i RHD-regionen eller TAD-regionen, vilket attraherar olika interaktionspartners. Utlöst av lipopolysackarid (LPS), fosforylerar proteinkinas A (PKA) specifikt serin 276 i RHD-domänen i cytoplasman, kontrollerar NF-KB DNA-bindning och oligomerisering. kan mitogen och stressaktiverat kinas 1 ( MSK1 ) också fosforylera RELA vid rest 276 under TNFa- induktion i kärnan, vilket ökar NF-KB-svaret på transkriptionsnivån. Fosforylering av serin 311 med proteinkinas C zeta-typ ( PKCζ ) tjänar samma syfte. Två rester i TAD-regionen målsöks av fosforylering. Efter IL-1- eller TNFa-stimulering fosforyleras serin 529 av kaseinkinas II ( CKII ), medan serin 536 fosforyleras av IKB-kinaser (IKKs). Som svar på DNA-skada har ribosomalt subenhet kinas-1 (RSK1) också förmågan att fosforylera RELA vid serin 536 på ett p53-beroende sätt. Ett par andra kinaser kan också fosforylera RELA vid olika förhållanden, inklusive glykogen-syntaskinas-3β ( GSK3β ), AKT/fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) och NF-KB-aktiverande kinas (NAK, dvs TANK-bindande kinas- 1 ( TBK1 ) och TRAF2 -associerat kinas (T2K)). Det faktum att RELA kan modifieras genom en samling kinaser via fosforylering vid olika ställen/regioner inom proteinet under olika stimulering kan antyda en synergistisk effekt av dessa modifieringar. Fosforylering vid dessa ställen förbättrar NF-KB-transkriptionssvar via skärpt bindning till transkriptionskoaktivatorer. Till exempel förstärks bindning av CBP och p300 till RELA när serin 276 eller 311 fosforyleras. Status för flera fosforyleringsställen bestämmer RELA-stabilitet förmedlad av ubiquitin-medierad proteolys. Celltypsspecifik fosforylering observeras också för RELA. Fosforylering på flera ställen är vanligt i endotelceller, och olika celltyper kan innehålla olika stimuli, vilket leder till målinriktad fosforylering av RELA av olika kinaser. Till exempel har IKK2 visat sig vara huvudsakligen ansvarig för fosforylering av serin 536 i monocyter och makrofager, eller för bindning av CD40-receptorer i hepatiska stellatceller. IKK1 fungerar som det huvudsakliga kinaset som fosforylerar serin 536 under olika stimuli, såsom ligandaktivering av lymfotoxin-β-receptorn (LTβR).

Acetylering

In vivo-studier visade att RELA också är under acetyleringsmodifiering i kärnan, vilket är lika viktigt som fosforylering som en posttranslationell modifiering av proteiner. Lysiner 218, 221 och 310 är acetyleringsmål inom RELA, och responsen på acetylering är platsspecifik. Till exempel underlättar acetylering av lysin 221 RELA-dissociation från IκBα och förbättrar dess DNA-bindande affinitet. Lysin 310-acetylering är oumbärlig för RELAs fulla transkriptionella aktivitet, men påverkar inte dess DNA-bindande förmåga. Hypotes om RELA-acetylering antyder att acetylering hjälper dess efterföljande igenkänning av transkriptionella samaktivatorer med bromodmän, som är specialiserade på att känna igen acetylerade lysinrester. Lysin 122 och 123 acetylering har visat sig vara negativt korrelerade med RELA transkriptionell aktivering. Okända mekanismer förmedlar acetyleringen av RELA, möjligen med användning av p300/CBP och p300/CBP-faktorassocierade koaktivatorer under TNFa eller forbolmyristatacetat (PMF)-stimulering både in vivo och in vitro. RELA är också under kontroll av deacetylering via HDAC, och HDAC3 är förmedlaren av denna process både in vivo och in vitro.

Metylering

Metylering av lysin 218 och 221 tillsammans eller lysin 37 enbart i RHD-domänen av RELA kan leda till ökad respons på cytokiner såsom IL-1 i däggdjurscellkultur.

Interaktioner

Som den prototypiska heterodimerkomplexmedlemmen av NF-KB, tillsammans med p50, interagerar RELA/p65 med olika proteiner i både cytoplasman och i kärnan under processen med klassisk NF-KB-aktivering och nukleär translokation. I det inaktiva tillståndet sekvestreras RELA/p50-komplexet huvudsakligen av IκBα i cytosolen. TNFα, LPS och andra faktorer fungerar som aktiveringsinducerare, följt av fosforylering vid rest 32 och 36 av IκBα, vilket leder till snabb nedbrytning av IκBα via det ubiquitin-proteasomala systemet och efterföljande frisättning av RELA/p50-komplex. RELA nukleär lokaliseringssignal som användes för att sekvestreras av IκBα är nu exponerad och snabb translokation av NF-KB sker. Parallellt finns det en icke-klassisk NF-KB-aktiveringsväg som involverar den proteolytiska klyvningen av p100 till p52 istället för p50. Denna process kräver inte RELA, och kommer därför inte att diskuteras i detalj här. Efter NF-KB nukleär lokalisering på grund av TNFα-stimulering, kommer p50/RELA-heterodimer att fungera som en transkriptionsfaktor och binda till en mängd olika gener involverade i alla typer av biologiska processer, såsom leukocytaktivering/kemotaxi, negativ reglering av TNFIKK-väg, cellulär metabolism, antigenbearbetning, bara för att nämna några. Fosforylering av RELA vid olika rester möjliggör också dess interaktion med CDK och P-TEFb. Fosforylering vid serin 276 i RELA tillåter dess interaktion med P-TEFb innehållande CDK9 och cyklin T1 subenheter, och fosfo-ser276 RELA-P-TEFb komplex är nödvändigt för IL-8 och Gro-β aktivering. En annan mekanism är involverad i aktiveringen av gener förladdade med Pol II på ett RELA serin 276 fosforyleringsoberoende sätt.

RELA har visat sig interagera med:

APBA2 ,
AHR ,
ASCC3 ,
BRCA1 ,
BTRC ,
c-Fos ,
c-jun ,
C22orf25 ,
CDK9 ,
CEBPB ,
CEBPE ,
CREBBP ,
CSNK2A1 ,
CSNK2A2 ,
DHX9 ,
EP300 ,
ETHE1 ,
FUS ,
GCN5 ,
HDAC1 ,
HDAC2 ,
HDAC3 ,
ING4 ,
IκBα ,
KLF5 ,
MDM2 ,
MEN1 ,
MSK1 ,
MTPN ,
NCF1 ,
NFKB1 ,
NFKB2 ,
NFKBIB ,
NFKBIE ,
NR3C1 ,
NCOR2 ,
PARP1 ,
PDLIM2 ,
PIAS3 ,
PIM1 ,
PIN1 ,
PKA ,
POU2F1 ,
PPARG ,
PPP1R13L ,
PRKCZ ,
REL ,
RFC1 ,
RNF25 ,
SIRT1 ,
SOCS1 ,
SP1 ,
STAT3 ,
TAF4B ,
TBP ,
TP53 och
TRIB3 .

Roll i immunförsvaret

Gen knockout av NF-KB-gener via homolog rekombination i möss visade rollen av dessa komponenter i medfödda och adaptiva immunsvar. RELA knockoutmöss är embryonala dödliga på grund av leverapoptos. Lymfocytaktiveringsfel observeras också, vilket tyder på att RELA är oumbärlig för en korrekt utveckling av immunsystemet. I jämförelse kommer deletion av andra REL-relaterade gener inte att orsaka embryonal utvecklingsfel, även om olika nivåer av defekter också noteras. Det faktum att cytokiner som TNFα och IL-1 kan stimulera aktiveringen av RELA stöder också dess deltagande i immunsvar. I allmänhet deltar RELA i adaptiv immunitet och svar på invaderande patogener via NF-KB-aktivering. Möss utan individuella NF-KB-proteiner har brist på B- och T-cellsaktivering och proliferation, cytokinproduktion och isotypbyte. Mutationer i RELA är också ansvarig för inflammatorisk tarmsjukdom.

Cancer

NF-KB/RELA-aktivering har visat sig vara korrelerad med cancerutveckling, vilket tyder på potentialen hos RELA som en cancerbiomarkör. Specifika modifieringsmönster av RELA har också observerats i många cancertyper.

Prostata

RELA kan ha en potentiell roll som biomarkör för prostatacancerprogression och metastaser, vilket antyds av sambandet mellan RELA nukleär lokalisering och prostatacancer aggressivitet och biokemiskt återfall.

Sköldkörteln

Stark korrelation mellan nukleär lokalisering av RELA och klinisk-patologiska parametrar för papillärt sköldkörtelkarcinom (PTC), vilket tyder på rollen av NF-KB-aktivering i tumörtillväxt och aggressivitet i PTC. Förutom användning som en biomarkör, är serin 536-fosforylering i RELA också korrelerad med nukleär translokation och uttrycket av vissa transaktiverande gener såsom COX-2 , IL-8 och GST-pi i follikulära sköldkörtelkarcinom via morfoproteomisk analys.

Leukemi

Mutationer i transaktiveringsdomänen av RELA kan leda till minskad transaktiveringsförmåga och denna mutation kan hittas i lymfoid neoplasi.

Huvud och nacke

Nukleär lokalisering av NF-KB/RELA är positivt korrelerad med tumörmikrometastaser i lymf och blod och negativt korrelerad med patientöverlevnadsresultat hos patienter med skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC). Detta antyder en roll för NF-KB/RELA som ett möjligt mål för riktad terapi.

Bröst

Det finns både ett fysiskt och ett funktionellt samband mellan RELA och arylkolvätereceptorn (AhR), och den efterföljande aktiveringen av c-myc-gentranskription i bröstcancerceller. En annan artikel rapporterade interaktioner mellan östrogenreceptor (ER) och NF-KB-medlemmar, inklusive p50 och RELA. Det visas att ERα interagerar med både p50 och RELA in vitro och in vivo, och RELA-antikropp kan minska ERα:ERE-komplexbildning. Tidningen hävdar ett ömsesidigt förtryck mellan ER och NF-KB.

Monogena Behçets sjukdomsliknande tillstånd

Behçets sjukdomsliknande tillstånd erkänns alltmer och hittills involverar huvudsakligen funktionsförlustvarianter i TNFAIP3 . En RELA-mutation som resulterar i en trunkerad proteinvariant har dock rapporterats orsaka allvarlig autoinflammatorisk sjukdom på grund av försämrad NF-KB- signalering och ökad apoptos. De fenotyper som är associerade med denna sjukdom inkluderar mukokutant ulcerativt syndrom och neuromyelit optica (NMO).