Tet metylcytosindioxygenas 2
| TET2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , KIAA1546, MDS, tet metylcytosindioxygenas 2, Tet metylcytosindioxygenas 2, IMD75 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID :n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tet-metylcytosindioxygenas 2 ( TET2 ) är en mänsklig gen . Den finns på kromosom 4q 24, i en region som visar återkommande mikrodeletioner och kopieneutral förlust av heterozygositet (CN-LOH) hos patienter med olika myeloida maligniteter.
Fungera
TET2 kodar för ett protein som katalyserar omvandlingen av den modifierade DNA -basen metylcytosin till 5-hydroximetylcytosin.
De första mekanistiska rapporterna visade vävnadsspecifik ackumulering av 5-hydroximetylcytosin ( 5hmC ) och omvandlingen av 5mC till 5hmC av TET1 hos människor 2009. I dessa två artiklar gav Kriaucionis och Heintz bevis för att en hög förekomst av 5hmC kan hittas i specifika vävnader och Tahiliani et al. visade den TET1 -beroende omvandlingen av 5mC till 5hmC . En roll för TET1 i cancer rapporterades 2003, vilket visade att det fungerade som ett komplex med MLL (myeloid/lymfoid eller blandad härstamning leukemi 1) (KMT2A), en positiv global regulator av gentranskription som är uppkallad efter dess roll cancerreglering. En förklaring till proteinfunktionen gavs 2009 via beräkningssökning efter enzymer som kunde modifiera 5mC . Vid denna tidpunkt var metylering känt för att vara avgörande för tystnad av gener, utveckling av däggdjur och tystnad av retrotransposon. Däggdjurets TET-proteiner visade sig vara ortologer av Trypanosoma brucei bas J-bindande protein 1 (JBP1) och JBP2. Bas J var den första hypermodifierade basen som var känd i eukaryot DNA och hade hittats i T. brucei DNA i början av 1990-talet, även om bevisen för en ovanlig form av DNA-modifiering går tillbaka till åtminstone mitten av 1980-talet.
I två artiklar publicerade back-to-back i Science journal 2011, visades det för det första att (1) TET omvandlar 5mC till 5fC och 5caC, och (2) 5fC och 5caC finns båda i embryonala stamceller och organ från mus, och för det andra att (1) TET omvandlar 5mC och 5hmC till 5caC, (2) 5caC kan sedan skäras ut av tymin-DNA-glykosylas ( TDG ), och (3) utarmning av TDG orsakar 5caC-ackumulering i embryonala musstamceller .
Generellt sett gör DNA-metylering att specifika sekvenser blir otillgängliga för genuttryck. Processen för demetylering initieras genom modifiering av 5mC till 5hmC, 5fC, etc. För att återgå till den omodifierade formen av cytosin (C) är platsen inriktad för TDG-beroende basexcisionsreparation (TET–TDG–BER). " Tymin " i TDG ( tymin-DNA-glykosylas ) kan anses vara en felaktig benämning; TDG var tidigare känt för att ta bort tymindelar från G/T-felmatchningar.
Processen involverar hydrolysering av kol-kvävebindningen mellan socker-fosfat-DNA-ryggraden och den felaktiga tyminen . Först 2011 visade två publikationer aktiviteten för TDG som även skära ut oxidationsprodukterna av 5-metylcytosin . Vidare visades det samma år att TDG tar ut både 5fC och 5caC. Platsen som lämnats kvar förblir abasic tills den repareras av basexcisionsreparationssystemet. Den biokemiska processen beskrevs ytterligare 2016 genom bevis på basexcisionsreparation i kombination med TET och TDG.
Enkelt uttryckt producerar TET–TDG–BER demetylering ; TET-proteiner oxiderar 5mC för att skapa substratet för TDG-beroende excision. Basexcisionsreparation ersätter sedan 5mC med C .
Klinisk signifikans
Det mest slående resultatet av avvikande TET-aktivitet är dess samband med utvecklingen av cancer.
Mutationer i denna gen identifierades först i myeloida neoplasmer med deletion eller uniparental disomi vid 4q24. TET2 kan också vara en kandidat för aktiv DNA-demetylering , katalytiskt avlägsnande av metylgruppen som läggs till det femte kolet på cytosinbasen.
Skadliga varianter i TET2 tillskrevs som orsaken till flera myeloida maligniteter ungefär samtidigt som proteinets funktion rapporterades för TET-beroende oxidation. Inte bara var skadliga TET2-mutationer som hittades i sjukdom, men nivåerna av 5hmC påverkades också, vilket kopplade den molekylära mekanismen för nedsatt demetylering med sjukdom [75]. Hos möss skev utarmningen av TET2 differentieringen av hematopoetiska prekursorer, samt förstärkte hastigheten för hematopoetisk eller progenitorcellförnyelse.
Somatiska TET2-mutationer observeras ofta vid myelodysplastiska syndrom (MDS), myeloproliferativa neoplasmer (MPN), MDS/MPN-överlappningssyndrom inklusive kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), akut myeloid leukemi (AML) och sekundär AML (sAML).
TET2- mutationer har prognostiskt värde vid cytogenetiskt normal akut myeloid leukemi (CN-AML). "Nonsens" och "frameshift"-mutationer i denna gen är förknippade med dåligt resultat på standardterapier i denna patientundergrupp med annars gynnsam risk.
TET2 -mutationer med förlust av funktion kan också ha en möjlig orsaksroll i aterogenes som rapporterats av Jaiswal S. et al, som en konsekvens av klonal hematopoies. Förlust av funktion på grund av somatiska varianter rapporteras ofta i cancer, men homozygot funktionsförlust i könsceller har visats hos människor, vilket orsakar immunbrist hos barn och lymfom . Fenotypen av immunbrist , autoimmunitet och lymfoproliferation belyser nödvändiga roller för TET2 i det mänskliga immunsystemet .
WIT väg
TET2 är muterad hos 7–23 % av patienterna med akut myeloid leukemi (AML). Viktigt är TET2 muteras på ett ömsesidigt uteslutande sätt med WT1 , IDH1 och IDH2 . TET2 kan rekryteras av WT1, en sekvensspecifik zinkfingertranskriptionsfaktor, till WT1-målgener, som den sedan aktiverar genom att omvandla metylcytosin till 5-hydroximetylcytosin vid genernas promotorer . Dessutom kan isocitratdehydrogenaserna 1 och 2, kodade av IDH1 respektive IDH2 , hämma aktiviteten av TET-proteiner när de är närvarande i mutanta former som producerar TET-hämmaren D -2-hydroxiglutarat. Tillsammans WT1 , IDH1/2 och TET2 WIT-vägen i AML. WIT-vägen kan också vara mer allmänt involverad i att undertrycka tumörbildning, eftersom ett antal icke-hematopoetiska maligniteter verkar hysa mutationer av WIT-gener på ett icke-exklusivt sätt.
Vidare läsning
- Langemeijer SM, Kuiper RP, Berends M, Knops R, Aslanyan MG, Massop M, et al. (juli 2009). "Förvärvade mutationer i TET2 är vanliga vid myelodysplastiska syndrom". Naturgenetik . 41 (7): 838–42. doi : 10.1038/ng.391 . PMID 19483684 . S2CID 9859570 .
- Ko M, Huang Y, Jankowska AM, Pape UJ, Tahiliani M, Bandukwala HS, et al. (december 2010). "Försämrad hydroxylering av 5-metylcytosin i myeloid cancer med mutant TET2" . Naturen . 468 (7325): 839–43. Bibcode : 2010Natur.468..839K . doi : 10.1038/nature09586 . PMC 3003755 . PMID 21057493 .
- Metzeler KH, Maharry K, Radmacher MD, Mrózek K, Margeson D, Becker H, et al. (april 2011). "TET2-mutationer förbättrar den nya europeiska LeukemiaNet-riskklassificeringen av akut myeloid leukemi: en cancer- och leukemigrupp B-studie" . Journal of Clinical Oncology . 29 (10): 1373–81. doi : 10.1200/JCO.2010.32.7742 . PMC 3084003 . PMID 21343549 .