TOX

Den här artikeln handlar om proteinet. För annan användning, se Tox (disambiguation) .
Protein TOX PDB 2co9.png
TOX-
identifierare
, TOX1, tymocytval associerad gruppbox med hög mobilitet
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus
TOX-väg

Thymocytselektionsassocierat gruppboxprotein med hög mobilitet TOX är ett protein som hos människor kodas av TOX -genen . TOX driver utmattning av T-celler och spelar en roll i medfödd lymfoid cellutveckling.

Strukturera

TOX-genen kodar för ett protein som tillhör en stor superfamilj av kromatinassocierade proteiner som delar ett DNA-bindande motiv på cirka 75 aminosyror, HMG -boxen (hög mobilitetsgrupp) (uppkallad efter den som finns i den kanoniska medlemmen av familjen, hög mobilitetsgruppprotein 1). Vissa boxproteiner med hög mobilitetsgrupp (HMG) (t.ex. LEF1 ) innehåller ett enda HMG-boxmotiv och binder DNA på ett sekvensspecifikt sätt, medan andra medlemmar av denna familj (t.ex. HMGB1 ) har flera HMG-boxar och binder DNA i en sekvensoberoende men strukturberoende sätt. Medan TOX har ett enda HMG-box-motiv, förutsägs det binda DNA på ett sekvensoberoende sätt.

TOX underfamilj

TOX är en medlem av en liten underfamilj av proteiner ( TOX2 , TOX3 och TOX4 ) som delar nästan identiska HMG-box-sekvenser. TOX2 har identifierats spela en roll i differentieringen av T- follikulära hjälparceller . TOX2 tros vara en nedströmssignal av BCL-6 . TOX3 har identifierats som ett känsligt område för bröstcancer. TOX är starkt uttryckt i tymus , platsen för utveckling av T-lymfocyter . Knockout-möss som saknar TOX har en allvarlig defekt i utvecklingen av vissa undergrupper av T-lymfocyter.

Fungera

T-cellsutmattning

TOX är nödvändigt för T-cells uthållighet men driver också T-cellsutmattning . En ökning av TOX-uttryck kännetecknas av en försvagning av effektorfunktionerna hos den cytotoxiska T-cellen och uppreglering av hämmande receptorer på de cytotoxiska T-cellerna. TOX främjar den utmattade T-cellsfenotypen genom epigenetisk ombyggnad. PD-1 är en hämmande markör på T-celler som ökar när TOX är oreglerat. Detta gör det möjligt för cancerceller att undvika de cytotoxiska T-cellerna genom uppreglerat uttryck av PD-L1 .

Effektor funktion

Markörer för effektorfunktioner som minskar när TOX överuttrycks är KLRG1 , TNF och IFN-gamma . Produktionen av IFN-gamma och TNF-alfa ökar också när Tox- och Tox2 -generna raderas. Uppreglering av effektorfunktion i celler som saknar TOX ses inte alltid och det har föreslagits att hämmande receptorfunktion separeras från effektor CD8+ cytotoxisk T-cellsfunktion. T-cellsutmattning inträffar inte när TOX raderas från CD8+ T-celler, utan cellerna antar istället KLRG1+ terminal effektortillstånd och genomgår apoptos eller programmerad celldöd. Det föreslogs därför att TOX förhindrar denna terminala differentiering och istället främjar utmattning så att T-cellen får en något mer ihållande respons.

Cancer & kronisk infektion

Vid cancer eller under kronisk virusinfektion inträffar utmattning av T-celler när cytotoxiska T-celler ständigt stimuleras. TOX är uppreglerad i CD8+ T-celler från kronisk infektion jämfört med akut infektion. Patienter med cancer har vanligtvis höga nivåer av TOX i sina tumörinfiltrerande lymfocyter , och antitumörimmuniteten förstärks när Tox och Tox2 raderas. TOX- och TOX2-bristiga tumörspecifika CAR T-celler har dessutom ökad antitumöreffektorcellsfunktion samt minskade nivåer av hämmande receptorer.

Aktivering

NFAT- transkriptionsfaktorer är väsentliga för att aktivera TOX i CD8+ T-celler, och det har föreslagits att TOX är ett nedströmsmål för NFAT. Uttrycket och funktionen av NR4a (ett mål för NFAT) och TOX är starkt kopplade till reducerat NR4a -uttryck i Tox- dubbel knockout-T-celler och minimerat Tox -uttryck i NR4a -trippel-knockout-T-celler.

T-cellsutveckling

TOX är nödvändigt för positivt urval vid utveckling av tymocyter . Knock-out TOX-möss visar ett krav på TOX för CD4 T-cellslinjen, men CD8 enstaka positiva T-celler kunde fortfarande utvecklas.

Medfödd lymfoid cellutveckling

TOX är nödvändigt för utvecklingen av medfödda lymfoida celler . Medfödda lymfoida celler inkluderar ILC1-, ILC2-, ILC3- och NK-celler .

Notch-signalering kan hjälpa till med utvecklingen av alla medfödda lymfoida celler, men i TOX-bristceller uttrycks Notch-målgener på låga nivåer, så det är möjligt att TOX krävs för nedströmsaktivering av dessa Notch-målgener. TOX visade sig också binda Hes1 , en Notch-målgen, i embryonala njurceller.

Flera ILC3- populationer reduceras i frånvaro av TOX, vilket implicerar TOX:s roll i deras utveckling. I tunntarmen är större ILC3-populationer normala i TOX-bristceller, vilket tyder på att tarmens ILC3-utveckling kan ske oberoende av TOX. Vissa ILC3-populationer i tarmen expanderar i frånvaro av TOX.

Det har föreslagits att NFIL3 och TOX reglerar övergången av vanlig lymfoid progenitor till tidig medfödd lymfoid progenitor. Hos möss med brist på NFIL3 är uttrycket av TOX nedreglerat, vilket indikerar att NFIL3 direkt påverkar uttrycket av TOX som sedan verkar nedströms i ILC-utvecklingen. TOX-brist möss och NFIL3-brist möss saknar båda mogna ILCs och ILC stamfader.

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=TOX&oldid=1138412806 "