KLF15
| KLF15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , KKLF, Kruppel-liknande faktor 15, Kruppelliknande faktor 15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Krüppel-liknande faktor 15 är ett protein som hos människor kodas av KLF15 -genen i familjen Krüppel-liknande faktor . Dess tidigare beteckning KKLF står för njurberikad Krüppel-liknande faktor .
Uttryck
Aktiverad glukokortikoidreceptor uppreglerar uttrycket av KLF15.
KLF15 ökas genom fasta och minskas genom utfodring och insulin via PI3K- signalering. KLF15 ökades av glukokortikoidsignalering och ökades också genom hämning av PI3K. Insulin och dess motverkande hormoner reglerar det hepatiska uttrycket av KLF15. Påtvingat uttryck av KLF15 i odlade hepatocyter ökade både uttrycket och promotoraktiviteten för genen för fosfoenolpyruvatkarboxykinas (PEPCK).
KLF15-nivåer hos både människor och möss ökar två till tre gånger som svar på träning och kontrollerar muskelvävnadens förmåga att bränna fett och generera kraft. Brist på KLF15-genen hos möss visade sig förhindra effektiv förbränning av fett och förhindrade möss från att upprätthålla aerob träning.
KLF15 i fettvävnad är nedreglerad hos överviktiga möss. aP2-KLF15 Tg-möss som överuttrycker KLF15 uppvisar insulinresistens och är resistenta mot utvecklingen av fetma inducerad av att hålla en diet med hög fetthalt. Men de uppvisar också förbättrad glukostolerans som ett resultat av ökad insulinutsöndring. Förbättringen av insulinutsöndringen resulterade från nedreglering av stearoyl-CoA-desaturas-1 (SCD1) i vit fettvävnad och en åtföljande minskad nivå av oxidativ stress. Detta stöds av fynden att återställande av SCD1-uttryck i WAT av aP2-KLF15 Tg-möss uppvisade ökad oxidativ stress i WAT, minskad insulinsekretion med hyperglykemi. Data indikerar ett exempel på överhörning mellan vit fettvävnad och pankreatiska β-celler medierat genom modulering av oxidativ stress.
Med hjälp av deletions- och mutationsanalys visade EMSA och ChIP att USF1 och Spl kan binda till E-box in-80 till-45 och GC-box in-189 till-155 i KLF15-promotorn respektive, vilket reglerar transkriptionen av KLF15-genen. .
Genreglering
KLF15-bindningsställe i HSD17B5 -promotorn som leder till uppreglering av testosteronproduktion . Dessutom stimulerade KLF15-överuttryck i kombination med insulin, glukokortikoid och cAMP adipogenes i H295R-celler. I silico och RT-PCR-analyser visade att KLF15-genpromotorn genomgår alternativ splitsning på ett vävnadsspecifikt sätt.
KLF15 är en stark och direkt aktivator av BMPER -uttryck som hämmas av SP1 . BMPER hämmas av endotelin-1 , som kan förmedlas av endotelinhämning av KLF15.
LRP5 - promotom har ett KLF15-bindningsställe.
KLF15 interagerar specifikt med MEF2A och aktiverar synergistiskt GLUT4- promotom via ett intakt KLF15-bindningsställe proximalt till MEF2A-stället. Hjärt- och skelettmuskel uttryckt miR-133 reglerar uttrycket av GLUT4 genom att rikta in sig på KLF15 och är involverat i metabol kontroll i kardiomyocyter.
Att transformera tillväxtfaktor-beta1 ( TGFbeta1 ) minskar kraftigt KLF15-uttryck. Adenoviralt överuttryck av KLF15 hämmar basalt och TGFbeta1-inducerat CTGF -uttryck i neonatala ventrikulära fibroblaster från råtta. Hjärtan från KLF15-/- möss utsatta för aortaband uppvisade ökade CTGF-nivåer och fibros. KLF15 hämmar basal och TGFbeta1-medierad induktion av CTGF-promotorn. KLF15 hämmar rekryteringen av samaktivatorn P/CAF till CTGF-promotorn utan någon signifikant effekt på Smad3-DNA-bindning. KLF15 är inblandad som en ny negativ regulator av CTGF-uttryck och hjärtfibros.
KLF15 hämmar myokardin. TGFbeta- medierad aktivering av p38 MAPK minskar KLF15 vilket tillåter upreg av myokardin och stimulerar uttrycket av serumresponsfaktormålgener, såsom atriell natriuretisk faktor som så småningom leder till vänsterkammarhypertrofi som ofta utvecklas till hjärtsvikt.
Kombinationen av KLF15 och Sp1 resulterade i en synergistisk aktivering av acetyl-CoA-syntetas 2 (AceCS2)-promotorn. AceCS2 producerar acetyl-CoA för oxidation genom citronsyracykeln i mitokondriematrisen . Fastande uppreglerade KLF15 som uppreglerade AceCS2.
Progesteronreceptormedierad induktion av Krüppel-liknande faktor 15 (KLF15), som kan binda till GC-rikt DNA inom E2F1 -promotom, krävs för maximal induktion av E2F1 -uttryck av progestiner .
KLF15 kan fungera som en hämmare av hjärthypertrofykan genom hämning av GATA4 och MEF2 .
REDD1 och KLF15 är direkta målgener för glukokortikoidreceptorn (GR) i skelettmuskulaturen. KLF15 hämmar mTOR-aktivitet via en distinkt mekanism som involverar BCAT2-genaktivering. KLF15 uppreglerar uttrycket av E3 ubiquitinligaserna atrogin-1 och SMURF1 gener och modulerar negativt myofiberstorlek.
Två njurspecifika CLC-kloridkanaler, CLC-K1 och CLC-K2, regleras transkriptionellt på vävnadsspecifik basis. KLF15 (KKLF) uttrycks rikligt i levern, njurarna, hjärtat och skelettmuskulaturen. I njuren var KKLF-protein lokaliserat i interstitialceller, mesangiala celler och nefronsegment där CLC-K1 och CLC-K2 inte uttrycktes. KKLF- och MAZ-proteiner uppvisade sekvensspecifik bindning till CLC-K1 GA-elementet. MAZ hade en stark aktiverande effekt på CLC-K1-gentranskription men KKLF-samuttryck med MAZ verkade blockera den aktiverande effekten av MAZ.
Klinisk signifikans
KLF15 spelar en viktig roll i regleringen av uttrycket av gener för glukoneogena och aminosyranedbrytande enzymer och att den hämmande effekten av metformin på glukoneogenesen medieras åtminstone delvis av nedreglering av KLF15 och åtföljande försvagning av uttrycket av sådana gener.
Klf15-koncentrationer är markant reducerade i sviktande mänskliga hjärtan och i mänskliga aortaaneurysmvävnader . Möss med brist på Klf15 utvecklar hjärtsvikt och aortaaneurysm på ett p53 -beroende och p300 acetyltransferas -beroende sätt. KLF15-aktivering hämmar p300-medierad acetylering av p53. Omvänt leder Klf15-brist till hyperacetylering av p53 i hjärtat och aortan, ett fynd som recapituleras i mänskliga vävnader. Slutligen räddas möss med Klf15-brist genom p53-deletion eller p300-hämning. Dessa fynd belyser en molekylär störning som är gemensam för patobiologin för hjärtsvikt och bildning av aortaaneurysm och tyder på att manipulation av KLF15-funktionen kan vara ett produktivt tillvägagångssätt för att behandla dessa sjukliga sjukdomar.
Expressionen av KLF15-genen är markant uppreglerad under differentieringen av 3T3-L1 pre - adipocyter till adipocyter. Ektopiskt uttryck av KLF15 i NIH 3T3- eller C2C12-celler utlöste både lipidackumulering och uttryck av PPAR-y i närvaro av inducerare av adipocytdifferentiering. Ektopiskt uttryck av C/EBPbeta, C/EBPdelta eller C/EBPalpha i 3T3-celler framkallade också uttrycket av KLF15 i närvaro av inducerare av adipocytdifferentiering. KLF15 och C/EBPalpha verkar synergistiskt för att öka aktiviteten av PPARgamma2-genpromotorn i 3T3-L1-adipocyter, vilket visar att KLF15 spelar en väsentlig roll i adipogenes i 3T3-L1-celler genom dess reglering av PPAR-gammauttryck.
Den minimala transaktiveringsdomänen av erytroid Krüppel-liknande faktor EKLFTAD) har två funktionella subdomäner EKLFTAD1 och EKLFTAD2 varav EKLFTAD2 är konserverad i KLF15. EKLFTAD2 binder den aminoterminala PH-domänen av Tfb1/p62-subenheten av TFIIH (Tfb1PH/p62PH) och fyra domäner av CREB-bindande protein /p300.
KLF15 är en ny transkriptionell aktivator för hepatit B-virus kärna och ytpromotorer. Det är möjligt att KLF15 kan fungera som ett potentiellt terapeutiskt mål för att minska HBV-genuttryck och viral replikation.
Cirkadisk kontroll av KLF15-uttryck styr uttrycket av kChIP2 som påverkar hur kalium strömmar ut ur hjärtceller. För mycket eller för lite av KLF15 eller kChIP2 kan resultera i arytmier.
Hos gnagare verkar KLF15 kontrollera verkan av östradiol och progesteron i endometriet genom att hämma produktionen av MCM2, ett protein som är involverat i DNA-syntesen vilket ökar möjligheten att förebygga eller behandla endometrie- och bröstcancer och andra sjukdomar relaterade till östrogen genom att främja verkan av KLF15.
Vidare läsning
- Kanazawa A, Kawamura Y, Sekine A, et al. (2005). "Enkla nukleotidpolymorfismer i genen som kodar för Krüppel-liknande faktor 7 är associerade med typ 2-diabetes. " Diabetologia . 48 (7): 1315–22. doi : 10.1007/s00125-005-1797-0 . PMID 15937668 .
- Otteson DC, Lai H, Liu Y, Zack DJ (2005). "Zinkfingerdomäner av transkriptionsrepressorn KLF15 binder flera ställen i rhodopsin och IRBP-promotorer inklusive CRS-1 och G-rika repressorelement" . BMC Mol. Biol . 6 : 15. doi : 10.1186/1471-2199-6-15 . PMC 1182371 . PMID 15963234 .
- Gutiérrez-Aguilar R, Benmezroua Y, Vaillant E, et al. (2007). "Analys av KLF-transkriptionsfaktorfamiljens genvarianter vid typ 2-diabetes" . BMC Med. Genet . 8 : 53. doi : 10.1186/1471-2350-8-53 . PMC 1994949 . PMID 17688680 .
- Yamamoto K, Sakaguchi M, Medina RJ, et al. (2010). "Transkriptionsreglering av en brun adipocytspecifik gen, UCP1, av KLF11 och KLF15". Biochem. Biophys. Res. Commun . 400 (1): 175–80. doi : 10.1016/j.bbrc.2010.08.039 . PMID 20709022 .