ELK1

ELK1
Tillgängliga strukturer
PDB	Ortologisk sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, ETS-transkriptionsfaktor, ETS-transkriptionsfaktor ELK1
Externa ID:n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	; ;
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

ETS Like-1 protein Elk-1 är ett protein som hos människor kodas av ELK1 . Elk-1 fungerar som en transkriptionsaktivator . Den klassificeras som en ternär komplex faktor (TCF), en underklass av ETS-familjen , som kännetecknas av en gemensam proteindomän som reglerar DNA -bindning till målsekvenser. Elk1 spelar viktiga roller i olika sammanhang, inklusive bildning av långtidsminne , drogberoende , Alzheimers sjukdom , Downs syndrom , bröstcancer och depression .

Strukturera

Figur 1

Som visas i figur 1 är Elk1-proteinet sammansatt av flera domäner. Lokaliserad i den N-terminala regionen krävs A-domänen för bindning av Elk1 till DNA. Denna region innehåller också en kärnkraftslokaliseringssignal (NLS) och en kärnkraftsexportsignal (NES), som ansvarar för kärnkraftsimport respektive -export. B-domänen tillåter Elk1 att binda till en dimer av dess kofaktor, serumresponsfaktor ( SRF). Belägen intill B-domänen, är R-domänen involverad i att undertrycka Elk1-transkriptionsaktivitet. Denna domän hyser lysinrester som sannolikt kommer att genomgå SUMOylation , en post-translationell händelse som stärker inhiberingsfunktionen hos R-domänen. D-domänen spelar nyckelrollen för att binda till aktiva mitogenaktiverade proteinkinaser ( MAPK). Beläget i den C-terminala regionen av Elk1, inkluderar C-domänen aminosyrorna som faktiskt blir fosforylerade av MAPK. I denna region är Serine 383 och 389 nyckelställen som måste fosforyleras för att Elk1-medierad transkription ska inträffa. Slutligen är DEF-domänen specifik för interaktionen mellan aktiverat extracellulärt signalreglerat kinas (Erk), en typ av MAPK, med Elk1.

Uttryck

Med tanke på sin roll som en transkriptionsfaktor uttrycks Elk1 i kärnorna hos icke-neuronala celler. Proteinet finns i cytoplasman såväl som i kärnan hos mogna neuroner. I postmitotiska neuroner uttrycks en variant av Elk1, sElk1, endast i kärnan eftersom den saknar NES-stället som finns i fullängdsproteinet. Dessutom, medan Elk1 uttrycks brett, varierar faktiska nivåer mellan vävnader. Råtthjärnan är till exempel extremt rik på Elk1, men proteinet uttrycks uteslutande i neuroner.

Skarvvarianter

Bortsett från fullängdsproteinet kan Elk1-genen ge två förkortade versioner av Elk1: ∆Elk1 och sElk1. Alternativ skarvning ger ∆Elk1. Denna variant saknar en del av den DNA-bindande domänen som tillåter interaktion med SRF. Å andra sidan har sElk1 en intakt region som binder till SRF, men den saknar de första 54 aminosyrorna som innehåller NES. Finns endast i neuroner, sElk1 skapas genom att använda en intern översättningsstartplats. Både ∆Elk1 och sElk1, trunkerade versioner av fullängdsprotein, kan binda till DNA och inducera olika cellulär signalering. Faktum är att sElk1 motverkar Elk1 i neuronal differentiering och reglering av nervtillväxtfaktor / ERK -signalering.

Signal

figur 2

Nedströmsmålet för Elk1 är serumresponselementet (SRE) av c-fos- proto-onkogenen . För att producera c-fos , ett protein som kodas av Fos- genen, behöver Elk1 fosforyleras av MAPKs vid dess C-terminal. MAPK är de sista effektorerna av signaltransduktionsvägar som börjar vid plasmamembranet . Fosforylering av MAPK resulterar i en konformationsförändring av Elk1. Som framgår av figur 2 Raf-kinas uppströms om MAPK för att aktivera dem genom att fosforylera och därigenom aktivera MEK- eller MAPK- eller ERK-kinaser. Raf i sig aktiveras av Ras, som är kopplat till tillväxtfaktorreceptorer med tyrosinkinasaktivitet via Grb2 och Sos. Grb2 och Sos kan stimulera Ras först efter bindning av tillväxtfaktorer till deras motsvarande receptorer. Raf-aktivering beror dock inte uteslutande på Ras. Proteinkinas C, som aktiveras av forbolestrar , kan fylla samma funktion som Ras. MEK kinas (MEKK) kan också aktivera MEK, som sedan aktiverar MAPK, vilket gör Raf onödig ibland. Olika signaltransduktionsvägar går därför genom MEK och MAPK och leder till aktivering av Elk1. Efter stimulering av Elk1 måste SRF, som gör att Elk1 binder till c-fos- promotorn, rekryteras. Bindningen av Elk1 till SRF sker på grund av protein-protein-interaktion mellan B-domänen av Elk1 och SRF och protein-DNA-interaktionen via A-domänen.

De tidigare nämnda proteinerna är som recept för en viss signaleffekt. Om någon av dessa ingredienser, såsom SRF, saknas, uppstår en annan utmatning. I detta fall leder brist på SRF till Elk1s aktivering av en annan gen. Elk1 kan således oberoende interagera med ett ETS-bindningsställe, som i fallet med lck- proto-onkogenen i figur 2. Dessutom är avståndet och den relativa orienteringen av Elk1-bindningsstället till SRE ganska flexibelt, vilket tyder på att SRE:n -reglerade tidiga gener andra än c-fos kan vara mål för Elk1. egr-1 är ett exempel på ett Elk1-mål som beror på SRE-interaktion. I slutändan fosforylering av Elk1 resultera i produktion av många proteiner, beroende på de andra faktorerna som är involverade och deras specifika interaktioner med varandra.

När man studerar signalvägar kan mutationer ytterligare belysa vikten av varje komponent som används för att aktivera nedströmsmålet. Till exempel utlöser störningar av den C-terminala domänen av Elk1 som MAPK fosforylerar hämning av c-fos- aktivering. På liknande sätt leder dysfunktionell SRF, som normalt binder Elk1 till SRE, till att Fos inte transkriberas. Samtidigt, utan Elk1, kan SRF inte inducera c-fos -transkription efter MAPK-stimulering. Av dessa skäl representerar Elk1 en väsentlig länk mellan signaltransduktionsvägar och initieringen av gentranskription.

Klinisk signifikans

Långtids minne

Bildning av långtidsminne kan vara beroende av Elk1. MEK-hämmare blockerar Elk1- fosforylering och försämrar därmed förvärvad betingad smakaversion. Dessutom är undvikande inlärning , som innebär att ämnet lär sig att ett visst svar leder till förebyggande av en aversiv stimulans, korrelerad med en tydlig ökning av aktiveringen av Erk, Elk1 och c-fos i hippocampus . Detta område av hjärnan är involverat i kort- och långtidslagring av information. När Elk1- eller SRF-bindning till DNA blockeras i råtthippocampus, stör endast sekvestrering av SRF det långtidsspatiala minnet . Även om interaktionen mellan Elk1 och DNA kanske inte är avgörande för minnesbildning, måste dess specifika roll fortfarande undersökas. Detta beror på att aktivering av Elk1 kan utlösa andra molekylära händelser som inte kräver att Elk1 binder DNA. Till exempel är Elk1 involverad i fosforylering av histoner , ökad interaktion med SRF och rekrytering av det basala transkriptionsmaskineriet, som alla inte kräver direkt bindning av Elk1 till DNA.

Drogmissbruk

Elk1-aktivering spelar en central roll vid drogberoende . Efter att möss har getts kokain observeras en stark och tillfällig hyperfosforylering av Erk och Elk1 i striatum. När dessa möss sedan ges MEK-hämmare saknas Elk1- fosforylering . Utan aktiv Elk1 visas c-fos- produktion och kokain-inducerad betingad platspreferens vara blockerad. Dessutom leder akut etanolintag till överdriven fosforylering av Elk1 i amygdala . Tystnad av Elk1-aktivitet har också visat sig minska cellulära svar på abstinenssignaler och kvardröjande behandling av opioider , ett av världens äldsta kända läkemedel. Sammantaget visar dessa resultat att Elk1 är en viktig komponent i drogberoende.

Patofysiologi

Uppbyggnad av beta-amyloid (Aβ)-peptider har visat sig orsaka och/eller utlösa Alzheimers sjukdom . Ap interfererar med BDNF -inducerad fosforylering av Elk1. Med Elk1-aktivering som hindras i denna väg, leder den SRE-drivna genregleringen till ökad sårbarhet hos neuroner. Elk1 hämmar också transkription av presenilin 1 (PS1), som kodar för ett protein som är nödvändigt för det sista steget av den sekventiella proteolytiska bearbetningen av amyloidprekursorprotein (APP). APP gör varianter av Aβ (Aβ42/43 polypeptid). Dessutom är PS1 genetiskt associerad med de flesta fall av familjär Alzheimers sjukdom som debuterar tidigt. Dessa data betonar den spännande länken mellan Aβ, Elk1 och PS1.

Ett annat tillstånd i samband med Elk1 är Downs syndrom . Fetala och åldrade möss med detta patofysiologiska tillstånd har visat en minskning av aktiviteten av calcineurin , det huvudsakliga fosfataset för Elk1. Dessa möss har också åldersberoende förändringar i ERK-aktivering. Dessutom ökar uttrycket av SUMO3 , som undertrycker Elk1-aktivitet, hos den vuxna Downs syndrompatienten. Därför är Downs syndrom korrelerad med förändringar i ERK-, calcineurin- och SUMO-vägar, som alla verkar antagonistiskt på Elk1-aktivitet.

Elk1 interagerar också med BRCA1 splitsvarianter, nämligen BRCA1a och BRCA1b. Denna interaktion förbättrar BRCA1-medierad tillväxthämning i bröstcancerceller . Elk1 kan vara ett nedströmsmål för BRCA1 i dess tillväxtkontrollväg. Ny litteratur avslöjar att c-fos- promotoraktiviteten hämmas, medan överuttryck av BRCA1a/1b minskar MEK-inducerad aktivering av SRE. Dessa resultat visar att en mekanism för tillväxt och tumörundertryckning av BRCA1a/1b-proteiner verkar genom undertryckande av uttrycket av Elk1 nedströms målgener som Fos .

Depression har kopplats till Elk1. Minskad Erk-medierad Elk1- fosforylering observeras i hippocampus och prefrontala cortex i post-mortem hjärnor hos suicidala individer. Obalanserad Erk-signalering är korrelerad med depression och suicidalt beteende. Framtida forskning kommer att avslöja den exakta rollen av Elk1 i patofysiologin av depression.

externa länkar

Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P19419 (ETS-domäninnehållande protein Elk-1) vid PDBe-KB .