Veratridin

Veratridin
Veratridine structure.png
Namn
Föredraget IUPAC-namn
(3S , 4S , 4aS ,6aS , 6bR , 8S , 8aS , 9R , 9aS , 12S , 15aS , 15b R ,16a R , 16b S )-4,6b,8, 8a,9,15b-hexahydroxi-9,12,16b-trimetyldokosahydro-2H- 4,16a -epoxibenso[4,5]indeno[1,2- h ]pyrido[1,2- b ]isokinolin-3-yl 3,4-dimetoxibensoat
Andra namn

(3β,4β,16β)-4,12,14,16,17,20-hexahydroxi-4,9-epoxicevan-3yl 3,4-dimetoxibensoat 3-veratroylveracevin
Identifierare
3D-modell ( JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.000.690 Edit this at Wikidata
UNII
  • InChI=1S/C36H51NO11/c1-19-6-11-26-31(3,40)35(43)25(17-37(26)16-19)33(42)18-34-24(32( 33,41)15-27(35)38)10-9-23-30(34,2)13-12-28(36(23,44)48-34)47-29(39)20-7- 8-21(45-4)22(14-20)46-5/h7-8,14,19,23-28,38,40-44H,6,9-13,15-18H2,1-5H3/ t19-,23-,24-,25-,26-,27-,28-,30-,31+,32+,33+,34+,35-,36-/m0/s1  ☒ N
    Nyckel: FVECELJHCSPHKY-YFUMOZOISA-N  ☒ N
  • InChI=1/C36H51NO11/c1-19-6-11-26-31(3,40)35(43)25(17-37(26)16-19)33(42)18-34-24(32( 33,41)15-27(35)38)10-9-23-30(34,2)13-12-28(36(23,44)48-34)47-29(39)20-7- 8-21(45-4)22(14-20)46-5/h7-8,14,19,23-28,38,40-44H,6,9-13,15-18H2,1-5H3/ t19-,23-,24-,25-,26-,27-,28-,30-,31+,32+,33+,34+,35-,36-/m0/s1
    Nyckel: FVECELJHCSPHKY-YFUMOZOIBJ
  • O=C(O[C@H]7CC[C@@]1([C@@]65O[C@@]7(O)[C@H]1CC[C@H]6[C@@] 2(O)[C@](O)([C@H]4[C@](O)([C@@H](O)C2)[C@@](O)(C)[C @H]3N(C[C@@H](C)CC3)C4)C5)C)c8ccc(OC)c(OC)c8
Egenskaper
C36H51NO11 _ _ _ _ _ _
Molar massa 673,800 g·mol -1
Smältpunkt 160 till 180 °C (320 till 356 °F; 433 till 453 K)
Faror
Arbetssäkerhet och hälsa (OHS/OSH):
Huvudsakliga faror
 Toxisk
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒  N ( vad är check☒ Y N ?)
Till skillnad från den typiska 6-6-6-5 steroidringryggraden (1), visar veratridin ett 6-6-5-6-arrangemang (2).

Veratridine är en steroidalkaloid som finns i växter av liljafamiljen, särskilt släktena Veratrum och Schoenocaulon . Vid absorption genom huden eller slemhinnorna fungerar det som ett neurotoxin genom att binda till och förhindra inaktivering av spänningsstyrda natriumjonkanaler i hjärt-, nerv- och skelettmuskelcellmembran. Veratridin ökar nervexcitabilitet och intracellulära Ca 2+ koncentrationer.

Isolering

Veratridin har isolerats från fröna från Schoenocaulon officinale och från rhizomer från Veratrum album . Liksom de andra steroidalkaloiderna som finns i dessa växter och liknande i familjen Melanthiaceae , är den närvarande som en del av en glykosidkombination , bunden till kolhydratgrupper.

Tidiga isoleringsmetoder förlitade sig på bildning av nitratsaltet och sedan utfällning av den olösliga sulfatformen . Berättelser om dessa ansträngningar går tillbaka till 1878, men den första verkliga reningen av veratridin är den som utfördes 1953 av Kupchan et al. Detta, och senare reningsförfaranden, börjar med veratrin, en blandning av alkaloiderna som finns i Veratrum- växterna, som i första hand innehåller cevadin och veratridin. Nitratsaltet bildas genom att lösa veratrinen i 1 % svavelsyra över is och fälla ut med natriumnitrat. Efter återsuspendering i vatten över is bringas lösningen till pH 8,5 med vattenhaltig NaOH och därefter pH 10 med vattenhaltig ammoniak, vilket bildar ytterligare en fällning som extraheras med eter och sedan med kloroform. Eter- och kloroformfraktionerna kombineras och torkas. Den torkade återstoden löses i svavelsyra och sulfatsaltet av veratridin fälls ut genom droppvis tillsats av en lösning av ammoniumsulfat. Slutligen genereras den fria basformen med ammoniumhydroxid.

En ännu bättre isolering av veratridin från veratrin uppnås med hjälp av högpresterande vätskekromatografi (HPLC) ; eftersom kommersiellt tillgängligt veratridin kan variera i renhet är HPLC-rening av veratrin en föredragen metod för isolering av veratridin för biologiska studier.

Kemi

Strukturera

Veratridin är ett derivat, 3-veratroatestern , av veracevin , som tillhör klassen av C-nor-D-homosteroidala alkaloider. Den molekylära strukturen och stereokemin för denna och relaterade alkaloider fastställdes först efter årtionden av kemiska undersökningar. Strukturen av veratridin har bekräftats genom NMR-spektroskopi och röntgenkristallografi .

Veratridin uppvisar en ovanlig steroid ryggrad. I den typiska kärnan med fyra ringar med tre sexledade ringar och en femledad ring (som den i kolesterol ) är den femledade ringen på änden. Veratridin och andra Veratrum- alkaloider har den femledade ringen mellan den andra och tredje sexledade ringen.

Löslighet

Veratridin har ett pKa på 9,54. Det är svagt lösligt i eter , lösligt i etanol och DMSO och fritt lösligt i kloroform . Lösligheten i vatten är pH-beroende; den fria basformen är svagt löslig, men löser sig lätt i 1 M HCl . Dess nitratsalt är svagt lösligt i vatten. Dess sulfatsalt är mycket hygroskopiskt .

Verkningsmekanism och tillämpningar

Veratridin binder vid ett intracellulärt ställe som täcker delar av både domän I och domän IV av den spänningsstyrda natriumjonkanalen.

Veratridin verkar ett neurotoxin genom att öka nervexcitabiliteten. Det binder till bindningsställe 2 på de spänningsstyrda natriumkanalerna (samma plats bundet av batrachotoxin , aconitine och grayanotoxin ), vilket leder till ihållande aktivering. Veratridin hämmar natriumkanalinaktivering genom att flytta aktiveringströskeln mot en mer negativ potential. Det resulterande inflödet av Na + leder också till ökningen av intracellulära Ca2 + -koncentrationer, vilket orsakar överproduktion av reaktiva syrearter som är ansvariga för neuronal skada.

Veratridin absorberas lätt genom huden och slemhinnorna och genom förtäring. De vävnader som drabbas mest är hjärtat, nerverna och skelettmusklerna: huvudsymtom på veratridintoxicitet inkluderar kraftigt illamående, bradykardi , hypotoni , andningssvårigheter, salivutsöndring och muskelsvaghet. Behandlingen innebär administrering av aktivt kol , atropin och bensodiazepiner (om den drabbade individen anfaller).

Veratridins förmåga att depolarisera celler genom att påverka natriumkanaler ger det dess tillämpbarhet som ett neurofarmakologiskt verktyg för studier av elektriska egenskaper hos nerv- och muskelfibrer. Det har också testats som en behandling för myasthenia gravis , i ljuset av dess potential att öka muskelsvar på motorneuronstimulering.

Dessutom har denna förening nyligen rapporterats öka spermiernas progressiva motilitet (även om den inte producerar hyperaktivering av sig själv). Det har potentialen att förbättra proteintyrosinfosforylering, som äger rum under kapacitering , och dess effekter hämmas i närvaro av lidokain och tetrodotoxin .

Veratridin har inte rapporterats ha någon effekt på akrosomreaktionen i sig, men det kan blockera den progesteroninducerade akrosomreaktionen. Dessutom har veratridin effekten att vända membranpotentialen till en mer positiv och modifierar även effekten av progesteron på [Ca 2+ ]i och spermiemembranpotentialen.

Aktiveringen av Na v 1.8 är en nyckelpunkt i Veratradines verkningsmekanism och följaktligen koordinerar denna natriumjonkanal effekterna av denna förening. Veratradine aktiverar även ytterligare Nav-kanaler. Dessa fakta bidrar till att stödja betydelsen av dessa Veratradine-känsliga proteiner i regleringen av mogna spermiers funktion, såsom mänsklig spermies fertilitetsförvärv som reglerar motilitet, kapacitation och den progesteroninducerade akrosomreaktionen.

  1. ^ a b c d "Steroidala alkaloider" . Farmakognosi | Växter | ört | ört | traditionell medicin | alternativ | Botanik . Hämtad 2018-05-02 .
  2. ^ a b   Ujváry, István (2010). Hayes' Handbook of Pesticide Toxicology . Elsevier. s. 119–229. doi : 10.1016/b978-0-12-374367-1.00003-3 . ISBN 9780123743671 .
  3. ^ a b c   Reed, Juta K.; Gerrie, Jacqualine; Reed, Kenton L. (januari 1986). "Rening av veratridin från veratrin med högpresterande vätskekromatografi". Journal of Chromatography A . 356 : 450–454. doi : 10.1016/s0021-9673(00)91516-4 . ISSN 0021-9673 .
  4. ^ a b    McKinney, LC; Chakraverty, S.; De Weer, P. (1986-02-15). "Rening, löslighet och pKa av veratridin". Analytisk biokemi . 153 (1): 33–38. doi : 10.1016/0003-2697(86)90056-4 . ISSN 0003-2697 . PMID 3963380 .
  5. ^   SM Kupchan (1968). "Kapitel 2 Steroidalkaloider: Veratrumgruppen". I RHF Manske (red.). Alkaloiderna: Kemi och fysiologi . Vol. 10. New York: Academic Press. s. 193–285. doi : 10.1016/S1876-0813(08)60254-7 . ISBN 978-0-12-469510-8 .
  6. ^   VV Krishnamurthy; JE Casida (1988). "Fullständiga spektrala tilldelningar av cevadin och veratridin med 2D NMR-tekniker". Magn. Reson. Chem . 26 (11): 980–989. doi : 10.1002/mrc.1260261109 . S2CID 95613710 .
  7. ^ PW Codding (1983). "Strukturstudier av natriumkanal-neurotoxiner. 2. Kristallstruktur och absolut konfiguration av veratridinperklorat". J. Am. Chem. Soc . 105 (10): 3172–3176. doi : 10.1021/ja00348a035 .
  8. ^ a b "Produktinformation: Veratridine" (PDF) . Sigma Aldrich . Hämtad 2 maj 2018 .
  9. ^ a b Merck Index (10:e upplagan) . Rahway: Merck & Co. 1983. sid. 1422.
  10. ^ a b     Denac, H.; Mevissen, M.; Scholtysik, G. (december 2000). "Struktur, funktion och farmakologi av spänningsstyrda natriumkanaler". Naunyn-Schmiedebergs arkiv för farmakologi . 362 (6): 453–479. doi : 10.1007/s002100000319 . ISSN 0028-1298 . PMID 11138838 . S2CID 15065230 .
  11. ^     Fekete, Ádám; Franklin, Laura; Ikemoto, Takeshi; Rózsa, Balázs; Lendvai, Balázs; Sylvester Vizi, E.; Zelles, Tibor (2009-08-31). "Mekanism för den ihållande natriumströmaktivatorn veratridin-framkallad Ca2+förhöjning: implikation för epilepsi". Journal of Neurochemistry . 111 (3): 745–756. doi : 10.1111/j.1471-4159.2009.06368.x . ISSN 0022-3042 . PMID 19719824 . S2CID 11122159 .
  12. ^ a b c "VERATRIDINE - National Library of Medicine HSDB Database" . toxnet.nlm.nih.gov . Hämtad 2018-05-02 .
  13. ^ L. Candenas, FM Pinto, A. Cejudo-Román, C. González-Ravina, M. Fernández-Sánchez, N. Pérez-Hernández, et al. Veratridinkänsliga Na+-kanaler reglerar mänsklig spermiebefruktningskapacitet. Life Sci. 2018 Mar; 196:48-55.
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Veratridine&oldid=1088761393 "