CYP1A2

CYP1A2
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, CP12, P3-450, P450(PA), cytokrom P450 familj 1 underfamilj A medlem 2, Cytokrom P450 1A2, CYPIA2
Externa ID :n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Cytokrom P450 1A2 (förkortat CYP1A2 ), en medlem av cytokrom P450 blandade oxidassystem, är involverad i metabolismen av främlingsfientliga läkemedel i människokroppen. Hos människor kodas CYP1A2-enzymet av CYP1A2 -genen .

Fungera

CYP1A2 är en medlem av cytokrom P450 superfamiljen av enzymer. Cytokrom P450-proteinerna är monooxygenaser som katalyserar många reaktioner involverade i läkemedelsmetabolism och syntes av kolesterol, steroider och andra lipider. CYP1A2 lokaliseras till det endoplasmatiska retikulumet och dess uttryck induceras av vissa polycykliska aromatiska kolväten (PAH), av vilka några finns i cigarettrök. Enzymets endogena substrat är okänt; dock kan den metabolisera vissa PAH till cancerframkallande intermediärer. Andra främlingsfientliga substrat för detta enzym inkluderar koffein , aflatoxin B1 och paracetamol (acetaminophen). Transkriptet från denna gen innehåller fyra Alu-sekvenser flankerade av direkta upprepningar i den 3' otranslaterade regionen.

CYP1A2 metaboliserar också fleromättade fettsyror till signalmolekyler som har fysiologiska såväl som patologiska aktiviteter. Det har monoxygenasaktivitet för vissa av dessa fettsyror genom att det metaboliserar arakidonsyra till 19-hydroxieicosatetraensyra (19-HETE) (se 20 -Hydroxyeicosatetraenoic acid ) men har också epoxygenasaktivitet genom att det metaboliserar dokosahexaensyra1 , R9 till primarilyepoxider1 . , 20S -epoxieikosapentaensyra och 19S , 20R - epoxieikosapentaensyraisomerer (benämnda 19,20-EDP) och metaboliserar på liknande sätt eikosapentaensyra till epoxider, i första hand 17R , 18S - eikosatetraensyra , 17 R 17 R ,18 S - eikosatetraen isomerer (betecknade 17,18-EEQ).

19-HETE är en hämmare av 20-HETE, en brett aktiv signalmolekyl, t.ex. drar den samman arterioler , höjer blodtrycket, främjar inflammationssvar och stimulerar tillväxten av olika typer av tumörceller; in vivo förmågan och betydelsen av 19-HETE för att hämma 20-HETE har dock inte visats (se 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) . EDP ​​(se Epoxydocosapentaensyra ) och EEQ (se epoxyeicosatetraensyra ) metaboliter har ett brett spektrum av aktiviteter. I olika djurmodeller och in vitro-studier på djur- och mänskliga vävnader minskar de hypertoni och smärtuppfattning; undertrycka inflammation; hämma angiogenes , migration av endotelceller och proliferation av endotelceller; och hämma tillväxten och metastaseringen av mänskliga bröst- och prostatacancercellinjer. Det föreslås att EDP- och EEQ-metaboliterna fungerar hos människor som de gör i djurmodeller och att EDP- och EEQ-metaboliterna, som produkter av omega- 3-fettsyrorna , dokosahexaensyran och eikosapentaensyran, bidrar till många av de fördelaktiga effekterna som tillskrivs till omega-3-fettsyror i kosten. EDP- och EEQ-metaboliter är kortlivade och inaktiveras inom några sekunder eller minuter efter bildning av epoxidhydrolaser , särskilt lösligt epoxidhydrolas , och verkar därför lokalt.

CYP1A2 anses inte vara en stor bidragande faktor till att bilda de citerade epoxiderna men skulle kunna verka lokalt i vissa vävnader för att göra det.

Den auktorativa listan över stjärnallelnomenklaturen för CYP1A2 tillsammans med aktivitetspoäng hålls av PharmVar

Effekt av kosten

Uttryck av CYP1A2 verkar induceras av olika dietbeståndsdelar. Grönsaker som kål, blomkål och broccoli är kända för att öka nivåerna av CYP1A2. Lägre aktivitet av CYP1A2 hos sydasiater verkar bero på att dessa grönsaker tillagas i curryrätter med ingredienser som spiskummin och gurkmeja , ingredienser som är kända för att hämma enzymet.

CYP1A2 är också involverat i metaboliseringen av koffein , och förekomsten av alleler som gör denna metabolisering långsam har associerats med en ökad risk för icke-fatal hjärtinfarkt för dem som dricker mycket kaffe (4 per dag och uppåt).

Ligander

Följande är en tabell över utvalda substrat , inducerare och hämmare av CYP1A2.

Hämmare av CYP1A2 kan klassificeras efter deras styrka , såsom:

• Stark hämmare är en som orsakar minst en 5-faldig ökning av plasma- AUC-värdena för känsliga substrat som metaboliseras genom CYP1A2, eller mer än 80 % minskning av clearance därav.
• Måttlig hämmare är en hämmare som orsakar minst en 2-faldig ökning av plasma-AUC-värdena för känsliga substrat som metaboliseras genom CYP1A2, eller 50-80 % minskning av clearance därav.
• Svag hämmare är en som orsakar minst en 1,25-faldig men mindre än 2-faldig ökning av plasma-AUC-värdena för känsliga substrat som metaboliseras genom CYP1A2, eller 20-50% minskning av clearance därav.

Substrat	Inhibitorer	Inducerare
flavonoider i kosten naringenin naringin quercetin rutin alosetron (5-HT3- antagonist ) klopidogrel många antidepressiva medel amitriptylin ( tricykliskt antidepressivt medel ) klomipramin (tricykliskt antidepressivt medel) imipramin (tricykliskt antidepressivt medel) agomelatin duloxetin ( SNRI , känsliga substrat av CYP1A2) vissa atypiska antipsykotika klozapin olanzapin haloperidol ( typiskt antipsykotiskt medel ) koffein ( xantin , stimulerande ) ropivakain ( lokalbedövningsmedel ) teofyllin ( xantin , vid luftvägssjukdomar ) zolmitriptan ( serotoninreceptoragonist ) melatonin (antioxidant, sömninducerare) tamoxifen ( SERM ) erlotinib (Tarceva, en tyrosinkinashämmare ) cyklobensaprin ( muskelavslappnande , dämpande ) östradiol (vid hypoöstrogenism ) fluvoxamin ( SSRI- antidepressiva) mexiletin ( antiarytmiskt medel ) naproxen ( NSAID ) ondansetron ( 5-HT3-antagonist ) fenacetin ( smärtstillande ) paracetamol ( smärtstillande , febernedsättande ) propranolol ( betablockerare ) ramelteon riluzol (vid amyotrofisk lateralskleros ) takrin ( parasympatomimetikum ) tasimelteon tizanidin (α-2 adrenerg agonist ) verapamil (av kalciumkanalblockerare , även klassificerad som måttligt känsligt substrat i CYP1A2) warfarin ( antikoagulant ) zileuton (vid astma )	Stark : Många fluorokinoloner ( bredspektrumantibiotika ), inklusive: enoxacin ciprofloxacin fluvoxamin ( SSRI- antidepressiva) Måttlig Johannesört metoxsalen (vid psoriasis ) mexiletin orala preventivmedel Svag acyklovir allopurinol mexiletin cimetidin ( H2-receptorantagonist ) koffein echinacea peginterferon alfa-2a teofyllin piperin verapamil (en icke- dihydropyridin kalciumkanalblockerare ) enligt UpToDate . FASS , en svensk nationell myndighet, tillskriver dock verapamil en stark CYP1A2-hämmare. zileuton Ospecificerad styrka : interferon ( antiviralt , antiseptiskt , antionkogent ) Mibefradil ( kalciumkanalblockerare ) Vissa livsmedel grapefruktjuice (dess bittra flavanon naringenin ) kummin gurkmeja isoniazid tetrahydropalmatin	Måttliga inducerare: tobak fenytoin rifampin ritonavir teriflunomid Ospecificerad styrka: Vissa livsmedel/örter: lakrits brassica broccoli brysselkål blomkål grillat kött insulin (vid diabetes ) metylkolantren ( cancerframkallande ) modafinil ( eugeroisk ) nafcillin ( beta-laktam antibiotikum ) beta-naftoflavon ( kemopreventiva ) Några protonpumpshämmare : omeprazol lansoprazol

Se även

• Cytokrom P450 oxidas

Vidare läsning

•   Meijerman I, Beijnen JH, Schellens JH (2006). "Ört-läkemedelsinteraktioner i onkologi: fokus på induktionsmekanismer". Onkologen . 11 (7): 742–52. doi : 10.1634/theoncologist.11-7-742 . PMID 16880233 .
•   Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR (dec 1998). "Molekylär genetik för den mänskliga cytokrom P450 monooxygenas superfamiljen". Xenobiotika . 28 (12): 1129–65. doi : 10.1080/004982598238868 . PMID 9890157 .
•   Landi MT, Sinha R, Lang NP, Kadlubar FF (1999). "Human cytokrom P4501A2". IARC Scientific Publications (148): 173–95. PMID 10493258 .
•   Ikeya K, Jaiswal AK, Owens RA, Jones JE, Nebert DW, Kimura S (sep 1989). "Human CYP1A2: sekvens, genstruktur, jämförelse med den ortologa genen från mus och råtta och skillnader i uttryck av lever 1A2 mRNA" . Molekylär endokrinologi . 3 (9): 1399-408. doi : 10.1210/mend-3-9-1399 . PMID 2575218 .
•    Butler MA, Iwasaki M, Guengerich FP, Kadlubar FF (okt 1989). "Humant cytokrom P-450PA (P-450IA2), fenacetin O-deetylas, är primärt ansvarig för leverns 3-demetylering av koffein och N-oxidation av cancerframkallande arylaminer" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 86 (20): 7696–700. Bibcode : 1989PNAS...86.7696B . doi : 10.1073/pnas.86.20.7696 . PMC 298137 . PMID 2813353 .
•   Quattrochi LC, Okino ST, Pendurthi UR, Tukey RH (okt 1985). "Kloning och isolering av humana cytokrom P-450 cDNA homologa med dioxin-inducerbara kanin-mRNA som kodar för P-450 4 och P-450 6". DNA . 4 (5): 395–400. doi : 10.1089/dna.1985.4.395 . PMID 3000715 .
•    Quattrochi LC, Pendurthi UR, Okino ST, Potenza C, Tukey RH (sep 1986). "Humant cytokrom P-450 4 mRNA och gen: del av en multigenfamilj som innehåller Alu-sekvenser i sitt mRNA" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 83 (18): 6731–5. Bibcode : 1986PNAS...83.6731Q . doi : 10.1073/pnas.83.18.6731 . PMC 386583 . PMID 3462722 .
•   Wrighton SA, Campanile C, Thomas PE, Maines SL, Watkins PB, Parker G, Mendez-Picon G, Haniu M, Shively JE, Levin W (april 1986). "Identifiering av ett humant levercytokrom P-450 homologt med det huvudsakliga isosafrolinducerbara cytokrom P-450 hos råtta". Molekylär farmakologi . 29 (4): 405–10. PMID 3517618 .
•    Jaiswal AK, Nebert DW, Gonzalez FJ (aug 1986). "Human P3(450): cDNA och fullständig aminosyrasekvens" . Nukleinsyraforskning . 14 (16): 6773–4. doi : 10.1093/nar/14.16.6773 . PMC 311685 . PMID 3755823 .
•   Eugster HP, Probst M, Würgler FE, Sengstag C (1993). "Koffein, östradiol och progesteron interagerar med humant CYP1A1 och CYP1A2. Bevis från cDNA-riktat uttryck i Saccharomyces cerevisiae". Läkemedelsmetabolism och disposition . 21 (1): 43–9. PMID 8095225 .
•   Schweikl H, Taylor JA, Kitareewan S, Linko P, Nagorney D, Goldstein JA (okt 1993). "Uttryck av CYP1A1- och CYP1A2-gener i mänsklig lever". Farmakogenetik . 3 (5): 239–49. doi : 10.1097/00008571-199310000-00003 . PMID 8287062 .
•   Yamazaki H, Inoue K, Mimura M, Oda Y, Guengerich FP, Shimada T (feb 1996). "7-etoxikumarin O-deetylering katalyserad av cytokromerna P450 1A2 och 2E1 i humana levermikrosomer". Biokemisk farmakologi . 51 (3): 313–9. doi : 10.1016/0006-2952(95)02178-7 . PMID 8573198 .
•   Hakkola J, Raunio H, Purkunen R, Pelkonen O, Saarikoski S, Cresteil T, Pasanen M (Jul 1996). "Detektion av cytokrom P450-genuttryck i human placenta under graviditetens första trimester". Biokemisk farmakologi . 52 (2): 379–83. doi : 10.1016/0006-2952(96)00216-X . PMID 8694864 .
•   Guengerich FP, Johnson WW (dec 1997). "Kinetik av järn-cytokrom P450-reduktion med NADPH-cytokrom P450-reduktas: snabb minskning av frånvaron av substrat och variationer mellan cytokrom P450-system". Biokemi . 36 (48): 14741–50. doi : 10.1021/bi9719399 . PMID 9398194 .
•    Wacke R, Kirchner A, Prall F, Nizze H, Schmidt W, Fischer U, Nitschke FP, Adam U, Fritz P, Belloc C, Drewelow B (maj 1998). "Uppreglering av cytokrom P450 1A2, 2C9 och 2E1 vid kronisk pankreatit". Bukspottkörteln . 16 (4): 521–8. doi : 10.1097/00006676-199805000-00011 . PMID 9598815 . S2CID 24670684 .
•   Macé K, Bowman ED, Vautravers P, Shields PG, Harris CC, Pfeifer AM (maj 1998). "Karakterisering av xenobiotisk-metaboliserande enzymuttryck i human bronkial slemhinna och perifera lungvävnader". European Journal of Cancer . 34 (6): 914–20. doi : 10.1016/S0959-8049(98)00034-3 . PMID 9797707 .
•   Huang JD, Guo WC, Lai MD, Guo YL, Lambert GH (januari 1999). "Detektion av en ny cytokrom P-450 1A2 polymorfism (F21L) på kinesiska". Läkemedelsmetabolism och disposition . 27 (1): 98–101. PMID 9884316 .
•   Tatemichi M, Nomura S, Ogura T, Sone H, Nagata H, Esumi H (aug 1999). "Mutagen aktivering av cancerframkallande ämnen i miljön genom mikrosomer av magslemhinnan med tarmmetaplasi". Cancerforskning . 59 (16): 3893–8. PMID 10463577 .

externa länkar

• Mänskligt CYP1A2- genomplacering och CYP1A2 -geninformationssida i UCSC Genome Browser .
• Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P05177 (Cytochrome P450 1A2) på PDBe-KB .

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .