IKBKG

"IP2" omdirigerar här. För internetpersonlighet, se Ice Poseidon . För måttet på linjäritet, se andra ordningens skärningspunkt .
IKBKG
Protein IKBKG PDB 2JVX.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, AMCBX1, FIP-3, FIP3, Fip3p, IKK-gamma, IMD33, IP, IP1, IP2, IPD2, NEMO, ZC2HC9, IKKAP1, IKKG, hämmare av kappa light polypeptid genförstärkare i B-celler, kinas gamma, inhibitor av kärnfaktor kappa B kinas subenhet gamma, EDAID1, hämmare av nukleär faktor kappa B kinas regulatorisk subenhet gamma
Externa IDs
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)
RefSeq (protein)
Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

NF-kappa-B essentiell modulator ( NEMO ) även känd som hämmare av nukleär faktor kappa-B kinas subenhet gamma (IKK-y) är ett protein som hos människor kodas av IKBKG - genen . NEMO är en subenhet av IκB- kinaskomplexet som aktiverar NF-KB . Den mänskliga genen för IKBKG finns på kromosom Xq28. Flera transkriptvarianter som kodar för olika isoformer har hittats för denna gen.

Fungera

Huvudartikel: IκB kinas

NEMO (IKK-γ) är den reglerande subenheten av hämmaren av IκB kinas (IKK) komplex, som aktiverar NF-KB vilket resulterar i aktivering av gener involverade i inflammation, immunitet, cellöverlevnad och andra vägar.

Klinisk signifikans

Mutationer i IKBKG-genen resulterar i incontinentia pigmenti , hypohidrotisk ektodermal dysplasi och flera andra typer av immunbrister.

Incontinentia Pigmenti (IP) är en X-kopplad dominant sjukdom som orsakas av en mutation i IKBKG-genen. Eftersom IKBKG hjälper till att aktivera NF-KB, som skyddar celler mot TNF-alfa- inducerad apoptos , gör brist på IKBKG (och därmed brist på aktivt NF-KB) celler mer benägna att apoptos.

Dessutom har NEMO visat sig spela en roll vid havandeskapsförgiftning och kan ge insikter i den genetiska etiologin för detta tillstånd. En ökad nivå av NEMO-genuttryck hittades i blodet hos gravida kvinnor med havandeskapsförgiftning och deras barn. En minskning av mRNA-nivåerna av total NEMO och transkripten 1A, 1B och 1C i moderkakor som härrör från preeklamptiska kvinnor kan dock vara huvudorsaken till intensifierad apoptos. Sanger-sekvensering har indikerat två distinkta variationer i 3' UTR-regionen av NEMO-genen hos preeklamtiska kvinnor (IKBKG:c.*368C>A och IKBKG:c.*402C>T). Förekomsten av en maternell TT-genotyp och antingen en TT-genotyp hos dottern eller T-allel hos sonen ökar risken för havandeskapsförgiftning med 2,59 gånger. Konfigurationen av dessa mödrar och foster genotyper (TT mor/TT dotter eller TT mor/T son) är också associerad med nivån av NEMO genuttryck.

NEMO-bristsyndrom är ett sällsynt genetiskt tillstånd relaterat till ett fel i IKBKG. Det drabbar främst män och har en mycket varierande uppsättning symtom och prognoser.

Som ett drogmål

Ett läkemedel som kallas NEMO Binding Domain (NBD) har designats för att hämma aktivering av NF-KB . NBD är en peptid som verkar genom att binda till den regulatoriska subenheten NEMO (IKK-y) och därigenom förhindra den från att binda subenheterna IKK-α och IKK-β och aktivera IKK-komplexet. I frånvaro av regulatorisk subenhet IKK-y är IKK-komplexet inaktivt, vilket förhindrar nedströms signaltransduktionskaskaden som leder till NF-KB-aktivering. Bindning av IKK-γ till IKK-α- och IKK-β-subenheter aktiverar IKK-komplexet, vilket leder till fosforylering av IκB-kinas , IκBα och frisättning av NF-κB-dimerer p105 och RELA för att translokera till kärnan och aktivera transkription av NF-κB-reagerande gener . I närvaro av NBD-peptiden förblir IKK-komplexet inaktivt och IκBα binder NF-KB-dimerer i cytoplasman som hämmar transkription av NF-KB-responsiva gener. Medan NF-KB-hämmande läkemedel tidigare har varit attraktiva för sjukdomar som kronisk inflammation och diabetes , har specifika cancerformer visat sig ha konstitutiv NF-KB-aktivitet. Avancerat B-cellslymfom (ABC), en subtyp av diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) har visat sig ha grundläggande och uppreglerad NF-KB-aktivitet. ABC-lymfom har också den lägsta överlevnaden jämfört med DLBCL-subtyper, Germinal Center B-cell- liknande och odefinierat typ 3-lymfom, vilket understryker det stora kliniska behovet av att definiera mål för cancerterapi. Noterbart riktar sig NBD-peptiden mot den inflammationsinducerade NF-KB-aktiveringsvägen och skonar skyddsfunktionerna av basal NF-KB-aktivitet, vilket möjliggör större terapeutiskt värde och färre oönskade biverkningar.

NBD- peptiden designades genom att identifiera aminosyrabindningssekvensen på IKK-α och IKK-β till vilka NEMO binder. En liten region på karboxylterminalen av IKK-α (L738-L743) och IKK-β (L737-L742) är väsentlig för en stabil interaktion med NEMO och för sammansättningen av det aktiva IKK-komplexet. Hädanefter kallas denna region NEMO-bindningsdomänen (NBD). NBD-peptiden består av regionen från T735 till E745 av IKK-β-subenheten fusionerad med en sekvens härledd från Antennapedia homeodomän som förmedlar membrantranslokation . Vidare vildtyp NBD-peptid visat sig dosberoende hämma interaktion av IKKB med NEMO jämfört med mutantkontroller . Dessutom undertrycktes NF-KB-aktivering i HeLa-celler efter inkubation med NBD-vildtypspeptider. Dessutom, för att bättre förstå den potentiella effekten av NBD-peptiden för att undertrycka inflammation, testades NBD-peptiden på kollageninducerade musmodeller av reumatoid artrit . Noterbart är avvikande NF-KB-aktivitet starkt förknippad med många aspekter av patologin för reumatoid artrit. Möss injicerade med vildtyp NBD-peptid visade endast svaga visuella tecken på tass- och ledsvullnad, medan möss injicerade med PBS eller mutanta NBD-kontrollpeptider utvecklade allvarlig ledinflammation. Dessutom visade analys av antalet osteoklaster närvarande i lederna av reumatoid artrit vara mer utbredd i möss behandlade med PBS eller den muterade NBD-peptiden jämfört med NBD-vildtypspeptiden. Märkligt nog observerades varken toxicitet eller dödlighet eller skada på njurar eller lever genomgående i musmodellstudierna.

Trots potentialen för NBD-peptid som ett livskraftigt NF-KB-hämmande läkemedel, uppstår nackdelar på grund av dess peptidform. Peptider som läkemedel saknar membranpermeabilitet, är dåligt oralt viabla och har generellt lägre metabolisk stabilitet än småmolekylära läkemedel. Därför kan NBD-peptiden inte vara en oralt tillgänglig förening och måste administreras antingen intravenöst eller via intraperitoneal injektion .

Interaktioner

IKBKG har visat sig interagera med:

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IKBKG&oldid=1139430957 "