Glid sträng felparning

Slipped strand mispairing ( SSM ), (även känd som replikationsglidning ), är en mutationsprocess som sker under DNA-replikation . Det involverar denaturering och förskjutning av DNA- strängarna, vilket resulterar i felparning av de komplementära baserna. Felparning av halkade strängar är en förklaring till uppkomsten och utvecklingen av repetitiva DNA-sekvenser .

Det är en form av mutation som leder till antingen en trinukleotid- eller dinukleotidexpansion, eller ibland sammandragning, under DNA-replikation . En glidningshändelse inträffar normalt när en sekvens av repetitiva nukleotider ( tandemupprepningar ) hittas vid replikationsstället. Tandemupprepningar är instabila regioner av genomet där frekventa insättningar och deletioner av nukleotider kan äga rum, vilket resulterar i genomomarrangemang. DNA-polymeras , det huvudsakliga enzymet för att katalysera polymerisationen av fria deoxiribonukleotider till en nybildad DNA-sträng, spelar en betydande roll i uppkomsten av denna mutation. När DNA-polymeras stöter på en direkt upprepning kan det genomgå en replikationsglidning.

Strängglidning kan också inträffa under DNA-syntessteget av DNA-reparationsprocesser . Inom DNA-trinukleotidupprepningssekvenser kan reparation av DNA-skada genom processer av homolog rekombination , icke-homolog ändsammanfogning , DNA-felparningsreparation eller basexcisionsreparation involvera felparning av strängglidning vilket leder till upprepad trinukleotidexpansion när reparationen är klar.

Missparning av halkade strängar har också visat sig fungera som en fasvariationsmekanism hos vissa bakterier.

Etapper

Slirning sker genom fem huvudstadier:

1. I det första steget möter DNA-polymeras den direkta upprepningen under replikationsprocessen.
2. Polymeraskomplexet avbryter replikationen och frigörs tillfälligt från mallsträngen.
3. Den nyligen syntetiserade strängen lossnar sedan från mallsträngen och parar sig med en annan direkt upprepning uppströms.
4. DNA-polymeras återmonterar sin position på mallsträngen och återupptar normal replikation, men under återmonteringen går polymeraskomplexet tillbaka och upprepar infogningen av deoxiribonukleotider som tidigare tillsattes. Detta resulterar i att vissa upprepningar som finns i mallsträngen replikeras två gånger in i dottersträngen. Detta utökar replikationsregionen med nyligen infogade nukleotider. Mallen och dottersträngen kan inte längre paras ihop korrekt.
5. Nukleotidexcisionsreparationsproteiner mobiliseras till detta område där ett troligt resultat är expansionen av nukleotider i mallsträngen medan det andra är frånvaron av nukleotider. Även om trinukleotidkontraktion är möjlig sker trinukleotidexpansion oftare.

Effekter

Tandemupprepningar (den huvudsakliga inverkan på glidreplikering) kan hittas i kodande och icke-kodande regioner. Om dessa upprepningar hittas i kodande regioner kan variationerna i polynukleotidsekvensen resultera i bildandet av onormala proteiner i eukaryoter. Många mänskliga sjukdomar har rapporterats vara förknippade med trinukleotidupprepade expansioner inklusive Huntingtons sjukdom . HD-genen finns i alla mänskliga genom. I händelse av att en glidningshändelse inträffar kan det ske en stor expansion i tandemupprepningarna av HD-genen. En individ som inte är drabbad av Huntingtons sjukdom kommer att ha 6-35 tandemupprepningar vid HD-lokuset. En drabbad individ kommer dock att ha 36-121 upprepningar närvarande. Utvidgningen av HD-lokuset resulterar i ett dysfunktionellt protein som leder till Huntingtons sjukdom.

Sjukdomsföreningar

Huntingtons sjukdom är normalt progressiv och resulterar i rörelse-, kognitiva och psykiatriska störningar. Dessa störningar kan leda till en allvarlig påverkan på en individs dagliga aktiviteter, vilket gör det svårt för korrekt kommunikation och självständiga åtgärder att äga rum. Replikationsglidning kan också leda till andra neurodegenerativa sjukdomar hos människor. Dessa inkluderar spinal och bulbar muskelatrofi (trinukleotidexpansion i AR-genen), dentatorubral–pallidoluysian atrofi (trinukleotidexpansion i DRPLA-genen), spinocerebellär ataxi typ 1 (trinukleotidexpansion i SCA1-genen), Machado-Josephs sjukdom (trinukleotidexpansion i SCA3-genen), myotonisk dystrofi (trinukleotidexpansion i DMPK-genen) och Friedreichs ataxi (en trinunkleotidexpansion i X25-genen). Därför leder replikationsglidning till en form av trinukleotidexpansion som resulterar i allvarliga förändringar av proteinstrukturen.

Självacceleration

SSM-händelser kan resultera i antingen infogningar eller borttagningar. Insättningar tros vara självaccelererande: när upprepningar växer längre, ökar sannolikheten för efterföljande felparningshändelser. Insättningar kan utöka enkla tandemupprepningar med en eller flera enheter. Vid långa upprepningar kan expansioner involvera två eller flera enheter. Till exempel, infogning av en enda upprepad enhet i GAGAGA utökar sekvensen till GAGAGAGA, medan insättning av två upprepade enheter i [GA] ₆ skulle producera [GA] ₈ . Genomiska regioner med en hög andel upprepade DNA-sekvenser ( tandemupprepningar , mikrosatelliter ) är benägna att strängglidning under DNA-replikation och DNA-reparation .

Trinukleotidupprepad expansion är en orsak till ett antal mänskliga sjukdomar inklusive fragilt X-syndrom , Huntingtons sjukdom , flera spinocerebellära ataxi , myotonisk dystrofi och Friedrich-ataxi .

Utveckling av olika intilliggande upprepningar

Kombinationen av SSM-händelser med punktmutation tros stå för utvecklingen av mer komplexa upprepade enheter. Mutationer följt av expansion skulle resultera i bildandet av nya typer av angränsande korta tandemupprepningsenheter . Till exempel kan en transversion ändra den enkla tvåbasupprepningen [GA] ₁₀ till [GA] ₄ GATA[GA] ₂ . Detta kan sedan utökas till [GA] ₄ [GATA] ₃ [GA] ₂ genom två efterföljande SSM-händelser. Enkla repetitiva DNA-sekvenser som innehåller en mängd närliggande korta tandemupprepningar observeras vanligtvis i icke-proteinkodande regioner av eukaryota genom .

Vidare läsning

•   Levinson, Gene (2020). Rethinking evolution: revolutionen som gömmer sig i sikte . World Scientific. ISBN 9781786347268 .