Kemorepulsion
Kemorepulsion är en cells riktningsrörelse bort från ett ämne. Av de två riktade varianterna av kemotaxi kemoattraktion studerats i mycket större utsträckning. Först nyligen har nyckelkomponenterna i den kemorepulsiva vägen klarlagts. Den exakta mekanismen undersöks fortfarande, och dess beståndsdelar undersöks för närvarande som troliga kandidater för immunterapier.
| Cellmigreringsordlista |
|---|
| • Kemotaxi Cellulärt svar på en miljösubstans med en riktningsrörelse. |
| • Kemokinesis Cellulärt svar på en miljösubstans med en slumpmässig, icke-vektoriell rörelse. |
| • Kemoattraktion Riktad cellrörelse mot ett ämne |
| • Kemorepulsion Riktad cellrörelse bort från ett ämne |
| • Kemokiner Utsöndrade cellsignalerande proteiner som kan inducera kemotaxi i närliggande celler. |
| • Immunorepulsion Den aktiva förflyttningen av immunceller bort från ett ämne |
Historia och etymologi
Mekanismen för kemorepulsionen av immunceller erkändes först av medicinska forskare vid Massachusetts General Hospital i Boston i början av 2002. Fenomenet kallades ursprungligen "omvänd kemotaxi " och senare "fugetaxis" (som härrör från de latinska orden fugere , att fly från; och taxibilar , rörelse). Under en tid användes orden omväxlande innan de nästan uteslutande ersattes av "kemorepulsion". Medan "kemorepulsion" gäller alla celltyper, tar termen "immunorepulsion" fart som en mer specifik term som endast gäller för hematopoetiska blodcellstyper som är involverade i immunsvar. Olika celltyper som termen "immunorepulsion" potentiellt skulle kunna tillämpas på inkluderar: Myeloida härstamningsceller ( monocyter , makrofager , neutrofiler , basofiler , eosinofiler , erytrocyter , blodplättar , dendritiska celler ) och lymfoida härstamningsceller ( T-celler , B-celler , NK-celler ).
Roll i fysiologiska processer
Kemorepulsionen av immunceller postulerades först a priori baserat på det etablerade migrationsbeteendet hos celler som påvisats i flera naturligt förekommande fysiologiska processer: utvecklingen av det centrala nervsystemet, etableringen av immunprivilegierade platser och tymisk emigration.
Centrala nervsystemets utveckling
Under utvecklingen av det centrala nervsystemet påverkar kemokinetiska medel lokaliseringen av neuronala celler genom att antingen attrahera eller stöta bort det växande axonet . Denna mekanism av kontextberoende dubbelriktad funktion fungerar som en värdefull modell av kemorepulsion som kan studeras in vivo . Dessutom finns det växande bevis för att kemorepulsion förmodligen är en nyckelmekanism som är involverad i regleringen av leukocyternas motilitet. Många av de kemorepellenter som påverkar migration av neuronala celler, inklusive netriner , semaforiner , slitsligander och efriner har nyligen varit inblandade i immuncellers motilitet. Till exempel har Slit-proteinet som förmedlar axonal kemorepulsion också visat sig hämma den riktade migrationen av leukocyter som svar på kemoattraktanter. Andra faktorer kan också ge kemopulsiva effekter på immunceller, och dessa hämmande effekter kan regleras av vävnadens mikromiljö.
Immunprivilegierade platser
Vissa kroppsvävnader kan tolerera antigener utan ett inflammatoriskt immunsvar. Immunprivilegier tros vara en evolutionär anpassning för att skydda de mest vitala sensoriska organen och reproduktionsstrukturerna som annars skulle försämras allvarligt under ett inflammatoriskt svar. Även om dessa platser ofta är fysiskt isolerade eller åtskilda från åtkomst av immunceller, finns det några funktionellt signifikanta egenskaper hos sådana miljöer som är unika och potentiellt kan replikeras för att hålla immunceller borta från målområden. Kända immunologiskt privilegierade platser inkluderar:
Egenskaper som är speciella för immunprivilegierade platser bör allvarligt övervägas när man undersöker kandidater för immunrepulsionsterapi. Dessa egenskaper inkluderar:
- Lågt uttryck av klassiska MHC klass IA-molekyler.
- Uttryck av immunregulatoriska icke-klassiska MHC klass IB-molekyler.
- Ökat uttryck av ytmolekyler som hämmar komplementaktivering .
- Lokal produktion av immunsuppressiva cytokiner , såsom TGF-β
- Närvaro av neuropeptider .
- Uttryck av Fas-ligand som kontrollerar inträdet av Fas-uttryckande lymfoida celler.
Tymus emigration
T-celler är en av de mest kritiska beståndsdelarna i det adaptiva immunsystemet på grund av deras förmåga att fortsätta utvecklas efter aktivering. För att förhindra för tidig anstiftning är det nödvändigt att T-celler mognar i en miljö som är helt isolerad från eventuella potentiellt aktiverande faktorer ( antigener , cytokiner , steroider , receptorantagonister , adhesionsmolekyler, etc.). Som ett resultat av detta bildas T-celler i benmärgen och vandrar därefter till cortex i tymus där de kan mogna i en antigenfri miljö. Tymus stöder differentieringen av flera distinkta T-cellsundergrupper som spelar unika roller i immunsystemet. Till exempel T-hjälparceller , T-cytotoxiska celler, T-minne och T-suppressorceller alla i tymus och måste lämna den för att tillhandahålla sina funktioner någon annanstans i kroppen under ett immunsvar. In vitro- modeller av T- lymfopoiesis -systemet har avslöjat att emigrationen av mogna T-celler sker som ett resultat av immunrepulsion bort från ett kemokinetiskt medel som genereras inifrån tymusorganet via en G-proteinkopplad receptor .
Roll i patologiska processer
Virus- och bakteriell immunundandragande
Patogener har utvecklat olika strategier för undanflykt för att motverka värdens mobilisering av immunceller, av vilka några är relevanta för immunrepulsion. Till exempel söker vissa mikrober aktivt upp och infekterar immunprivilegierade vävnader där immunsvaret inte är aktivt. Andra producerar immunmodulerande proteiner som stör värdens normala immunsystemsvar . Dessa proteiner fungerar genom att modulera värdens element:
- Komplementsystem och inflammatorisk respons
- Cytokinnätverk _
- Antigenbearbetnings- och presentationsväg
Historiskt har de aktiva platserna för immunmodulerande proteiner föreslagit relevanta mål för konventionella immunterapier. I det nuvarande paradigmet har dessa mål också potential för innovativa immunrepulsionsterapier.
Cancer immunundandragande
Cancerceller utnyttjar kemorepulsionen av immunceller för att undvika erkännande och förstörelse av immunceller. Utan ett riktat immunsvar kan cancercellerna föröka sig och till och med metastasera . Studier har genomförts för att undersöka vilka kemokiner som utsöndras av tumörer som tillåter dem att undvika svar så flitigt. En studie visade att högt uttryck av SDF-1 var ansvarigt för nedregleringen av MHC klass I- molekyler, vilket signifikant stör tumörantigenigenkänningen . Ytterligare undersökningar av hög SDF-1-aktivitet indikerar att tumörer så småningom etablerar ett immunprivilegierat ställe genom avstötning av tumörspecifika lymfocyter .
Potentiellt kliniskt relevanta cancerkemokiner inkluderar :
- IL-8 : Många cancerformer har visat sig producera och uttrycka IL-8. Bindning av IL-8 till CXCR1- och CXCR2- receptorer har associerats med tumöretablering .
- SDF-1 : Andra cancerformer uttrycker höga nivåer av SDF-1, vilket stimulerar tumörtillväxt och stör normal handel med immunceller.
Farmakologisk relevans
Inflammation
Inflammation är ett av immunsystemets första reaktioner på infektion eller irritation. Svaret stimuleras av kemiska faktorer som frigörs av skadade celler. Dessa kemiska faktorer inducerar alla associerade inflammatoriska symtom genom att sensibilisera smärtreceptorer, orsaka vasodilatation av blodkärlen vid platsen och attrahera fagocyter.
Neutrofiler är de första till scenen och triggar andra delar av immunsystemet genom att frigöra faktorer för att framkalla andra leukocyter och lymfocyter . Andra medfödda leukocyter inkluderar naturliga mördarceller , mastceller , eosinofiler , basofiler , makrofager och dendritiska celler . Dessa celler fungerar tillsammans genom att identifiera och eliminera patogener som kan orsaka infektion.
Som första responders har de medfödda immuncellerna inte råd att vara specifika och måste svara på främmande ämnen på ett generiskt sätt. Neutrofiler, till exempel, innehåller giftiga ämnen i sina granulat som dödar eller hindrar utvidgningen av patogener. Cellerna attackerar patogener genom att frigöra starka oxidationsmedel inklusive väteperoxid , fria syreradikaler och hypoklorit . Även om attacken är effektiv mot bakterier och svampar, kan responsen oavsiktligt orsaka allvarlig skada på den omgivande värdvävnaden. Felregleringen av medfödda immunceller spelar en nyckelroll vid promulgering av inflammatoriska tillstånd.
Kemorepulsion undersöks för närvarande som en praktisk terapi för att förebygga eller lösa oönskade inflammatoriska svar. Ett kemorepellent fungerar genom att förmedla kemiska signaler till immunceller som instruerar dem att lämna eller hålla sig borta från ett målområde eller vävnad för att återställa vävnaden till ett normalt tillstånd.
Transplantatavslag
Syftet med att använda kemorepulsionsterapi inom transplantationsmedicin är att åstadkomma hållbar, platsspecifik okänslighet för att förhindra avstötning av transplantat . Nuvarande terapier uppnår avstötningskontroll genom att urskillningslöst undertrycka immunsvaret. I detta tillvägagångssätt övervinns alla fördelar som uppnås med immunsuppression genom att patientens risk för dödliga, opportunistiska infektioner ökar . Om det är möjligt, skulle konstitutivt uttryck av kemorepellenter av donatorvävnaden skapa ett inducerbart immunprivilegierat ställe för allotransplantatet, och skulle vara en effektiv alternativ behandling för att förhindra transplantatavstötning.
Mekanism
Kemorepulsion aktiveras av samma gradientavkänningsförmåga som styr kemotaxi . Gradientsignalen från det kemokinetiska medlet tas emot genom specifika receptorer på cellytan och transduceras genom intracellulärt maskineri för att generera riktningssvaret. Cellen rör sig uppför en gradient av ett kemoattraherande medel eller nedåt en gradient av ett kemorepellent. Förutom axontillväxtkoner har modellorganismen Dictyostelium discoideum varit avgörande för att bestämma mekanismerna som medierar kemorepulsion och immunorepulsion. Mekanismerna för gradientavkänning och cellpolarisering i D. discoideum är anmärkningsvärt konserverade i mänskliga neutrofiler.
Dubbelriktade beslut
Leukocyter kan uppvisa aktiv kemorepulsion bort från en faktor som normalt anses stimulera kemoattraktion beroende på sammanhanget. Till exempel lymfocyter migrera bort från en hög koncentration av kemokin SDF-1 snarare än att attraheras av lägre koncentrationer av samma faktor. Liknande resultat har rapporterats för humana neutrofiler som kemokinet IL-8 .
- receptorbeläggning • •
- Riktningsbeslutet att röra sig mot eller bort från en kemokin verkar bestämmas av:
- • Cykliska nukleotidkoncentrationer •
- Intracellulär kinasaktivering Differentiell
Signalvägar
| Förkortningar Legend |
|---|
| • PI3K Fosfoinositide 3-kinas |
| • PLC Fosfolipas C |
| • cAMP Cyklisk adenosinmonofosfat, ett kemoatraherande medel |
| • 8CPT-cAMP 8-para-klorfenyltio, ett kemorepellent |
| • IP-3 Inositol trisfosfat |
| • P34 dInsfat (3,4 dInsfat ) Fosfatidylinositol (3,4,5)-trifosfat |
| • SDF-1 Stromalcellshärledd faktor 1 |
I både D. discoideum och mänskliga neutrofiler sker en omkastning av polariteten som uppstår när man konverterar från en kemoattraktion till ett kemorepulsionssvar. Bevisade kemotaximodeller har observerats med användning av cAMP- analoger. Under cAMP-medierad kemoattraktion aktiverar kemoattraktanten cAMP PI3K vid framkanten tillsammans med den lokaliserade aktiveringen av de små GTPaserna Rac och Cdc42 . Detta aktiverar i sin tur PLC vilket leder till generering av IP-3 , vilket resulterar i en förlust av PtdIns(4,5)P2 vid framkanten. Kemorepellent 8CPT-cAMP hämmar PLC-aktivitet och ökar därigenom Ptds(3,4,5)P3- ackumulering och aktivering av PTEN . På detta sätt vänder kemorepellanten polariteten hos PtdIns(3,4,5)P3- gradienten och inducerar kemorepulsion. Nya bevis implicerar också en roll för PI5K- och Rho- signalering under riktningsbeslut och migrering.
Inhibitorer
Användbara inhibitorer har undersökts i T-celler . Till exempel hämmas T-cellskemoatration till SDF-1 av tyrosinkinasinhibitorerna , genistein och herbimycin.