Daf-16
| DAF-16 | |
|---|---|
| Gen | DAF-16 |
| Protein | FOXO |
| Plats | Kromosom 1 |
| Placera | 175-268 |
| Organism | Caenorhabditis elegans |
DAF-16 är den enda ortologen i FOXO -familjen av transkriptionsfaktorer i nematoden Caenorhabditis elegans . Det är ansvarigt för att aktivera gener involverade i livslängd , lipogenes , värmechocköverlevnad och oxidativ stressrespons . Det skyddar också C.elegans under matbrist, vilket gör att det förvandlas till ett dvaleliknande tillstånd, känt som en Dauer . DAF-16 är anmärkningsvärt för att vara den primära transkriptionsfaktorn som krävs för den djupa livslängdsförlängning som observeras vid mutation av den insulinliknande receptorn DAF-2 . Genen har spelat en stor roll i forskningen om livslängd och insulinsignaleringsvägen eftersom den finns i C. elegans , en framgångsrik åldrande modellorganism.
Genetik
DAF-16 är en gen som bevaras över arter, med homologer som finns i C. elegans , människor , möss och Drosophila (fruktflugor). I C. elegans är DAF-16 belägen på kromosom 1 , vid position 175-268. Den består av 15 exoner . DAF-16 är också beläget nedströms om DAF-2, som signalerar i IIS- vägen. Mutanter i denna väg åldras långsammare och har en livslängd upp till dubbelt så lång som normalt. Ytterligare studier har visat att livslängdsförlängningen är beroende av DAF-16. Andra konsekvenser av mutationer i DAF-16-genen är oförmågan att bilda dauers.
FOXO (Forkhead box protein O)
DAF-16 kodar för FOXO (Forkhead box protein O), som binder till genpromotorer som innehåller sekvensen TTGTTTAC i sin regulatoriska region – detta är det DAF-16 bindande elementet (DBE). FOXO är involverad i insulin/IGF1-signalvägen (IIS) som påverkar livslängd , lipogenes , dauerbildning , värmechock och oxidativ stressrespons , genom att aktivera proteiner som MnSOD och Catalase . Uttryck av FOXO i tarmen leder normalt till livslängdssignalering. FOXO har visat sig ha en skyddande roll mot cancer , eftersom det reglerar och undertrycker gener involverade i tumörbildning . Det har också en skyddande roll mot muskeldystrofi . FOXO är också viktigt i embryonal utveckling , eftersom det främjar apoptos .
Insulinsignalering
Insulin och IGF1 är peptidhormoner som dikterar energifunktioner som glukos och lipidmetabolism . Signalvägen är evolutionärt bevarad och finns över arter . Signalering sker genom kinaser som PI3K för att producera fosfolipidprodukter som AKT . Detta orsakar nedströms fosforylering av mål såsom DAF-16 genom en fosforyleringskaskad , vilket blockerar nukleärt inträde. Därför leder en minskning av insulinsignalering i allmänhet till en ökning av FOXO-uttryck, eftersom DAF-16 inte längre hämmas av AKT. När det inte är fosforylerat är DAF-16 aktivt och närvarande i kärnan, så FOXO kan transkriberas och kan uppreglera produktionen av cirka 100 nyttiga proteiner som ökar livslängden.
Arter, vävnad, subcellulär distribution
C. elegans är den enda kända arten som innehåller DAF-16-genen, även om ortologer är bevarade över arter. DAF-16 kan lokaliseras till kärnan eller cytoplasman , beroende på resurser. Under näringsrika förhållanden DAF-2 och AKT-1/AKT-2 i insulinvägen inträde av DAF-16 till kärnan när den är fosforylerad . Men svält, värme och oxidativ stress hämmar fosforylering av AKT och tillåter lokalisering av DAF-16 till kärnan. DAF-16 sekvestreras i cytoplasman när det associeras med ftt-2 . Translokation till kärnan och translation av livslängdsgener sker efter att DAF-16 associeras med prmpt-1 Translokation till kärnan främjas också av jnk-1 vid värmestress och sek-1 vid oxidativ stress.
Uttryck
Isoform b och isoform c uttrycks i muskler , ektoderm , tarmen och nervceller . Isoform b uttrycks dessutom i svalget . Uttryck kan induceras av kininsyra .
Klinisk signifikans
Implikation i åldrande
DAF-16 är nödvändigt för dauerbildning och skyddet av C. elegans under svältperioder, eftersom DAF-16, DAF-18 och DAF-12 förlust-av-funktionsmutanter förlorar förmågan att bilda dauers. En studie från 2003 av Murphy et al. visade betydelsen av DAF-16 för livslängd, eftersom det uppreglerar gener som är involverade i livslängdsförlängning såsom stressresponsgener och nedreglerar specifika livsförkortande gener. Det har bevisats att telomerer har en implikation i åldringsprocessen , och hos C. elegans är den livslängdsförlängande effekten av långa telomerer beroende av DAF-16. DAF-2-mutationer mer än fördubblar livslängden för C. elegans , och denna effekt är beroende av aktiviteten hos DAF-16 eftersom den kodar för en medlem av hepatocytkärnfamiljen 3 (HNF3)/Forkhead-familjen av transkriptionsfaktorer .
C. elegans har länge använts i åldringsforskning. Även om DAF-16 ökar livslängden , förlänger behandling av C.elegans med resveratrol livslängden i en metod som är oberoende av DAF-16 och helt beroende av SIR2.1 .
Interaktioner
DAF-16 är känt för att interagera med:
Historia
1963 insåg Sydney Brenner att biologins framgång berodde på modellorganismer, och C. elegans har använts flitigt i forskningslaboratorier sedan dess. År 1998 sekvenserades genomet av C. elegans fullständigt och visade sig vara en 97 megabas genomisk sekvens bestående av 19 000 gener, med 40 % proteinprodukter som har signifikant matchning i andra organismer. DAF-generna DAF-2 och DAF-16 upptäcktes i Thomas och Ruvkuns labb, efter att ha isolerat dauer-konstitutiva ( DAF-c) mutanter och dauer-defekta mutanter (DAF-d) . Mutationer i DAF-2 och DAF-23 orsakade den dauer - konstitutiva fenotypen, genom aktivering av de dauer - defekta generna DAF-16 och DAF-18. Detta visade att DAF-2 och DAF-23 förhindrar dauer arrest genom att antagonisera DAF-16 och DAF-18
Anmärkningsvärda forskare involverade i den initiala och fortsatta karakteriseringen av DAF-16-associerade åldrandevägar: