TANK-bindande kinas 1

TBK1
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, Tbk1, 1200008B05Rik, AI462036, AW048562, NAK, T2K, FTDALS4, TANK-bindande kinas 1, IIAE8
Externa ID: n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

TBK1 (TANK-bindande kinas 1) är ett enzym med kinasaktivitet . Specifikt är det ett serin / treoninproteinkinas . Den kodas av TBK1 -genen hos människor. Detta kinas är främst känt för sin roll i medfödd immunitets antiviral respons. Men TBK1 reglerar också cellproliferation , apoptos , autofagi och antitumörimmunitet . Otillräcklig reglering av TBK1-aktivitet leder till autoimmuna , neurodegenerativa sjukdomar eller tumörbildning .

Struktur och reglering av verksamheten

TBK1 är ett icke-kanoniskt IKK-kinas som fosforylerar kärnfaktorn kB (NFkB). Den delar sekvenshomologi med kanonisk IKK.

N -terminalen av proteinet innehåller kinasdomänen ( region 9-309) och den ubiquitinliknande domänen (region 310-385). C -terminalen bildas av två spiralformade strukturer (region 407-713) som tillhandahåller en yta för homodimerisering .

Autofosforyleringen av serin 172, som kräver homodimerisering och ubiquitinylering av lysinerna 30 och 401 , är nödvändig för kinasaktivitet.

Engagemang i signalvägar

TBK1 är involverad i många signalvägar och bildar en nod mellan dem. Av denna anledning är reglering av dess inblandning i individuella signalvägar nödvändig. Detta tillhandahålls av adapterproteiner som interagerar med dimeriseringsdomänen av TBK1 för att bestämma dess placering och tillgång till substrat . Bindning till TANK leder till lokalisering till den perinukleära regionen och fosforylering av substrat som krävs för efterföljande produktion av typ I- interferoner (IFN-I). Däremot leder bindning till NAP1 och SINTBAD till lokalisering i cytoplasman och involvering i autofagi . Ett annat adapterprotein som bestämmer platsen för TBK1 är TAPE. TAPE riktar TBK1 till endolysosomer .

Ett nyckelintresse för TBK1 beror på dess roll i medfödd immunitet , särskilt i antivirala svar. TBK1 är redundant med IKK $\epsilon$ , men TBK1 verkar spela en viktigare roll. Efter att ha utlöst antiviral signalering genom PRR ( mönsterigenkänningsreceptorer ), aktiveras TBK1. Därefter fosforylerar den transkriptionsfaktorn IRF3 , som translokeras till kärnan , och främjar produktionen av IFN-I.

Som en icke-kanonisk IKK är TBK1 också involverad i den icke-kanoniska NFkB- vägen. Det fosforylerar p100/NF-KB2 , som därefter bearbetas i proteasomen och frisätts som en p52 -subenhet. Denna subenhet dimeriserar med RelB och förmedlar genuttryck .

I den kanoniska NFkB-vägen hämmas NF-kappa-B (NFKB)-komplexet av proteiner av I-kappa-B ( IKB )-proteiner, som inaktiverar NFKB genom att fånga det i cytoplasman . Fosforylering av serinrester på IKB-proteinerna av IKB-kinaser markerar dem för destruktion via ubiquitineringsvägen, vilket möjliggör aktivering och nukleär translokation av NFKB-komplexet. Proteinet som kodas av denna gen liknar IKB-kinaser och kan förmedla NFkB-aktivering som svar på vissa tillväxtfaktorer .

TBK1 främjar autofagi involverad i patogen och mitokondriell clearance. TBK1 fosforylerar autofagireceptorer och komponenter i autofagiapparaten. Dessutom är TBK1 också involverad i regleringen av cellproliferation , apoptos och glukosmetabolism .

Interaktioner

TANK-bindande kinas 1 har visats interagera med:

• NCK1 ,
• TANK ,
• TRAF2 och
• TBKBP1 aka SINTBAD

Transkriptionsfaktorer som aktiveras vid TBK1-aktivering inkluderar IRF3 , IRF7 och ZEB1 .

Klinisk signifikans

Avreglering av TBK1-aktivitet och mutationer i detta protein är associerade med många sjukdomar. På grund av TBK1:s roll i cellöverlevnad är avreglering av dess aktivitet associerad med tumörogenes . Det finns också många autoimmuna (t.ex. reumatoid artrit , sympatisk lupus ), neurodegenerativa (t.ex. amyotrofisk lateralskleros ) och infantila (t.ex. herpesviral encefalit ) sjukdomar.

Förlusten av TBK1 orsakar embryonal dödlighet hos möss.

Hämning av IκB-kinas (IKK) och IKK-relaterade kinaser, IKBKE (IKKε) och TANK-bindande kinas 1 (TBK1), har undersökts som ett terapeutiskt alternativ för behandling av inflammatoriska sjukdomar och cancer , och ett sätt att övervinna resistens mot cancer immunterapi .

Se även

• CGAS–STING cytosolisk DNA-avkänningsväg

Vidare läsning

•   Chou MM, Hanafusa H (mars 1995). "En ny ligand för SH3-domäner. Nck-adapterproteinet binder till ett serin/treoninkinas via en SH3-domän" . Journal of Biological Chemistry . 270 (13): 7359–7364. doi : 10.1074/jbc.270.13.7359 . PMID 7706279 .
•    Chen ZJ, förälder L, Maniatis T (mars 1996). "Platsspecifik fosforylering av IkappaBalpha genom en ny ubiquitination-beroende proteinkinasaktivitet" . Cell . 84 (6): 853–862. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81064-8 . PMID 8601309 . S2CID 112412 .
•   Zandi E, Chen Y, Karin M (augusti 1998). "Direkt fosforylering av IkappaB av IKKalpha och IKKbeta: diskriminering mellan fritt och NF-kappaB-bundet substrat". Vetenskap . 281 (5381): 1360–1363. doi : 10.1126/science.281.5381.1360 . PMID 9721103 .
•    Bonnard M, Mirtsos C, Suzuki S, Graham K, Huang J, Ng M, et al. (september 2000). "Brist på T2K leder till apoptotisk leverdegeneration och försämrad NF-kappaB-beroende gentranskription" . EMBO Journal . 19 (18): 4976–4985. doi : 10.1093/emboj/19.18.4976 . PMC 314216 . PMID 10990461 .
•   Kishore N, Huynh QK, Mathialagan S, Hall T, Rouw S, Creely D, et al. (april 2002). "IKK-i och TBK-1 är enzymatiskt skilda från det homologa enzymet IKK-2: jämförande analys av rekombinant humant IKK-i, TBK-1 och IKK-2" . Journal of Biological Chemistry . 277 (16): 13840–13847. doi : 10.1074/jbc.M110474200 . PMID 11839743 .
•   Chariot A, Leonardi A, Muller J, Bonif M, Brown K, Siebenlist U (oktober 2002). "Association av adapter TANK med I kappa B kinas (IKK) regulator NEMO förbinder IKK-komplex med IKK epsilon och TBK1 kinaser" . Journal of Biological Chemistry . 277 (40): 37029–37036. doi : 10.1074/jbc.M205069200 . PMID 12133833 .
•   Li SF, Fujita F, Hirai M, Lu R, Niida H, Nakanishi M (januari 2003). "Genomisk struktur och karakterisering av promotorregionen för den humana NAK-genen". Gene . 304 : 57–64. doi : 10.1016/S0378-1119(02)01179-4 . PMID 12568715 .
•    Fitzgerald KA, McWhirter SM, Faia KL, Rowe DC, Latz E, Golenbock DT, et al. (maj 2003). "IKKepsilon och TBK1 är viktiga komponenter i IRF3-signalvägen". Nature Immunology . 4 (5): 491–496. doi : 10.1038/ni921 . PMID 12692549 . S2CID 19867234 .
•    Sharma S, tenOever BR, Grandvaux N, Zhou GP, Lin R, Hiscott J (maj 2003). "Utlöser det antivirala interferonsvaret genom en IKK-relaterad väg". Vetenskap . 300 (5622): 1148–1151. Bibcode : 2003Sci...300.1148S . doi : 10.1126/science.1081315 . PMID 12702806 . S2CID 42641584 .
•   Matsuda A, Suzuki Y, Honda G, Muramatsu S, Matsuzaki O, Nagano Y, et al. (maj 2003). "Storskalig identifiering och karakterisering av mänskliga gener som aktiverar NF-kappaB och MAPK signalvägar" . Onkogen . 22 (21): 3307–3318. doi : 10.1038/sj.onc.1206406 . PMID 12761501 .
•   Sato S, Sugiyama M, Yamamoto M, Watanabe Y, Kawai T, Takeda K, Akira S (oktober 2003). "Toll/IL-1-receptordomän-innehållande adapter som inducerar IFN-beta (TRIF) associerar med TNF-receptor-associerad faktor 6 och TANK-bindande kinas 1, och aktiverar två distinkta transkriptionsfaktorer, NF-kappa B och IFN-regulatorisk faktor- 3, i Toll-liknande receptorsignalering" . Journal of Immunology . 171 (8): 4304–4310. doi : 10.4049/jimmunol.171.8.4304 . PMID 14530355 .
•    Fujita F, Taniguchi Y, Kato T, Narita Y, Furuya A, Ogawa T, et al. (november 2003). "Identifiering av NAP1, en regulatorisk subenhet av IkappaB-kinasrelaterade kinaser som potentierar NF-kappaB-signalering" . Molekylär och cellulär biologi . 23 (21): 7780–7793. doi : 10.1128/MCB.23.21.7780-7793.2003 . PMC 207563 . PMID 14560022 .
•    Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, et al. (februari 2004). "En fysisk och funktionell karta över den mänskliga TNF-alfa/NF-kappa B-signaltransduktionsvägen". Naturens cellbiologi . 6 (2): 97–105. doi : 10.1038/ncb1086 . PMID 14743216 . S2CID 11683986 .
•    tenOever BR, Sharma S, Zou W, Sun Q, Grandvaux N, Julkunen I, et al. (oktober 2004). "Aktivering av TBK1 och IKKvarepsilon kinaser genom vesikulär stomatitvirusinfektion och rollen av viralt ribonukleoprotein i utvecklingen av interferon antiviral immunitet" . Journal of Virology . 78 (19): 10636–10649. doi : 10.1128/JVI.78.19.10636-10649.2004 . PMC 516426 . PMID 15367631 .
•   Kuai J, Wooters J, Hall JP, Rao VR, Nickbarg E, Li B, et al. (december 2004). "NAK rekryteras till TNFR1-komplexet på ett TNFalfa-beroende sätt och förmedlar produktionen av RANTES: identifiering av endogena TNFR-interagerande proteiner genom ett proteomiskt tillvägagångssätt" . Journal of Biological Chemistry . 279 (51): 53266–53271. doi : 10.1074/jbc.M411037200 . PMID 15485837 .
•   Buss H, Dörrie A, Schmitz ML, Hoffmann E, Resch K, Kracht M (december 2004). "Konstitutiv och interleukin-1-inducerbar fosforylering av p65 NF-KB vid serin 536 förmedlas av flera proteinkinaser inklusive IκB kinas IKK-α, IKK-β, IKK-ε, TRAF-familjemedlemsassocierat (TANK)-bindande kinas 1 (TBK1), och ett okänt kinas och kopplar p65 till TATA-bindande protein-associerad faktor II31-medierad interleukin-8-transkription" . Journal of Biological Chemistry . 279 (53): 55633–55643. doi : 10.1074/jbc.M409825200 . PMID 15489227 .