PIM1

PIM1
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, PIM, Pim-1 proto-onkogen, serin/treoninkinas
Externa ID :n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Proto-onkogen serin/treonin-proteinkinas Pim-1 är ett enzym som hos människor kodas av PIM1 -genen .

Pim-1 är en proto-onkogen som kodar för serin/treoninkinaset med samma namn. Pim-1-onkogenen beskrevs först i relation till murina T-cellslymfom , eftersom det var det locus som oftast aktiverades av Moloney murina leukemivirus . Därefter har onkogenen varit inblandad i flera humana cancerformer, inklusive prostatacancer , akut myeloid leukemi och andra hematopoetiska maligniteter. Primärt uttryckt i mjälte, tymus, benmärg, prostata, orala epitelceller , hippocampus och fetala leverceller, har Pim-1 också visat sig vara starkt uttryckt i cellkulturer isolerade från mänskliga tumörer. Pim-1 är huvudsakligen involverad i cellcykelprogression , apoptos och transkriptionell aktivering, såväl som mer allmänna signaltransduktionsvägar . Pim-1:s roll i onkogen signalering har lett till att det har blivit ett brett studerat mål inom cancerforskning, med många läkemedelskandidater under utredning som riktar sig mot det.

Gen

Lokaliserad på kromosom 6 (6p21.2), omfattar genen 5Kb DNA, inklusive 6 exoner och 5 introner. Uttryck av Pim-1 har visat sig regleras av JAK/STAT-vägen . Direkt bindning av transkriptionsfaktorerna STAT3 och STAT5 till Pim-1- promotorn resulterar i transkription av Pim-1. Pim-1-genen har visat sig vara konserverad hos hundar, kor, möss, råttor, zebrafiskar och C. elegans . Pim-1-brist möss har visat sig vara fenotypiskt normala, vilket indikerar att det finns redundans i funktionen av detta kinas. Faktum är att sekvenshomologisökningar har visat att två andra Pim-1-liknande kinaser, Pim-2 och Pim-3, är strukturellt och funktionellt lika. Pim-1-genen som kodar för har flera translationsinitieringsställen, vilket resulterar i två proteiner på 34 och 44kD.

Proteinstruktur

Människan, murin och råtta Pim-1 innehåller 313 aminosyror och har en aminosyraidentitet på 94–97 %. Det aktiva stället för proteinet, som sträcker sig från aminosyrorna 38-290, är ​​sammansatt av flera konserverade motiv, inklusive ett glycinloopmotiv, ett fosfatbindningsställe och ett protonacceptorställe. Modifiering av proteinet vid aminosyra 67 (lysin till metionin) resulterar i inaktivering av kinaset.

Aktivering och stabilisering

Pim-1 är främst involverad i cytokinsignalering och har varit inblandad i många signaltransduktionsvägar . Eftersom Pim-1-transkription initieras av STAT3 och STAT5, regleras dess produktion av cytokinerna som reglerar STAT-vägen, eller STAT-faktorer. Dessa inkluderar interleukiner (IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL12, IL-15), prolaktin, TNFa, EGF och IFNy , bland andra . Pim-1 själv kan binda till negativa regulatorer av JAK/STAT-vägen, vilket resulterar i en negativ återkopplingsslinga.

Även om lite är känt om de post-transkriptionella modifieringarna av Pim-1, har det antagits att Hsp90 är ansvarig för veckningen och stabiliseringen av Pim-1, även om den exakta mekanismen ännu inte har upptäckts. Dessutom har serin/treoninfosfatas PP2 visats bryta ned Pim-1.

Interaktioner

PIM1 har visat sig interagera med:

• CBX3 ,
• CDC25A ,
• Värmechockprotein 90kDa alfa (cytosoliskt), medlem A1 ,
• NFATC1 ,
• Nukleär mitotisk apparat protein 1 ,
• P21 ,
• SND1 och
• RELA .

Andra kända substrat/bindningspartner för Pim-1 inkluderar proteiner involverade i transkriptionsreglering (nukleärt adapterprotein p100 , HP-1 , PAP-1 och TRAF2 / SNX6 ) och reglering av JAK/STAT-vägen ( SOCS1 och SOCS3 ). Dessutom har Pim-1 visat sig vara en kofaktor för c-Myc , en transkriptionsfaktor som tros reglera 15 % av alla gener, och deras synergi har varit i prostatatumörbildning.

Pim-1 kan fosforylera många mål, inklusive sig själv. Många av dess mål är involverade i cellcykelreglering .

Aktiveras

• Cdc25C (G ₁ /S positiv regulator): Aktivering resulterar i ökad G ₁ → S
• Cdc25C (G ₂ /M positiv regulator): Aktivering resulterar i ökad G ₂ → M

Inaktiverar

• Dåligt (Pro-apoptotiskt protein): Deaktivering resulterar i ökad cellöverlevnad
• CKI (G1/S negativ regulator): Deaktivering resulterar i ökad G ₁ → S
• C-TAK1 (Cdc25C-hämmare): Deaktivering resulterar i ökad G ₂ → M

Kliniska implikationer

Pim-1 är direkt involverad i regleringen av cellcykelprogression och apoptos, och har varit inblandad i många cancerformer inklusive prostatacancer, Burkitts lymfom och oral cancer, såväl som många hematopoetiska lymfom. Enkelnukleotidpolymorfismer i Pim-1-genen har associerats med ökad risk för lungcancer hos koreanska patienter, och har även hittats i diffusa storcelliga lymfom. Förutom att visa användbar aktivitet mot en rad cancerformer, har PIM-kinashämmare också föreslagits som möjliga behandlingar för Alzheimers sjukdom . PIM-uttryck är tillräckligt för att driva resistens mot anti-angiogena medel i prostata- och koloncancermodeller, även om mekanismen inte är helt klarlagd. Det har föreslagits att ett målinriktat terapeutiskt tillvägagångssätt för hämning av Pim-1 i cancer kan vara att föredra, med föreslagna sammål inklusive PI3K-vägen och mer. PIM1-uttryck visade sig vara förhöjt under åldrande och bidra till utvecklingen av lungfibros.

Inhibitorer

Ett stort antal småmolekylära hämmare av PIM1 har utvecklats. Resultaten från kliniska prövningar har hittills visat lovande anti-canceraktivitet, men biverkningar på grund av otillräcklig selektivitet har visat sig problematiska och forskning fortsätter att hitta mer potenta och selektiva hämmare för detta mål.

Exempel

• AZD1208
• LGH447
• SGI-1776,
• TP-3654

Vidare läsning

•   Ragoussis J, Senger G, Mockridge I, Sanseau P, Ruddy S, Dudley K, Sheer D, Trowsdale J (november 1992). "En testikeluttryckt Zn-fingergen (ZNF76) i human 6p21.3 centromerisk till MHC är nära kopplad till den humana homologen av t-komplexgenen tcp-11". Genomik . 14 (3): 673–9. doi : 10.1016/S0888-7543(05)80167-3 . PMID 1427894 .
•    Saris CJ, Domen J, Berns A (mars 1991). "Pim-1-onkogenen kodar för två relaterade protein-serin/treoninkinaser genom alternativ initiering vid AUG och CUG" . EMBO Journal . 10 (3): 655–64. doi : 10.1002/j.1460-2075.1991.tb07994.x . PMC 452698 . PMID 1825810 .
•   Reeves R, Spies GA, Kiefer M, Barr PJ, Power M (juni 1990). "Primär struktur av den förmodade mänskliga onkogenen, pim-1". Gene . 90 (2): 303–7. doi : 10.1016/0378-1119(90)90195-W . PMID 2205533 .
•    Amson R, Sigaux F, Przedborski S, Flandrin G, Givol D, Telerman A (november 1989). "Den humana protoonkogenprodukten p33pim uttrycks under fosterhematopoiesis och vid olika leukemier. " Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 86 (22): 8857–61. doi : 10.1073/pnas.86.22.8857 . PMC 298389 . PMID 2682662 .
•    Telerman A, Amson R, Zakut-Houri R, Givol D (april 1988). "Identifiering av den humana pim-1-genprodukten som ett 33-kilodalton cytoplasmatiskt protein med tyrosinkinasaktivitet" . Molekylär och cellulär biologi . 8 (4): 1498–503. doi : 10.1128/mcb.8.4.1498 . PMC 363308 . PMID 2837645 .
•    Meeker TC, Nagarajan L, ar-Rushdi A, Croce CM (oktober 1987). "Kloning och karakterisering av den humana PIM-1-genen: en förmodad onkogen relaterad till proteinkinaserna". Journal of Cellular Biochemistry . 35 (2): 105–12. doi : 10.1002/jcb.240350204 . PMID 3429489 . S2CID 43495337 .
•   Zakut-Houri R, Hazum S, Givol D, Telerman A (1987). "cDNA-sekvensen och genanalysen av den mänskliga pim-onkogenen". Gene . 54 (1): 105–11. doi : 10.1016/0378-1119(87)90352-0 . PMID 3475233 .
•   Leverson JD, Koskinen PJ, Orrico FC, Rainio EM, Jalkanen KJ, Dash AB, Eisenman RN, Ness SA (oktober 1998). "Pim-1 kinas och p100 samarbetar för att förbättra c-Myb-aktiviteten" . Molekylär cell . 2 (4): 417–25. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80141-0 . PMID 9809063 .
•   Mochizuki T, Kitanaka C, Noguchi K, Muramatsu T, Asai A, Kuchino Y (juni 1999). "Fysiska och funktionella interaktioner mellan Pim-1-kinas och Cdc25A-fosfatas. Konsekvenser för den Pim-1-medierade aktiveringen av c-Myc-signalvägen" . Journal of Biological Chemistry . 274 (26): 18659–66. doi : 10.1074/jbc.274.26.18659 . PMID 10373478 .
•    Koike N, Maita H, Taira T, Ariga H, Iguchi-Ariga SM (februari 2000). "Identifiering av heterokromatinprotein 1 (HP1) som ett fosforyleringsmål av Pim-1-kinas och effekten av fosforylering på den transkriptionella repressionsfunktionen hos HP1(1)" . FEBS Bokstäver . 467 (1): 17–21. doi : 10.1016/S0014-5793(00)01105-4 . PMID 10664448 . S2CID 29392124 .
•   Maita H, Harada Y, Nagakubo D, Kitaura H, Ikeda M, Tamai K, Takahashi K, Ariga H, Iguchi-Ariga SM (augusti 2000). "PAP-1, ett nytt målprotein för fosforylering av pim-1 kinas" . European Journal of Biochemistry . 267 (16): 5168–78. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01585.x . PMID 10931201 .
•   Mizuno K, Shirogane T, Shinohara A, Iwamatsu A, Hibi M, Hirano T (mars 2001). "Reglering av Pim-1 av Hsp90". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 281 (3): 663–9. doi : 10.1006/bbrc.2001.4405 . PMID 11237709 .
•   Parks WT, Frank DB, Huff C, Renfrew Haft C, Martin J, Meng X, de Caestecker MP, McNally JG, Reddi A, Taylor SI, Roberts AB, Wang T, Lechleider RJ (juni 2001). "Sortering av nexin 6, en ny SNX, interagerar med den transformerande tillväxtfaktor-beta-familjen av receptorserin-treoninkinaser" . Journal of Biological Chemistry . 276 (22): 19332–9. doi : 10.1074/jbc.M100606200 . PMID 11279102 .
•   Wang Z, Bhattacharya N, Meyer MK, Seimiya H, Tsuruo T, Tonani JA, Magnuson NS (juni 2001). "Pim-1 reglerar negativt aktiviteten av PTP-U2S fosfatas och påverkar terminal differentiering och apoptos av monoblastoid leukemiceller". Arkiv för biokemi och biofysik . 390 (1): 9–18. doi : 10.1006/abbi.2001.2370 . PMID 11368509 .
•    Pasqualucci L, Neumeister P, Goossens T, Nanjangud G, Chaganti RS, Küppers R, Dalla-Favera R (juli 2001). "Hypermutation av flera proto-onkogener i B-cells diffusa storcelliga lymfom". Naturen . 412 (6844): 341–6. doi : 10.1038/35085588 . PMID 11460166 . S2CID 4373198 .
•    Ishibashi Y, Maita H, Yano M, Koike N, Tamai K, Ariga H, Iguchi-Ariga SM (september 2001). "Pim-1 translokerar sortering av nexin 6/TRAF4-associerad faktor 2 från cytoplasma till kärna" . FEBS Bokstäver . 506 (1): 33–8. doi : 10.1016/S0014-5793(01)02881-2 . PMID 11591366 . S2CID 40248629 .
•   Rainio EM, Sandholm J, Koskinen PJ (februari 2002). "Bakkant: Transkriptionell aktivitet av NFATc1 förstärks av Pim-1-kinaset" . Journal of Immunology . 168 (4): 1524–7. doi : 10.4049/jimmunol.168.4.1524 . PMID 11823475 .
•   Nieborowska-Skorska M, Hoser G, Kossev P, Wasik MA, Skorski T (juni 2002). "Komplementära funktioner av det antiapoptotiska proteinet A1 och serin/treoninkinas pim-1 i den BCR/ABL-medierade leukemogenesen". Blod . 99 (12): 4531–9. doi : 10.1182/blod.V99.12.4531 . PMID 12036885 .
•    Bhattacharya N, Wang Z, Davitt C, McKenzie IF, Xing PX, Magnuson NS (juli 2002). "Pim-1 associerar med proteinkomplex som är nödvändiga för mitos". Kromosom . 111 (2): 80–95. doi : 10.1007/s00412-002-0192-6 . PMID 12111331 . S2CID 26016943 .