PRDM1

PRDM1
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, BLIMP1, PRDI-BF1, PR-domän 1, PR/SET-domän 1
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

PR-domän zinkfingerprotein 1 , eller B-lymfocyt-inducerat mognadsprotein-1 ( BLIMP-1 ), är ett protein hos människor som kodas av genen PRDM1 som finns på kromosom 6q21. BLIMP-1 anses vara en "mästarregulator" av hematopoetiska stamceller och spelar en avgörande roll i utvecklingen av plasma B-celler , T-celler , dendritiska celler (DC) , makrofager och osteoklaster . Pattern Recognition Receptors (PRR) kan aktivera BLIMP-1, både som ett direkt mål och genom nedströmsaktivering. BLIMP-1 är en transkriptionsfaktor som utlöser uttryck av många nedströms signaleringskaskader. Som en finjusterad och kontextuell reostat av immunsystemet, upp- eller nedreglerar BLIMP-1 immunsvar beroende på de exakta scenarierna. BLIMP-1 uttrycks i hög grad i utmattade T-celler – kloner av dysfunktionella T-celler med nedsatt funktion på grund av kroniskt immunsvar mot cancer, virusinfektioner eller organtransplantationer.

Fungera

The regulatory role of BLIMP-1/PRDM1 on immunocytokines and hematopoietic cells.
PRDM1/BLIMP-1 är en master transkriptionsfaktor som reglerar nedströms cytokiner. Det aktiveras av TLR:er och IRF-4 och är avgörande vid differentiering av T-celler, B-celler och myeloidceller.

Som en potent repressor av beta-interferon (IFN-β) , tävlar BLIMP-1 om bindningsställen för interferonregulatoriska faktorer (IRF) i IFN-β-promotom på grund av dess sekvenslikhet med IRF1 och IRF2. BLIMP-1 kyler dock ner och aktiverar immunsvar på ett mycket kontextuellt sätt. BLIMP-1 undertrycker NFκB / TNF-R- repressorn NLRP12 , vilket indirekt aktiverar immunsvaret. BLIMP-1-uttryck uppregleras också av farosignaler från dubbelsträngat RNA (specifikt för virus), lipopolysackarider (specifika för gramnegativa bakterier ), ometylerat CpG-DNA (rikligt i bakteriegenom) och cancerinflammation via Toll-liknande receptor ( TLR)3 , TLR-4 , TLR-9 respektive STAT- signalering.

Det ökade uttrycket av BLIMP-1-proteinet i B-lymfocyter , T-lymfocyter , NK-celler och andra immunsystemceller leder till ett immunsvar genom proliferation och differentiering av antikroppsutsöndrande plasmaceller . I en monocytisk cellinje kan överuttryck av BLIMP-1 leda till differentiering till mogna makrofager . BLIMP-1 spelar också en roll i osteoklastogenes såväl som i moduleringen av dendritiska celler . Andra celler i immunsystemet såsom humana perifera blodmonocyter och granulocyter uttrycker också BLIMP-1.

Som en transkriptionell repressor har BLIMP-1 en avgörande roll i grunden för musens könscellslinje , eftersom dess störning orsakar ett blockering tidigt i processen för bildning av primordial könscell. BLIMP-1-defekta mutanta embryon bildar ett tätt kluster av cirka 20 primordiala könscellsliknande celler, som misslyckas med att visa den karakteristiska migrationen, proliferationen och konsekventa förtrycket av homeobox -gener som normalt åtföljer specifikation av primordiala könsceller. BLIMP-1 uttrycks brett i stamceller från embryon under utveckling. De genetiska linjespårningsexperimenten indikerar att de BLIMP-1-positiva cellerna som härrör från de proximala bakre epiblastcellerna verkligen är de härstamningsbegränsade primordiala könscellsprekursorerna.

B-cellsutveckling

BLIMP-1 är en viktig regulator av plasmacellsdifferentiering. Under utvecklingen av B-celler kan en B-cell antingen differentiera till en kortlivad plasmacell eller till en B-cell i könscentrum efter att ha fått korrekt aktivering och samstimulering. BLIMP-1 fungerar som en mastergen som reglerar det transkriptionella nätverket som reglerar B-cellsterminaldifferentiering. Förutom naiva och minnes-B-celler uttrycker alla antikroppsutsöndrande celler BLIMP-1 oavsett deras lokalisering och differentieringshistorik. BLIMP-1 initierar direkt ovikt proteinsvar (UPR) genom att aktivera Ire1, Xbp1 och Atf6 , vilket tillåter plasma B -cellerna att producera stora mängder antikroppar. BLIMP-1-uttryck kontrolleras noggrant: uttrycket av BLIMP-1 är lågt eller omöjligt att detektera i primära B-celler och endast uppreglerat i plasmablaster och plasmaceller. BLIMP-1 är ett direkt transkriptionellt mål för IRF-4, vilket också är nödvändigt för B-cellsdifferentiering. Det förtida uttrycket av BLIMP-1 i primära B-celler resulterar i celldöd, så endast celler som är redo att initiera transkription driven av BLIMP-1 kan överleva och differentiera. Men utan BLIMP-1 kan prolifererande B-celler inte differentiera sig till plasmaceller, vilket resulterar i kraftig minskning av produktionen av alla isotyper av immunglobulin.

T-cellsutveckling

BLIMP-1 främjar naiva T-celler att differentiera till T-hjälpar (Th) 2-linje, samtidigt som differentieringen till Th1, Th17 och follikulär Th. BLIMP-1 krävs också för differentiering av cytotoxiska T-celler . Specifikt beror uttrycket av granzym B (en källa till cytotoxicitet) i Tc på närvaron av BLIMP-1 och interleukin-2 ( IL-2 ) cytokin.

BLIMP-1 är en gatekeeper för T-cellsaktivering och spelar en nyckelroll för att upprätthålla normal T- cellshomeostas . BLIMP-1-brist leder till höga antal aktiverade T-hjälparceller och allvarliga autoimmuna sjukdomar hos laboratoriemöss. BLIMP-1 är viktigt för att dämpa autoimmunitet, såväl som antivirala och antitumörsvar. BLIMP-1 reglerar T-cellsaktivering genom en negativ återkopplingsslinga: T-cellsaktivering leder till IL-2-produktion, IL-2 leder till PRDM1-transkription och BLIMP-1 återkopplar för att undertrycka IL-2-gentranskription.

T-cellsutmattning

Flera studier har rapporterat högt uttryck av BLIMP-1 i utmattade T-celler . T-cellsutmattning är vanligtvis ett resultat av kroniska immunaktiveringar, vanligtvis orsakade av virusinfektion (t.ex. HIV), cancer eller organtransplantation. Högt uttryck av BLIMP-1 i Tc- och Th-celler är associerat med transkriptionen av receptorer som hämmar immunsvar, även om det är oklart om sambandet mellan BLIMP-1-uttryck och T-cellsutmattning är kausalt eller bara associativt.

BLIMP-1 hjälper produktionen av kortlivade effektor-T-celler och klonalt utmattade T-celler. Det hjälper också till med migrationen av T-celler ut från mjälten och lymfkörtlarna till perifera vävnader. BLIMP-1 främjar dock inte produktionen av långlivade effektorminnesceller. BLIMP-1 tillåter produktion av några längre levande effektorminnesceller men dess frånvaro möjliggör generering av centrala långsiktiga minnesceller, som tros ha en högre potential för proliferation vid sekundär utmaning.

Utveckling av DCs och makrofager

BLIMP-1 har visats in vitro som en cellinjedeterminant i monocyter , vilket inducerar deras differentiering till DCs och makrofager . Det spekuleras i att ha liknande effekter in vivo. Dessutom undertryckte BLIMP-1 också myeloidceller från att differentiera till granulocyter , vilket inkluderar eosinofiler, basofiler och neutrofiler. Rollen för BLIMP-1 i utvecklingen av DCs och makrofager är en fråga av intresse eftersom analys har föreslagit att DC, snarare än B-celler, är det sätt på vilket individ med singelnukleotidpolymorfismer (SNP) nära BLIMP-1 (specifikt rs548234 på hankinesiska och rs6568431 på europeiska) är predisponerade för systemisk lupus erythematosus (SLE).

Osteoklastutveckling

Osteoklaster är flerkärniga celler som bryter ner och resorberar benvävnad. Tillsammans med osteoblaster , som bildar nya ben, hjälper osteoklaster till att underhålla och reparera ben hos ryggradsdjur. BLIMP-1 undertrycker direkt och indirekt anti-osteoklastogenesgener såsom Bcl6 , IRF8 och MafB , vilket hjälper monocyter att differentiera till osteoklaster. Hos möss skulle otillräckligt uttryck av BLIMP-1 i osteoklastfamiljer leda till onormal utveckling av skelettet.

Sjukdomar relaterade till BLIMP-1

SNPs nära PRDM1-genen har identifierats i genomomfattande associationsstudier (GWAS) för att vara kopplade till lupus (SLE) och reumatoid artrit (RA) . BLIMP-1 undertrycker uttrycket av det proinflammatoriska cytokinet Interleukin-6 (IL-6) och cathepsin S (CTSS), vilket främjar antigenbearbetning och presentation. BLIMP-1-brist och IL-6-överuttryck var kopplade till inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och SLE.

En annan GWAS har identifierat två genetiska variationer nära PRDM1-genen som förutsäger en ökad sannolikhet för att utveckla en andra cancer efter strålbehandling för Hodgkins lymfom .

Vidare läsning

externa länkar

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PRDM1&oldid=1136122926 "