Zidovudin
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Retrovir, andra |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a687007 |
| Licensdata |
|
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Genom munnen , intravenöst , rektalt suppositorium |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | Fullständig absorption efter first-pass metabolism systemisk tillgänglighet 75 % (intervall 52 till 75 %) |
| Proteinbindning | 30 till 38 % |
| Ämnesomsättning | Lever |
| Eliminationshalveringstid _ | 0,5 till 3 timmar |
| Exkretion | Njure och gallgång |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| PDB-ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.152.492 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C10H13N5O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 267,245 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Zidovudin ( ZDV ), även känd som azidotymidin ( AZT ), är ett antiretroviralt läkemedel som används för att förebygga och behandla HIV/AIDS . Det rekommenderas generellt för användning i kombination med andra antiretrovirala medel. Det kan användas för att förhindra spridning från mor till barn under födseln eller efter en nålsticksskada eller annan potentiell exponering. Det säljs både för sig och tillsammans som lamivudin/zidovudin och abakavir/lamivudin/zidovudin . Det kan användas genom munnen eller genom långsam injektion i en ven .
Vanliga biverkningar inkluderar huvudvärk, feber och illamående. Allvarliga biverkningar inkluderar leverproblem , muskelskador och höga blodlaktatnivåer . Det används ofta under graviditet och verkar vara säkert för fostret. ZDV tillhör nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI). Det verkar genom att hämma enzymet omvänt transkriptas som HIV använder för att göra DNA och minskar därför replikationen av viruset.
Zidovudin beskrevs första gången 1964. Det godkändes i USA 1987 och var den första behandlingen mot hiv. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över nödvändiga läkemedel . Det finns som ett generiskt läkemedel .
Medicinsk användning
HIV-behandling
AZT doserades vanligtvis två gånger om dagen i kombination med andra antiretrovirala terapier. Detta tillvägagångssätt kallas högaktiv antiretroviral terapi ( HAART ) och används för att förhindra sannolikheten för HIV-resistens. Från och med 2019 är standarden en oral behandling med tre läkemedel en gång dagligen som kan inkludera AZT.
HIV-förebyggande
AZT har använts för postexponeringsprofylax (PEP) i kombination med ett annat antiretroviralt läkemedel som kallas lamivudin . Tillsammans arbetar de för att avsevärt minska risken för HIV-infektion efter den första enstaka exponeringen för viruset. På senare tid har AZT ersatts av andra antiretrovirala medel såsom tenofovir för att ge PEP.
Före tenofovir, en huvuddel av den kliniska vägen för både före-exponeringsprofylax och postexponeringsbehandling av mor-till-barn-överföring av HIV under graviditet, förlossning och förlossning och har visat sig vara en integrerad del av oinfekterade syskons perinatala och neonatal utveckling. Utan AZT kommer 10–15 % av fostrena med HIV-infekterade mödrar själva att bli infekterade. AZT har visat sig minska denna risk till 8 % när det ges i en tredelad regim efter befruktning, förlossning och sex veckor efter förlossning. Konsekventa och proaktiva försiktighetsåtgärder, såsom rigorös användning av antiretrovirala läkemedel, kejsarsnitt , ansiktsmasker, kraftiga gummihandskar, kliniskt segregerade engångsblöjor och undvikande av munkontakt kommer ytterligare att minska överföringen av HIV till så lite som barnskötare. 1–2 %.
Under 1994 till 1999 var AZT den primära formen av förebyggande av HIV-överföring från mor till barn. AZT-profylax förhindrade mer än 1 000 dödsfall från föräldrar och spädbarn till följd av AIDS i USA. I USA vid den tiden var den accepterade standarden för vård för HIV-positiva mödrar känd som 076-regimen och involverade fem dagliga doser av AZT från andra trimestern och framåt, såväl som AZT intravenöst administrerat under förlossningen. Eftersom denna behandling var lång och dyr, ansågs den omöjlig i det globala södern , där överföring från mor till barn var ett betydande problem. Ett antal studier initierades i slutet av 1990-talet som försökte testa effektiviteten av en kortare, enklare kur för användning i "resursfattiga" länder. Denna korta AZT-kurs var en sämre standard på vården och skulle ha ansetts vara felbehandling om den prövades i USA; men det var inte desto mindre en behandling som skulle förbättra vården och överlevnaden för fattiga försökspersoner.
Antibakteriella egenskaper
Zidovudin har också antibakteriella egenskaper, men används inte rutinmässigt i kliniska miljöer. Det verkar på bakterier med en verkningsmekanism som fortfarande inte helt förklaras. Lovande resultat från in vitro- och in vivo- studier visade effektiviteten av AZT även mot multiresistenta gramnegativa bakterier (inklusive mcr-1- bärande och metallo- β-laktamasproducerande isolat), särskilt i kombination med andra aktiva medel (t.ex. fosfomycin , colistin , tigecyklin ).
Bieffekter
De vanligaste biverkningarna inkluderar illamående, kräkningar, sura uppstötningar (halsbränna), huvudvärk, kosmetisk minskning av bukfettet, sömnsvårigheter och aptitlöshet. Mindre vanliga biverkningar inkluderar svag missfärgning av finger- och tånaglar, humörhöjning, enstaka stickningar eller övergående domningar i händer eller fötter och mindre missfärgning av huden. Allergiska reaktioner är sällsynta.
Tidig långtidsbehandling med högre doser med AZT var initialt förknippad med biverkningar som ibland begränsade behandlingen, inklusive anemi , neutropeni , hepatotoxicitet , kardiomyopati och myopati . Alla dessa tillstånd befanns i allmänhet vara reversibla vid reduktion av AZT-doser. De har tillskrivits flera möjliga orsaker, inklusive övergående utarmning av mitokondriellt DNA , känslighet hos y-DNA-polymeraset i vissa cellmitokondrier, utarmningen av tymidintrifosfat , oxidativ stress , minskning av intracellulärt L - karnitin eller apoptos av muskelcellerna. Anemi på grund av AZT behandlades framgångsrikt med användning av erytropoetin för att stimulera produktionen av röda blodkroppar . Läkemedel som hämmar leverglukuronidering , såsom indometacin , nordazepam , acetylsalicylsyra (aspirin ) och trimetoprim minskade eliminationshastigheten och ökade den terapeutiska styrkan av medicinen. Idag är biverkningar mycket mindre vanliga vid användning av lägre doser av AZT. Enligt IARC finns det tillräckliga bevis hos försöksdjur för zidovudins carcinogenicitet ; det är möjligen cancerframkallande för människor ( grupp 2B) . År 2009 lade delstaten Kalifornien till zidovudin till sin lista över kemikalier "kända av delstaten Kalifornien för att orsaka cancer och andra reproduktionsskador."
Virusresistens
Även vid de högsta doser som kan tolereras hos patienter är AZT inte tillräckligt kraftfullt för att förhindra all HIV-replikation och kan bara sakta ner replikeringen av viruset och sjukdomens fortskridande. Långvarig AZT-behandling kan leda till att HIV utvecklar resistens mot AZT genom mutation av dess omvända transkriptas . För att bromsa utvecklingen av resistens rekommenderar läkare i allmänhet att AZT ges i kombination med en annan omvänt transkriptashämmare och ett antiretroviralt medel från en annan grupp, såsom en proteashämmare , icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare eller integrashämmare ; denna typ av terapi är känd som HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy).
Handlingsmekanism
AZT är en tymidinanalog . AZT verkar genom att selektivt hämma HIV:s omvända transkriptas , enzymet som viruset använder för att göra en DNA- kopia av sitt RNA . Omvänd transkription är nödvändig för produktion av HIV:s dubbelsträngade DNA, som sedan skulle integreras i det genetiska materialet i den infekterade cellen (där det kallas ett provirus ).
Cellulära enzymer omvandlar AZT till den effektiva 5'-trifosfatformen. Studier har visat att upphörandet av HIV:s bildande DNA-kedjor är den specifika faktorn i den hämmande effekten.
Vid mycket höga doser kan AZT:s trifosfatform också hämma DNA-polymeras som används av mänskliga celler för att genomgå celldelning , men oavsett dosering har AZT en ungefär 100 gånger större affinitet för HIV:s omvända transkriptas. Selektiviteten har föreslagits bero på cellens förmåga att snabbt reparera sin egen DNA-kedja om den störs av AZT under dess bildning, medan HIV-viruset saknar den förmågan. Således inhiberar AZT HIV-replikation utan att påverka funktionen hos oinfekterade celler. Vid tillräckligt höga doser börjar AZT hämma det cellulära DNA-polymeraset som används av mitokondrier för att replikera, vilket förklarar dess potentiellt toxiska men reversibla effekter på hjärt- och skelettmuskler , vilket orsakar myosit .
Kemi
Enantioprent AZT kristalliserar i den monokliniska rymdgruppen P2 1 . Det primära intermolekylära bindningsmotivet är en vätebunden dimer ring bildad av två NH ... O -interaktioner.
Historia
Inledande cancerforskning
På 1960-talet fick teorin att de flesta cancerformer orsakades av miljöretrovirus kliniskt stöd och finansiering. Det hade nyligen blivit känt, på grund av Nobelpristagarna Howard Temins och David Baltimores arbete , att nästan all fågelcancer orsakades av fågelretrovirus, men motsvarande humana retrovirus hade ännu inte hittats.
I parallellt arbete hade andra föreningar som framgångsrikt blockerade syntesen av nukleinsyror visat sig vara både antibakteriella, antivirala och anticancermedel, det ledande arbetet utfördes i laboratoriet av Nobelpristagarna George H. Hitchings och Gertrude Elion, vilket ledde till att utveckling av antitumörmedlet 6-merkaptopurin .
Jerome Horwitz från Barbara Ann Karmanos Cancer Institute och Wayne State University School of Medicine syntetiserade först AZT 1964 under ett anslag från US National Institutes of Health (NIH) . Utvecklingen lades på hyllan efter att den visade sig vara biologiskt inert hos möss. 1974 rapporterade Wolfram Ostertag vid Max Planck Institute for Experimental Medicine i Göttingen , Tyskland, att AZT specifikt riktade sig mot Friend-virus (stam av murint leukemivirus) .
Denna rapport väckte lite intresse från andra forskare eftersom Friend-leukemiviruset är ett retrovirus, och vid den tiden fanns det inga kända mänskliga sjukdomar orsakade av retrovirus.
HIV/AIDS-forskning
År 1983 identifierade forskare vid Institut Pasteur i Paris det retrovirus som nu är känt som Human Immunodeficiency Virus (HIV) som orsaken till förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) hos människor. Kort därefter Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya och Robert Yarchoan från United States National Cancer Institute (NCI) ett program för att utveckla terapier för HIV/AIDS. Med hjälp av en rad CD4 + T-celler som de hade gjort utvecklade de en analys för att screena läkemedel för deras förmåga att skydda CD4 + T-celler från att dödas av HIV. För att påskynda processen att upptäcka ett läkemedel sökte NCI-forskarna aktivt samarbeten med läkemedelsföretag som hade tillgång till bibliotek med föreningar med potentiell antiviral aktivitet. Denna analys kan samtidigt testa både anti-HIV-effekten av föreningarna och deras toxicitet mot infekterade T-celler.
I juni 1984 startade Burroughs-Wellcomes virolog Marty St. Clair ett program för att upptäcka läkemedel med potential att hämma HIV-replikation. Burroughs-Wellcome hade expertis inom nukleosidanaloger och virussjukdomar, ledda av forskare inklusive George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman och andra. Deras forskningsinsatser var delvis fokuserade på det virala enzymet omvänt transkriptas . Omvänt transkriptas är ett enzym som retrovirus, inklusive HIV, använder för att replikera sig själva. Sekundära tester utfördes i musceller infekterade med retrovirusen Friend virus eller Harvey sarcoma virus, eftersom Wellcome-gruppen inte hade en fungerande intern HIV antiviral analys på plats vid den tiden, och dessa andra retrovirus ansågs representera rimliga surrogat. AZT visade sig vara en anmärkningsvärt potent hämmare av både Friend-virus och Harvey-sarkomvirus, och en sökning i företagets register visade att det hade visat låg toxicitet när det testades för sin antibakteriella aktivitet på råttor många år tidigare. Delvis baserat på dessa resultat valdes AZT ut av nukleosidkemist Janet Rideout som en av 11 föreningar att skicka till NCI för testning i den organisationens antivirala analys av HIV.
I februari 1985 fann NCI-forskarna att AZT hade potent effekt in vitro. Flera månader senare inleddes en klinisk fas 1- prövning av AZT vid NCI vid NCI och Duke University. Genom att göra denna fas I-studie byggde de på sin erfarenhet av att göra en tidigare studie med suramin, ett annat läkemedel som hade visat effektiv anti-HIV-aktivitet i laboratoriet. Denna första prövning av AZT visade att läkemedlet säkert kunde administreras till patienter med HIV, att det ökade deras CD4 -tal, återställde T-cellsimmuniteten mätt med hudtest och att det visade starka bevis på klinisk effektivitet, som att inducera viktökning hos AIDS-patienter. Den visade också att nivåer av AZT som fungerade in vitro kunde injiceras i patienter i serum- och suppositorieform, och att läkemedlet penetrerade djupt endast i infekterade hjärnor.
Patent inlämnat och FDA-godkännande
En rigorös dubbelblind , placebokontrollerad randomiserad studie av AZT genomfördes därefter av Burroughs-Wellcome och visade att AZT säkert förlänger livet för personer med HIV . Burroughs-Wellcome ansökte om patent för AZT 1985. Anti-Infective Advisory Committee till United States Food and Drug Administration (FDA) röstade tio mot en för att rekommendera AZT:s godkännande. FDA godkände läkemedlet (via det då nya FDA accelererade godkännandesystemet ) för användning mot HIV, AIDS och AIDS Related Complex (ARC, en nu föråldrad medicinsk term för pre-AIDS sjukdom) den 20 mars 1987. Tiden mellan den första demonstrationen att AZT var aktiv mot HIV i laboratoriet och dess godkännande var 25 månader.
AZT godkändes därefter enhälligt för spädbarn och barn 1990. AZT administrerades initialt i betydligt högre doser än idag, vanligtvis 400 mg var fjärde timme, dag och natt, jämfört med moderna doser på 300 mg två gånger dagligen. Bristen på alternativ för behandling av HIV/AIDS vid den tiden bekräftade otvetydigt förhållandet mellan hälsorisk och nytta, med en oundviklig långsam, vanprydande och smärtsam död från HIV som uppvägde läkemedlets bieffekt av övergående anemi och sjukdomskänsla .
Samhälle och kultur
1991 lämnade advokatgruppen Public Citizen in en stämningsansökan och hävdade att patenten var ogiltiga. Därefter ifrågasatte Barr Laboratories och Novopharm Ltd. patentet, delvis baserat på påståendet att NCI-forskarna Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya och Robert Yarchoan borde ha utsetts som uppfinnare, och dessa två företag ansökte till FDA för att sälja AZT som ett generiskt läkemedel. Som svar Burroughs Wellcome Co. in en stämningsansökan mot de två företagen. Förenta staternas appellationsdomstol för Federal Circuit avgjorde 1992 till förmån för Burroughs Wellcome och slog fast att även om de aldrig hade testat det mot HIV, så hade de tänkt att det fungerade innan de skickade det till NCI-forskarna. Denna process överklagades till USA:s högsta domstol, men 1996 avböjde de att formellt granska den. Fallet, Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories , var ett landmärke i amerikansk lag om uppfinnare.
År 2002 lämnades ytterligare en stämningsansökan in mot patentet av AIDS Healthcare Foundation , som också lämnade in ett antitrustmål mot GSK. Patentärendet avslogs 2003 och AHF lämnade in ett nytt ärende som ifrågasatte patentet.
GSK:s patent på AZT gick ut 2005 och i september 2005 godkände FDA tre generiska versioner.
externa länkar
- "Zidovudine" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
| Dotterbolag |
|
||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Föregångare, förvärv |
|||||||||
| Produkter |
|
||||||||
| människor |
|
||||||||
| Rättstvister | |||||||||
| Övrig | |||||||||
| |||||||||
Kategori
| Nationell | |
|---|---|
| Övrig | |